2012년도

의약품재평가결과Ⅰ

◈ 소화기관용약 (230)

◈ 비뇨생식기관 및 항문용약 (250)

◈ 비타민제 (310)

◈ 자양강장변질제 (320)

◈ 혈액 및 체액용약 (330)

◈ 기타의 대사성 의약품 (390)

- 총  목  차 -

◈ 소화기관용약 (230) 단일제 ……………………   1

◉ 232 소화성궤양용제

◈ 비뇨생식기관 및 항문용약 (250) 단일제 ……  15

◉ 252 자궁수축제

◉ 254 피임제

◉ 259 기타의 비뇨생식기관 및 항문용약

◈ 비뇨생식기관 및 항문용약 (250) 복합제 …… 143

◉ 259 기타의 비뇨생식기관 및 항문용약

◈ 비타민제 (310) 단일제 ………………………… 151

◉ 311 비타민A 및 D제

◉ 312 비타민B1제

◈ 자양강장변질제 (320) 단일제 ………………… 191

◉ 322 무기질제제

◈ 혈액 및 체액용약 (330) 단일제 ……………… 223

◉ 333 혈액응고저지제

◉ 339 기타의 혈액 및 체액용약

◈ 기타의 대사성 의약품 (390) 단일제 ………… 255

◉ 392 해독제

◉ 395 효소제제

◉ 396 당뇨병용제

◉ 399 따로 분류되지 않는 대사성 의약품

◈ 기타의 대사성 의약품 (390) 복합제 ………… 551

◉ 392 해독제

◉ 396 당뇨병용제

◉ 399 따로 분류되지 않는 대사성 의약품

〈첨가제 사용상의 주의사항〉………………………… 565

【 소화기관용약 단일제 】

◉ 232 소화성궤양용제

소화기관용약(230) 단일제

성분별 목차(1성분 56품목)

1.	애엽95%에탄올연조엑스(20→1)(56품목)		9

소화기관용약(230) 단일제

성분별 목차(1성분 56품목)

1) 애엽95%에탄올연조엑스(20→1)(56품목)------------------ <분류번호 232, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56		광동제약 구주제약 국제약품공업 근화제약 넥스팜코리아 대웅제약 대원제약 대화제약 동광제약 동구제약 동아에스티 동화약품 메디카코리아 명문제약 명인제약 바이넥스 비씨월드제약 삼성제약공업 삼아제약 삼익제약 서울제약 셀트리온제약 슈넬생명과학 신일제약 신풍제약 씨티씨바이오 아이월드제약 안국약품 알리코제약 우리들제약 유니메드제약 유영제약 유유제약 일동제약 제이더블유중외제약 종근당 케이엠에스제약 콜마파마 태극제약 태준제약 태평양제약 티디에스팜 파마킹 하나제약 하원제약 한국글로벌제약 한국맥널티 한국웨일즈제약 한국유나이티드제약 한국파마 한국파비스제약 한국프라임제약 한국휴텍스제약 한화제약 화이트제약 휴온스		위티렌정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 무코렌정(애엽95%에탄올연조엑스(20→1)) 스틸유정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 자세티렌정(애엽95%에탄올연조엑스) 넥스틸정(애엽95%에탄올연조엑스) 뉴틸렌정(애엽95%에탄올연조엑스(20→1)) 파티렌정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 유파딘정(애엽95%에탄올연조엑스) 엑시렌정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 유파타린정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 스티렌정(애엽95%에탄올연조엑스) 젠티렌정[애엽95%에탄올연조엑스(20->1)] 게스타렌정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 애티렌정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 가스트렌정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 바이틸린정(애엽95%에탄올연조엑스) 애스렌정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 유파렌정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 스토피스정(애엽95%에탄올연조엑스(20→1)) 위큐어정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 위코트정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 스토마정(애엽95%에탄올연조엑스(20→1)) 슈렌정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 신티렌정(애엽95%에탄올연조엑스(20→1)) 유타렌정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 헤로딘정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 뉴트린정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 슬렌티정(애엽95%에탄올연조엑스(20→1)) 스테린정(애엽95%에탄올연조엑스(20→1)) 아르시딘정(애엽에탄올95%연조엑스(20→1)) 유틸린정(애엽95%에탄올연조엑스) 아르텐정(애엽95%에탄올연조엑스(20→1)) 맥스렌정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 스티오딘정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 유파칸정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 유파시딘정(애엽95%에탄올연조엑스) 케스렌정(애엽95%에탄올연조엑스(20→1)) 유시렌정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 아르칸정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 스티아렌정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 가스렌정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 스텔스정(애엽95%에탄올연조엑스(20→1) 아티렌정[애엽95%에탄올연조엑스(20->1)] 에스타렌정(애엽95%에탄올연조엑스(20→1)) 스카딘정(애엽95%에탄올연조엑스(20→1)) 스티플정(애엽95%에탄올연조엑스) 예스티정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 스티딘정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 스타렉신정(애엽 95% 에탄올 연조엑스) 아르틸렌정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 자틸렌정(애엽95%에탄올연조엑스(20→1)) 스티민정(애엽95%에탄올연조엑스(20→1)) 휴티렌정(애엽95%에탄올연조엑스(20→1)) 윈티렌정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 유틸렌정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1)) 아미스정(애엽95%에탄올연조엑스(20->1))	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

<분류번호 232>

애엽95%에탄올연조엑스(20→1)

(Artemisia asiatica ethanol extract(20→1))

▶효능‧효과

(정제)

1. 다음 질환의 위점막 병변(미란(짓무름), 출혈, 발적, 부종)개선 : 급성위염, 만성위염

2. 비스테로이드소염진통제(NSAID) 투여로 인한 위염의 예방

▶용법‧용량

(정제)

애엽95%에탄올연조엑스로서 1회 60 mg을 1일 3회 경구투여한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 혈전 환자(뇌혈전, 심근경색, 정맥혈전증 등)

2) 소비성 응고 장애 환자

3) 간장, 신장, 심장, 폐, 혈액 등에 중대한 장애를 가지고 있는 환자

4) 약물알레르기증상(발진, 발열, 가려움 등)이 있거나 병력이 있는 환자

2. 이상반응

1) 국내에서 급·만성 위염에 대한 제3상 임상시험에 참여한 386명을 대상으로 보고된 발현부위별 이상반응은 다음과 같다.

(1) 소화기계 : 때때로 구역(0.78 %), 식욕부진(0.52 %), 설사(0.52 %), 구토 (0.26 %), 속쓰림(0.26 %), 상복부통(0.26 %)이 나타났다.

(2) 정신신경계 : 때때로 어지럼(0.26 %), 두통(0.26 %)이 발생하였다.

(3) 피부 : 때때로 발진(0.26 %), 가려움(0.26 %)이 나타났다.

(4) 간 및 담도계 : 때때로 ALT 상승(0.26 %)이 나타났다.

2) 국내에서 비스테로이드소염진통제(NSAID) 투여로 인한 위염 예방에 대한 제3상 임상시험에 참여한 266명을 대상으로 보고된 발현부위별 이상반응은 다음과 같다. 참고로 동 임상시험은 비스테로이드소염진통제와 이 약을 동시에 투여하며 진행되었으므로 다음의 이상반응이 비스테로이드소염진통제에 의한 것인지 이 약에 의한 것인지 확실하지 않으며, 또한, 이상반응이란 임상시험용의약품과 반드시 인과관계가 있는 것은 아니다.

(1) 심혈관계 : 때때로 심계항진이 나타났다.

(2) 소화기계 : 매우 자주 복부팽만, 상복부통, 속쓰림, 구역, 설사가 나타났다. 때때로 하복부통, 변비, 소화불량, 트림, 위장운동과다, 위식도 역류, 구토, 허기가 나타났다.

(3) 간 및 담도계 : 자주 ALT 증가가 나타났으며, 때때로 혈중 빌리루빈 증가가 나타났다.

(4) 대사 및 영양계 : 때때로 식욕 증진이 나타났다.

(5) 신경계 : 때때로 두통이 나타났다.

(6) 정신계 : 때때로 불면이 나타났다.

(7) 비뇨생식기계 : 때때로 배뇨곤란이 나타났다.

(8) 호흡기계 : 때때로 비인두염이 나타났다.

(9) 기타 : 때때로 혈중 LDH 증가가 나타났다.

3)  국내 급·만성위염 환자 3,416례를 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 이상반응은 0.18 %(6례/3,416례)가 보고되었고, 약물과의 인과관계가 있는 이상반응은 0.15 %(5례/3,416례)(식욕부진, 구역, 소화불량, 복통 등이 각각 0.03 %(1례))로 보고되었다. 또한, 이 약과의 인과관계를 판단할 수 없는 것으로 보고된 예상하지 못한 이상반응은 안면 부종 0.03 %(1례)가 보고되었다.

4)  국내 비스테로이드소염진통제 투여로 인한 위염의 예방 목적으로 이 약을 투여 받은 관절염 환자 429례를 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 이상반응은 2.10 %(9례/429례)로 보고되었고, 약물과의 인과관계가 있는 이상반응은 0.93 %(4례/429례)(상복부 통증 0.70 %(3례), 구역 0.23 %(1례))로 보고되었다.

3. 일반적 주의

1) 이 약은 소화성 궤양(반흔 제외)과 역류성식도염을 가진 환자와 비스테로이드소염진통제 투여에 의한 위염 및 위궤양 환자, 위절제술을 받은 병력이 있는 환자, 십이지장궤양을 합병한 환자에 사용하는 것에 대해 연구되어 있지 않다.

2) 이 약은 임상시험에서 급·만성 위염에 최대 2주까지 투여한 경험이 있으며, 2주정도 투여하여도 증상의 개선이 없을 경우에는 투여를 중지하고 약사 또는 의사와 상의한다.

4. 상호작용

이 약의 약물상호작용에 대한 연구는 수행되지 않았다.

5. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약은 임신중의 투여에 대한 안전성이 확립되어 있지 않으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에는 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.

2) 이 약이 모유로 이행되는 지에 대해서는 알려진 바가 없으므로 수유부의 경우 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.

6. 임상검사치의 영향

1) 이 약을 1일 투여용량 180 mg으로 2주간 투여하였을 때 AST 값이 유의하게 감소하는 경향을 나타내었으나 대부분 정상 범위내에 있었고, 때때로 ALT 값이 비정상적으로 상승하는 경우와 드물게 LDH 값이 비정상적으로 상승하는 경우가 보고되었다.

2) 이 약을 일일 투여용량 360 mg으로 2주간 투여하였을 때 적혈구, 헤모글로빈, 호중구, 총 단백질, ALP, AST 값이 유의하게 감소하였고, 림프구는 유의하게 증가하는 경향을 나타내었으나 대부분 정상 범위 내에 있었다.

3) 국내에서 비스테로이드소염진통제에 의한 위염 예방에 대한 제3상 임상시험에서 이 약을 일일 투여용량 180 mg으로 4주간 투여하였을 때 헤모글로빈, 호중구 값이 유의하게 감소하는 경향을 나타내었고, ALT, 알부민, LDH 값은 유의하게 증가하였으나, 정상범위로 회복되었다.

7. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 소아의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 직사광선을 피하고 되도록 습기가 적은 서늘한 곳에 밀전하여 보관한다.

3) 다른용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의하도록 한다.

【 비뇨생식기관 및 항문용약 】 단일제

◉ 252 자궁수축제

◉ 254 피임제

◉ 259 기타의 비뇨생식기관 및 항문용약

비뇨생식기관 및 항문용약(250) 단일제

성분별 목차(10성분 273품목)

1.	레보노르게스트렐(11품목)											33
2.	실데나필/실데나필시트르산염(83품목)											39
3.	에토노게스트렐(1품목)											68
4.	카르베토신(2품목)											96
5.	쿠쿠르비트종자유엑스(15∼25→1)(1품목)											102
6.	탐스로신염산염(52품목)											105
7.	톨터로딘-L-타르타르산염(48품목)											113
8.	페나조피리딘염산염(1품목)											121
9.	프로피베린염산염(30품목)											125
10.	피나스테리드(44품목)											132

비뇨생식기관 및 항문용약(250) 단일제

성분별 목차(10성분 273품목)

1) 레보노르게스트렐(11품목)------------------------------------ <분류번호 254, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11		광동제약 다림바이오텍 명문제약 명문제약 신풍제약 진양제약 켐파로스 크라운제약 태극제약 현대약품 현대약품		세이프원정(레보노르게스트렐) 애프터원정(레보노르게스트렐) 레보니아원정(레보노르게스트렐)(수출명 : LEVONIAONE Tab) 레보니아정(레보노르게스트렐) 레보노민정(레보노르게스트렐) 엔티핌정(레보노르게스트렐) 포스티노-1정(레보노르게스트렐) 쎄스콘원앤원정(레보노르게스트렐)(수출명 : NORLEXTablet,NOVORGESTablet) 엠에스필정(레보노르게스트렐) 노레보원정(레보노르게스트렐) 노레보정(레보노르게스트렐)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 제조 제조 수입 수입

2) 실데나필/실데나필시트르산염(83품목)------------------- <분류번호 259, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83		건일제약 건일제약 경동제약 경동제약 경보제약 광동제약 국제약품공업 국제약품공업 근화제약 근화제약 근화제약 근화제약 대웅제약 대웅제약 대웅제약 대웅제약 대원제약 대원제약 대화제약 대화제약 동광제약 동광제약 동구제약 동국제약 동성제약 동화약품 동화약품 부광약품 부광약품 비씨월드제약 비씨월드제약 삼아제약 삼아제약 삼익제약 삼진제약 삼진제약 삼진제약 삼진제약 서울제약 서울제약 씨제이제일제당 씨제이제일제당 씨제이제일제당 씨제이제일제당 씨제이제일제당 씨티씨바이오 씨티씨바이오 씨티씨바이오 아주약품 안국약품 유영제약 유영제약 유유제약 유한양행 유한양행 일동제약 일동제약 일양약품 일양약품 제일약품 진양제약 코오롱제약 하나제약 한국웨일즈제약 한국유나이티드제약 한국유나이티드제약 한국유니온제약 한국프라임제약 한국프라임제약 한국화이자제약 한국화이자제약 한국화이자제약 한국휴텍스제약 한미약품 한미약품 한미약품 한미약품 한미약품 한미약품 한올바이오파마 환인제약 휴온스 휴온스		세리비아세립50밀리그램(실데나필) 세리비아세립100밀리그램(실데나필) 포르테브이정100밀리그램(실데나필시트르산염) 포르테브이정50밀리그램(실데나필시트르산염) 칸데그라정(실데나필시트르산염) 이그니스구강붕해필름50밀리그램(실데나필시트르산염)(수출명 : SEDERA ODF) 맥시그라정100밀리그램(실데나필시트르산염) 맥시그라구강붕해정50밀리그램(실데나필시트르산염) 프리야구강용해필름50밀리그램(실데나필) 프리야정100밀리그램(실데나필시트르산염) 프리야정50밀리그램(실데나필시트르산염) 프리야정25밀리그램(실데나필시트르산염) 누리그라정100밀리그램(실데나필시트르산염) 누리그라정50밀리그램(실데나필시트르산염) 누리그라츄정50밀리그램(실데나필시트르산염) 누리그라츄정100밀리그램(실데나필시트르산염) 아그나필정100밀리그램(실데나필시트르산염) 아그나필정50밀리그램(실데나필시트르산염) 바미라크정50밀리그램(실데나필시트르산염) 바미라크정100밀리그램(실데나필시트르산염) 데나그라정100mg(실데나필시트르산염) 데나그라정50mg(실데나필시트르산염) 자이그라정100밀리그램(실데나필시트르산염) 엠슈타인구강용해필름50밀리그램(실데나필) 비야정100mg(실데나필시트르산염) 헤카테정50밀리그램(실데나필시트르산염) 헤카테정100밀리그램(실데나필시트르산염) 부광실데나필정100밀리그램 부광실데나필정50밀리그램 실비에정100밀리그램(실데나필시트르산염) 실비에정50밀리그램(실데나필시트르산염) 비아신세립50밀리그램(실데나필) 비아신세립100밀리그램(실데나필) 발탁스정100mg(실데나필시트르산염) 해피그라정100밀리그램(실데나필시트르산염) 해피그라정50밀리그램(실데나필시트르산염) 해피그라세립100밀리그램(실데나필) 해피그라세립50밀리그램(실데나필) 비아그라엘구강붕해필름100밀리그램(실데나필시트르산염) 비아그라엘구강붕해필름50밀리그램(실데나필시트르산염) 헤라그라정50밀리그램(실데나필시트르산염) 헤라그라정100밀리그램(실데나필시트르산염) 헤라그라세립100밀리그램(실데나필) 헤라그라세립50밀리그램(실데나필) 헤라그라정25밀리그램(실데나필시트르산염) 플리즈구강용해필름100밀리그램(실데나필) 플리즈구강용해필름50밀리그램(실데나필) 플리즈구강용해필름25밀리그램(실데나필) 비아맥스정100밀리그램(실데나필시트르산염) 에이치-유정100밀리그램(실데나필시트르산염) 비제라정100밀리그램(실데나필시트르산염) 비제라정50밀리그램(실데나필시트르산염) 컨피던스정100밀리그램 이디포스정100밀리그램(실데나필시트르산염) 이디포스정50mg(실데나필시트르산염) 스피덴세립100밀리그램(실데나필) 스피덴세립50밀리그램(실데나필) 일양실데나필정50밀리그램 일양실데나필정100밀리그램 포르테라구강용해필름 50밀리그램(실데나필) 프리그라구강용해필름50밀리그램(실데나필) 네오비아세립50밀리그램(실데나필) 푸로그라정100밀리그램(실데나필시트르산염) 비아리스정(실데나필시트르산염) 아네르츄정50밀리그램(실데나필시트르산염) 아네르츄정100밀리그램(실데나필시트르산염) 유니그라정100밀리그램(실데나필시트르산염) 보그라정100밀리그램(실데나필시트르산염) 보그라정50밀리그램(실데나필시트르산염) 비아그라정100밀리그람(실데나필시트르산염) 비아그라정25밀리그람(실데나필시트르산염) 비아그라정50밀리그람(실데나필시트르산염) 뉴비그라정100밀리그램(실데나필시트르산염) 팔팔정50밀리그램(실데나필시트르산염) 팔팔정100밀리그램(실데나필시트르산염) 팔팔츄정25밀리그램(실데나필) 팔팔츄정50밀리그램(실데나필) 팔팔츄정100밀리그램(실데나필) 팔팔정25밀리그램(실데나필시트르산염) 포미스터정100mg(실데나필시트르산염) 이레나필정100밀리그램(실데나필시트르산염) 프리스틴구강용해필름50밀리그램(실데나필) 프리스틴정100밀리그램(실데나필시트르산염)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 수입 수입 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

3) 에토노게스트렐(1품목)----------------------------------------- <분류번호 254, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1		한국엠에스디		임플라논엔엑스티이식제(에토노게스트렐)	수입

4) 카르베토신(2품목)----------------------------------------------- <분류번호 252, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2		한국페링제약 한림제약		듀라토신주(카르베토신) 한림카베토신주(카르베토신)	수입 제조

5) 쿠쿠르비트종자유엑스(15∼25→1)(1품목)---------------- <분류번호 259, 일반>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1		엘지생명과학		카리토연질캡슐(쿠쿠르비트종자유엑스)	제조

6) 탐스로신염산염(52품목)---------------------------------------- <분류번호 259, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52		경동제약 경보제약 구주제약 국제약품공업 근화제약 대웅바이오 대웅제약 대웅제약 대원제약 대한약품공업 동구제약 동국제약 드림파마 메디카코리아 미래제약 바이넥스 보령제약 보령제약 삼진제약 삼천당제약 슈넬생명과학 신풍제약 씨제이제일제당 아주약품 에스케이케미칼 엘지생명과학 영일제약 영진약품공업 우리들제약 우리들제약 유유제약 유한양행 이연제약 일동제약 종근당 코오롱제약 태평양제약 태평양제약 하나제약 한국넬슨제약 한국아스텔라스제약 한국웨일즈제약 한국유나이티드제약 한국유니온제약 한국콜마 한국팜비오 한미약품 한미약품 한올바이오파마 화이트제약 환인제약 휴온스		유로날서방정(염산탐스로신) 타임알캡슐(염산탐스로신) 탐스로날서방정0.2밀리그람(탐스로신염산염) 유타날캡슐(염산탐스로신) 러츠날캡슐(염산탐스로신) 베아로신캡슐0.2밀리그램(탐스로신염산염) 대웅염산탐스로신정0.2밀리그람 하루로신디정0.2밀리그램(탐스로신염산염) 탐스웰캡슐(탐스로신염산염) 탐스원캡슐(염산탐스로신) 유로파서방정0.2밀리그램(탐스로신염산염) 타루날캡슐(탐스로신염산염) 타무론캡슐(염산탐스로신) 탐센캡슐(염산탐스로신) 탐수론캡슐(염산탐스로신) 바이넥스염산탐스로신캡슐 보령탐스로신염산염캡슐0.1밀리그램 보령탐스로신염산염캡슐0.2밀리그람 탐스피드캡슐(염산탐스로신) 삼천당탐스로신서방정0.2밀리그람(염산탐스로신) 탐스로신서방정0.2밀리그람(염산탐스로신) 네오로신캡슐(염산탐스로신) 탐로스타서방정0.2밀리그램(탐스로신염산염) 하루신서방정0.2밀리그람(탐스로신염산염) 탐스플라캡슐(탐스로신염산염) 탐스루신캡슐(탐스로신염산염) 탐로틴캡슐(염산탐스로신) 탐로신서방정(염산탐스로신) 프라탐서방정0.2mg(탐스로신염산염) 프라탐캡슐(염산탐스로신) 유탐솔캡슐(염산탐스로신) 탐스날서방정(염산탐스로신) 스카로신캡슐(탐스로신염산염) 유로탐스서방정(염산탐스로신) 타무날캡슐(염산탐스로신) 탐스로캡슐0.2밀리그램(탐스로신염산염) 수로신디정(탐스로신염산염) 수로신캡슐(염산탐스로신) 하루탐캡슐(탐스로신염산염) 넬슨탐스로신서방정0.2밀리그람(염산탐스로신) 하루날디정0.2밀리그람(탐스로신염산염) 탐스돌서방정(탐스로신염산염) 탐스트로캡슐(탐스로신염산염) 탐스론캡슐(염산탐스로신) 타미날캡슐(탐스로신염산염) 탐스타캡슐(탐스로신염산염) 탐수로이신오디정0.2밀리그램(탐스로신염산염) 탐수로이신캡슐(탐스로신염산염) 한올탐술로신캡슐(탐스로신염산염) 유로신서방정0.2밀리그램(탐스로신염산염) 탐스핀캡슐(염산탐스로신) 탐루신캡슐(염산탐스로신)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

7) 톨터로딘-L-타르타르산염(48품목)-------------------------- <분류번호 259, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48		경동제약 국제약품공업 대웅제약 대원제약 대원제약 동구제약 동화약품 드림파마 디에이치피코리아 바이넥스 보령제약 삼익제약 삼진제약 신일제약 신풍제약 아주약품 아주약품 안국약품 알파제약 에스케이케미칼 엘지생명과학 영일제약 영진약품공업 우리들제약 유영제약 유한양행 일성신약 제이더블유중외신약 종근당 슈넬생명과학 케이엠에스제약 태극제약 한국맥널티 한국바이오켐제약 한국웰팜 한국유나이티드제약 한국유나이티드제약 한국유니온제약 한국파마 한국화이자제약 한국화이자제약 한국화이자제약 한국화이자제약 한림제약 한미약품 한미약품 한불제약 현대약품		텔로딘정(엘-주석산톨터로딘) 유로시톨정(엘주석산톨터로딘) 대웅톨테로딘서방캡슐4밀리그람(엘주석산톨터로딘) 유로트롤에스알캡슐4밀리그람(엘주석산톨터로딘) 유로트롤정2밀리그램(엘주석산톨터로딘) 유로카린서방정4밀리그램(엘주석산톨터로딘) 톨터린정(엘주석산톨터로딘) 드림파마톨터로딘서방캡슐(엘주석산톨터로딘) 유리시스정(엘주석산톨터로딘) 바이넥스톨터로딘서방정4밀리그람(톨터로딘-L-타르타르산염) 보령톨터로딘서방정4밀리그램(엘-주석산톨터로딘) 유비디정(엘-주석산톨터로딘) 유레톨에스알정4밀리그람(엘주석산톨터로딘) 유로비트에스알캡슐4밀리그람(엘주석산톨터로딘) 유로틴에스서방정4밀리그람(엘주석산톨터로딘) 아나로딘정2밀리그람(톨터로딘-L-타르타르산염) 유로딘서방정4밀리그람(톨터로딘-L-타르타르산염) 세다톨에스알정4밀리그람(엘주석산톨터로딘) 알파톨터로딘정2밀리그람(엘주석산톨터로딘) 톨로인서방정4밀리그램(톨터로딘-L-타르타르산염) 톨테로스에스알캡슐(톨터로딘엘-타르타르산염) 톨로란정2밀리그람(엘주석산톨터로딘) 유로프리에스알정4밀리그람(엘주석산톨터로딘) 톨로딘에스알정4밀리그람(엘주석산톨터로딘) 디루톨에스알정4밀리그램(엘주석산톨터로딘) 톨라딘에스알정4밀리그램(엘-주석산톨터로딘) 디시톨정2밀리그람(엘주석산톨터로딘) 올로딘에스알정(엘주석산톨터로딘) 종근당톨터로딘서방캡슐4밀리그램(엘주석산톨터로딘) 톨시딘에스알정4밀리그람(엘주석산톨터로딘) 톨토민정 2밀리그람(엘주석산톨터로딘) 유니로딘정2밀리그램(엘주석산톨터로딘) 네오시톨에스알정4밀리그램(엘주석산톨터로딘) 디터로딘에스알캡슐4밀리그램 유프리정2밀리그램(엘주석산톨터로딘) 디트로딘에스알캡슐2밀리그램(엘주석산톨터로딘) 디트로딘에스알캡슐4밀리그람(엘주석산톨터로딘) 톨타로딘정2밀리그람(엘주석산톨터로딘) 유로타딘정2밀리그램(엘주석산톨터로딘) 디트루시톨정1mg(엘-주석산톨터로딘) 디트루시톨정2mg(엘주석산톨터로딘) 디트루시톨SR캅셀2밀리그람(엘-주석산톨터로딘) 디트루시톨SR캡슐4밀리그람(엘-주석산톨터로딘) 한림톨터로딘정2밀리그람(엘주석산톨터로딘) 톨테딘에스알정4밀리그램(엘주석산톨터로딘) 톨테딘정2밀리그람(엘주석산톨터로딘) 유시롤서방정(엘주석산톨터로딘) 유로큐서방정4밀리그람(톨터로딘타르타르산염)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 수입 수입 수입 제조 제조 제조 제조 제조

8) 페나조피리딘염산염(1품목)---------------------------------- <분류번호 259, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1		유니메드제약		유니페나딘정(염산페나조피리딘)	제조

9) 프로피베린염산염(30품목)------------------------------------ <분류번호 259, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30		광동제약 국제약품공업 근화제약 대웅바이오 대웅제약 대화제약 동국제약 동성제약 드림파마 명문제약 바이넥스 삼익제약 신풍제약 안국약품 알파제약 이연제약 일양약품 일화 제이더블유중외신약 제일약품 제일약품 진양제약 하나제약 한국글로벌제약 한국웨일즈제약 한국콜마 한국파비스제약 한불제약 한올바이오파마 휴온스		유로피린정(염산프로피베린) 유로스탑정(염산프로피베린) 프로시톨정(염산프로피베린) 대웅바이오프로피베린정20밀리그램(프로피베린염산염) 베아베린정(염산프로피베린) 프롭정20밀리그램(프로피베린염산염) 유베린정(염산프로피베린) 유로델정(염산프로피베린) 비프로베린정(프로피베린염산염) 유로나정(프로피베린염산염) 유로콘정(프로피베린염산염) 에베린정(염산프로피베린) 유로베린정(프로피베린염산염) 콘티넬정(염산프로피베린) 알파염산프로피베린정 이연프로피베린정(프로피베린염산염) 포베린정20mg(염산프로피베린) 유로픽스정(프로피베린염산염) 큐어베린정(프로피베린염산염) 비유피-4정10밀리그램(프로피베린염산염) 비유피-4정20밀리그램(프로피베린염산염) 유린나정(염산프로피베린) 비프로정20밀리그램(프로피베린염산염) 글로베린정(프로피베린염산염) 프로베정(염산프로피베린) 케이유정(염산프로피베린) 프로피린정(염산프로피베린) 한유피정(프로피베린염산염) 프로베린정(프로피베린염산염) 디트루베린정(프로피베린염산염)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

10) 피나스테리드(44품목)----------------------------------------- <분류번호 259, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44		경동제약 고려제약 국제약품공업 근화제약 대웅바이오 대원제약 동광제약 동구제약 동성제약 메디카코리아 보령제약 부광약품 삼익제약 삼천당제약 신풍제약 아주약품 에스케이케미칼 영일제약 영진약품공업 영풍제약 유영제약 유한양행 이연제약 일성신약 일양약품 미래제약 제이더블유중외신약 제이더블유중외제약 제일약품 종근당 콜마파마 태준제약 태평양제약 하나제약 한국넬슨제약 한국산도스 한국엠에스디 한국웨일즈제약 한국유나이티드제약 한국화이자제약 한림제약 한미약품 한올바이오파마 휴메딕스		유로스칸정(피나스테리드) 유로피나정(피나스테리드) 피나스티드정(피나스테리드) 피나드론정(피나스테리드) 대웅바이오피나스테리드정5밀리그램 핀카정(피나스테리드) 피나스텔정(피나스테리드) 유로리드정(피나스테리드) 트로피나정(피나스테리드) 스카테론정(피나스테리드) 보령피나스테리드정5밀리그램(피나스테리드) 피나스틴정(피나스테리드) 파세드정(피나스테리드) 파나드정(피나스테리드) 프로피나정(피나스테리드) 스카렉스정(피나스테리드) 나우스카정(피나스테리드) 피나베린정(피나스테리드) 피나로신정(피나스테리드) 푸로스타정(피나스테리드) 프로리드정(피나스테리드) 파나스카정(피나스테리드) 알파스카정(피나스테리드) 프로엠정5밀리그람(피나스테리드) 일양피나스테리드정(피나스테리드) 피나세틴정(피나스테리드) 피로이드정(피나스테리드) 피나스타정(피나스테리드) 피나젠정5밀리그램(피나스테리드) 프로스몰정(피나스테리드) 피나라이드정(피나스테리드) 피나스테릴정(피나스테리드) 피나이스정(피나스테리드) 푸로케어정(피나스테리드) 피스테리정(피나스테리드) 제피나정5밀리그람(피나스테리드) 프로스카정(피나스테리드) 핀스타정5밀리그램(피나스테리드) 필라스트정(피나스테리드) 화이자피나스테리드정5밀리그램 한림피나스테리드정(피나스테리드) 피나트라정(피나스테리드) 한올피나스테리드정 프리스타정5밀리그램(피나스테리드)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 수입 제조 제조 수입 제조 제조 제조 제조

<분류번호 254>

레보노르게스트렐(Levonorgestrel)

▶효능‧효과

(정제)

무방비한 성교 또는 피임방법의 실패로 인한 경우, 성교 후 72시간 이내에 즉시 사용하는 긴급피임제

▶용법‧용량

(정제)

레보노르게스트렐로서 1회 1.5 mg을 경구투여한다. 성교 후 최대한 빨리 복용할수록 효력이 높아진다. 따라서, 피임하지 않은 상태에서 성교한 후에는 이 약(레보노르게스트렐로서 1.5 mg)을 가능한 한 빨리(12시간 이내 권장), 늦어도 72시간(3일) 이내에 복용한다.

이 약은 생리주기동안 어느 때라도 사용할 수 있다.

만약 복용 후 3시간 이내에 토했을 경우에는 즉시 다른 레보노르게스트렐로서 1.5 mg을 복용한다.

이 약을 이용하여 긴급피임을 한 이후 뒤이은 성교 시에는, 다음 생리주기가 시작되기 전까지 비호르몬적 국소 피임법(콘돔, 살정제, 자궁내 피임장치, 피임용 캡 등)을 이용할 것이 권장된다.

이 약을 복용한 후 다음 생리주기가 시작된 이후부터는 일반적인 호르몬 피임제 복용이 가능하다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

1) 이 약은 긴급피임제로서 한시적 요법으로 이용되어야 하며, 일반적인 피임방법을 대신하여 사용하지 말아야 한다.

2) 긴급피임제로 모든 경우의 임신이 방지될 수 있는 것은 아니므로(특히, 성교 시점이 불분명할 경우), 5일 이상의 예정 월경일 지연, 월경 시 비정상적 출혈, 임신의 징후가 있는 경우 등 의심스러운 경우에는 반드시 임신진단을 받아서 임신 여부를 확인해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성(임부 및 수유부에 대한 투여 항 참고)

3) 중증의 간장애 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 자궁외 임신의 위험이 있는 경우(자궁외 임신의 경험이 있거나 난관염, 골반염 환자)

2) 크론병과 같은 심각한 소화 장애가 있는 환자(이 약의 효력을 저하시킬 수도 있다.)

3) 심질환, 신질환 또는 그 병력이 있는 환자(나트륨 또는 체액의 저류에 의해 증상이 악화될 수 있다.)

4. 이상반응

1) 임상시험에서 보고된 이 약 복용 후 이상반응의 빈도는 다음 표와 같다.

기관	이상반응의 빈도
	매우 자주 (1/10)	자주 (1/100 ∼ 1/10)
신경계	어지럼, 두통
소화기계	구역, 약한 복통	설사1
생식계 및 유방	유방 긴만감, 월경의 지연3, 다량의 월경2, 출혈1	구토
전신	피로1

* Trial 1(n=544) : Contraception, 2002, 66, 269-273

* Trial 2(n=1,359) : Lancet, 2002, 360:1803-10

1Not recorded in Trial 1

2Not recorded in Trial 2

3Delay defined as more than 7 days.

2) 대개 위의 이상반응은 이 약 투여 후 48시간 이내 사라진다.

3) 유방 긴만감, 점적 출혈, 월경외 출혈은 환자의 30 %까지 나타나는 것으로 보고되어 있으며, 다음 생리까지 지속될 수 있다.

4) 이 약을 복용 후 피부 과민반응을 일으킨 사례가 있다.

5) 시판 후 조사기간 동안 혈전색전증 발생이 보고되었다(일반적 주의 항 참고).

5. 일반적 주의

1) 이 약을 같은 생리주기 동안 1회를 초과하여 사용하거나 성교시기에 대한 확신이 없는 경우에는 완전한 효과를 기대할 수 없다.

2) 이 약 복용 후, 뒤이은 성교 시 다음 생리가 시작될 때까지는 피임을 위해서 반드시 비호르몬적 국소피임법(콘돔, 살정제, 자궁내 피임장치, 피임용 캡 등)을 사용해야 한다.

3) 성관계를 가진지 72시간이 경과한 후 이 약을 투여하였을 경우에는 효과가 없으므로, 이런 경우에는 이 약을 투여하지 말아야 한다.

4) 관계 후 72시간 이내에 복용을 하더라도, 복용 시점으로부터 72시간 이내에 또 다른 관계를 가졌다면 임신이 될 수 있고, 그 2번째 관계 후에 복용하는 것은 임신 예방의 효과가 나타나지 않을 수도 있다.

5) 일반적으로 이 약의 복용 후, 생리는 예정일에 정상적인 양으로 나타나지만, 예정일에서 3일 전후 이내에 나타날 수도 있다. 만약 예정일에 비정상적 출혈이 있거나 예정일에서 5일이 지나도 생리가 없으면, 임신 가능성을 고려하여 반드시 임신검사를 받아야 한다.

6) 이 약 복용 후 혈전색전증 발생이 보고되어 왔다. 다른 기존 혈전색전증 위험요소를 가지거나 특히 개인 또는 가족력에 혈전성향증이 있는 여성의 경우 혈전색전증이 발생할 가능성이 있음을 고려해야 한다.

7) 이 약은 성병감염을 예방하지는 않는다.

8) 이 약 복용 후 일반적인 피임법을 시작하기 위해서는 의사와 상담하여야 한다. 이 약을 투여한 후 일반적 피임법을 시작하였을 경우, 피임약의 다음 휴약기 동안 생리가 없을 시에는 임신의 가능성을 고려해야 한다.

9) 이 약을 한 생리주기 동안 1회를 초과하여 사용할 경우에는 체내 호르몬 농도가 높아져 환자에게 바람직하지 않으며, 생리주기에 심각한 장애를 미칠 가능성이 있다. 따라서, 긴급피임 후 반복적으로 성교를 하고자 하는 경우에는 장기 피임법을 고려해야 한다.

6. 상호작용

항전간제(페노바르비탈, 페니토인, 프리미돈, 카르바마제핀), 리파부틴, 리팜피신, 그리세오풀빈, 리토나비르, 세인트존스워트와 같은 간효소 유도제에 의해 이 약의 대사가 항진되어 효과가 감소되거나 없어질 수 있으므로 병용을 피해야 한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부 : 이 약은 임신중인 경우에는 사용하지 않아야 하며, 이 약의 복용으로 임신이 중단되지는 않는다. 이 피임법의 실패로 임신이 된 경우, 역학적 연구에서 기형과 같은 태아에 대한 프로게스틴의 이상반응은 나타나지 않았다. 이 약(레보노르게스트렐로서 1.5 mg)보다 과량 투여 시 태아에 미치는 영향은 알려지지 않았다.

다만, 임신 초기, 중기에 투여한 경우는 여성 태아의 일부 생식기의 남성화 또는 남성 태아의 여성화가 일어날 수 있다.

2) 수유부 : 이 약은 모유 중에 이행되므로 이 약 복용 직전에 수유를 하고, 이 약 복용 후에는 적어도 8시간 동안 수유를 중단할 것이 권장된다.

8. 과량 투여시의 처치

과량투여에 따른 심각한 영향은 보고된 바 없다. 과량투여는 구역을 유발할 수 있으며, 소퇴성 출혈이 나타날 수 있다. 특별한 해독제는 없으며 증상에 따라 치료를 해야 한다.

9. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 차광을 위해 겉 상자 안에 블리스터를 보관한다.

2) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 259>

실데나필/실데나필시트르산염(Sildenafil/Sildenafil citrate)

▶효능‧효과

(정제)(구강붕해필름)(구강용해필름)(구강붕해정)(저작정)(산제)

발기부전의 치료

▶용법‧용량

(정제)(산제)

실데나필로서, 1일 1회 성행위 약 1시간 전에 권장용량 25 ∼ 50 mg을 경구투여하며, 경우에 따라서는 성행위 4시간 전에서 30분 전에 투여하여도 된다. 유효성과 내약성에 따라 용량을 증감할 수 있다.

다음의 환자는 실데나필의 혈장농도를 상승시킬 수 있으므로 초회용량을 25 mg으로 조절 하여야 한다.

- 65세 이상(AUC 40 % 증가)

- 간부전(간경화 : 80 %)

- 중증의 신부전(크레아티닌청소율이 30  mL/min 이하 : 100 %)

- CYP3A4 억제제(케토코나졸, 이트라코나졸, 에리트로마이신(182 %) 등, 사퀴나비르(210 %))와 병용하는 경우 혈중농도가 높아지면 효과 및 이상반응 발현율을 증가시킬 수 있다.

- 리토나비르를 병용투여하는 환자의 경우 48시간동안 최대단일투여용량으로 25 mg을 초과하지 않도록 한다.

(구강붕해필름) 비아그라엘구강붕해필름50밀리그램 등 3품목

실데나필로서, 1일 1회 성행위 약 1시간 전에 권장용량 25 ∼ 50 mg을 경구투여하며, 경우에 따라서는 성행 위 4시간 전에서 30분 전에 투여하여도 된다. 유효성과 내약성에 따라 용량을 증감할 수 있다.

이 약은 개별 포장에서 꺼낸 직후에 바로 혀 위에 놓고, 녹여서 물 없이 복용한다.

다음의 환자는 실데나필의 혈장농도를 상승시킬 수 있으므로 초회용량을 25 mg으로 조절 하여야 한다.

- 65세 이상(AUC 40 % 증가)

- 간부전(간경화 : 80 %)

- 중증의 신부전(크레아티닌청소율이 30  mL/min 이하 : 100 %)

- CYP3A4 억제제(케토코나졸, 이트라코나졸, 에리트로마이신(182 %) 등, 사퀴나비르(210 %))와 병용하는 경우 혈중농도가 높아지면 효과 및 이상반응 발현율을 증가시킬 수 있다.

- 리토나비르를 병용투여하는 환자의 경우 48시간동안 최대단일투여용량으로 25 mg을 초과하지 않도록 한다.

(구강용해필름) 프리그라구강용해필름50밀리그램 등 4품목

실데나필로서, 1일 1회 성행위 약 1시간 전에 권장용량 25 ∼ 50 mg을 경구투여하며, 경우에 따라서는 성행 위 4시간 전에서 30분 전에 투여하여도 된다. 유효성과 내약성에 따라 용량을 증감할 수 있다.

이 약은 개별 포장에서 꺼낸 직후에 바로 혀 위에 놓고, 녹여서 물과 함께 복용하거나 물 없이 복용할 수 있다.

다음의 환자는 실데나필의 혈장농도를 상승시킬 수 있으므로 초회용량을 25 mg으로 조절 하여야 한다.

- 65세 이상(AUC 40 % 증가)

- 간부전(간경화 : 80 %)

- 중증의 신부전(크레아티닌청소율이 30  mL/min 이하 : 100 %)

- CYP3A4 억제제(케토코나졸, 이트라코나졸, 에리트로마이신(182 %) 등, 사퀴나비르(210 %))와 병용하는 경우 혈중농도가 높아지면 효과 및 이상반응 발현율을 증가시킬 수 있다.

- 리토나비르를 병용투여하는 환자의 경우 48시간동안 최대단일투여용량으로 25 mg을 초과하지 않도록 한다.

(구강용해필름) 엠슈타인구강용해필름50밀리그램 등 4품목

실데나필로서, 1일 1회 성행위 약 1시간 전에 권장용량 25 ∼ 50 mg을 경구투여하며, 경우에 따라서는 성행위 4시간 전에서 30분 전에 투여하여도 된다. 유효성과 내약성에 따라 용량을 증감할 수 있다.

이 약은 개별 포장에서 꺼낸 직후에 바로 혀 위에 놓고 녹인 후, 물과 함께 복용한다. 물 없이 투여한 경우 안전성과 유효성은 확인되지 않았다.

다음의 환자는 실데나필의 혈장농도를 상승시킬 수 있으므로 초회용량을 25 mg으로 조절 하여야 한다.

- 65세 이상(AUC 40 % 증가)

- 간부전(간경화 : 80 %)

- 중증의 신부전(크레아티닌청소율이 30  mL/min 이하 : 100 %)

- CYP3A4 억제제(케토코나졸, 이트라코나졸, 에리트로마이신(182 %) 등, 사퀴나비르(210 %))와 병용하는 경우 혈중농도가 높아지면 효과 및 이상반응 발현율을 증가시킬 수 있다.

- 리토나비르를 병용투여하는 환자의 경우 48시간동안 최대단일투여용량으로 25 mg을 초과하지 않도록 한다.

(구강붕해정) 맥시그라구강붕해정50밀리그램

실데나필로서, 1일 1회 성행위 약 1시간 전에 권장용량 25 ∼ 50 mg을 경구투여하며, 경우에 따라서는 성행위 4시간 전에서 30분 전에 투여하여도 된다. 유효성과 내약성에 따라 용량을 증감할 수 있다.

이 약은 개별 포장에서 꺼낸 직후에 바로 혀 위에 놓고 타액으로 녹여 삼키거나 또는 물과 함께 복용한다.

다음의 환자는 실데나필의 혈장농도를 상승시킬 수 있으므로 초회용량을 25 mg으로 조절 하여야 한다.

- 65세 이상(AUC 40 % 증가)

- 간부전(간경화 : 80 %)

- 중증의 신부전(크레아티닌청소율이 30  mL/min 이하 : 100 %)

- CYP3A4 억제제(케토코나졸, 이트라코나졸, 에리트로마이신(182 %) 등, 사퀴나비르(210 %))와 병용하는 경우 혈중농도가 높아지면 효과 및 이상반응 발현율을 증가시킬 수 있다.

- 리토나비르를 병용투여하는 환자의 경우 48시간동안 최대단일투여용량으로 25 mg을 초과하지 않도록 한다.

(저작정) 팔팔츄정25밀리그램 등 5품목

실데나필로서, 1일 1회 성행위 약 1시간 전에 권장용량 25 ∼ 50 mg을 씹어서 복용하며, 경우에 따라서는 성행위 4시간 전에서 30분 전에 씹어서 복용하여도 된다. 유효성과 내약성에 따라 용량을 증감할 수 있다.

다음의 환자는 실데나필의 혈장농도를 상승시킬 수 있으므로 초회용량을 25 mg으로 조절 하여야 한다.

- 65세 이상(AUC 40 % 증가)

- 간부전(간경화 : 80 %)

- 중증의 신부전(크레아티닌청소율이 30  mL/min 이하 : 100 %)

- CYP3A4 억제제(케토코나졸, 이트라코나졸, 에리트로마이신(182 %) 등, 사퀴나비르(210 %))와 병용하는 경우 혈중농도가 높아지면 효과 및 이상반응 발현율을 증가시킬 수 있다.

- 리토나비르를 병용투여하는 환자의 경우 48시간동안 최대단일투여용량으로 25 mg을 초과하지 않도록 한다.

(저작정) 누리그라츄정50밀리그램, 누리그라츄정100밀리그램

실데나필로서, 1일 1회 성행위 약 1시간 전에 권장용량 25 ∼ 50 mg을 씹어 삼킨다. 필요시 이물감 제거를 위해 물을 복용한다. 경우에 따라서는 성행위 4시간 전에서 30분 전에 씹어서 복용하여도 된다. 유효성과 내약성에 따라 용량을 증감할 수 있다.

다음의 환자는 실데나필의 혈장농도를 상승시킬 수 있으므로 초회용량을 25 mg으로 조절 하여야 한다.

- 65세 이상(AUC 40 % 증가)

- 간부전(간경화 : 80 %)

- 중증의 신부전(크레아티닌청소율이 30  mL/min 이하 : 100 %)

- CYP3A4 억제제(케토코나졸, 이트라코나졸, 에리트로마이신(182 %) 등, 사퀴나비르(210 %))와 병용하는 경우 혈중농도가 높아지면 효과 및 이상반응 발현율을 증가시킬 수 있다.

- 리토나비르를 병용투여하는 환자의 경우 48시간동안 최대단일투여용량으로 25 mg을 초과하지 않도록 한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)(구강붕해필름)(구강용해필름)(구강붕해정)(저작정)(산제)

1. 경고

1) 이 약으로 치료시작 전이나 치료 중 및 치료 후 모든 형태의 질산염 제제 또는 NO공여제(니트로글리세린, 아질산아민, 이소소르비드질산염)를 복용하는 경우 혈압강하작용이 증강되어 과도하게 혈압이 떨어질 수 있으므로 의사는 이 약을 처방하기 전에 환자가 질산염 제제 및 NO공여제를 투여하지 않았는지 충분히 확인하여야 하며 이 약 투여 중 및 투여 후 질산염 제제 및 NO공여제를 투여하지 않도록 주의시킨다.

2) 외국의 경우 시판 후 이상반응 모니터링 결과 심혈관계 이상반응으로 인한 사망 등의 이상 반응이 보고되었으므로 심혈관계 장애 유무를 충분히 확인하여야 한다.

3) 심혈관계 질환을 가진 환자들이 성행위를 할 경우 심장에 대한 위험의 가능성이 증가하므로 이 약을 포함한 발기부전의 치료제는 심혈관계 상태를 고려하여 성행위가 권장되지 않는 환자에게는 사용하지 않도록 한다.

4) 이 약은 건강한 자원자에서 누운 자세 혈압의 일시적인 감소를 초래하는 전신 혈관확장의 특성(평균 최대감소 : 8.4/5.5 mmHg)을 가진다. 이는 정상의 환자에서는 중요하지 않을 수 있지만 이 약을 투여하기 전에 의사·약사는 심혈관계 기초질환을 가진 환자가 특히 성행위를 할 경우 이러한 혈관확장효과에 의해 이상반응을 보일 가능성을 세심히 고려하여야 한다.

5) 다음 환자에 대한 이 약의 유효성이나 안전성에 대하여 확립된 임상자료는 없다. 이 약을 투여시 주의해야 한다.

- 지난 6개월 이내 생명을 위협하는 부정맥이 있었던 환자

- 심부전 환자 또는 불안정성 협심증을 유발하는 관상동맥질환자

- 저혈압환자(90/50 미만) 또는 고혈압환자(170/100 초과)

- 색소성 망막염 환자

6) 4시간 이상의 지속된 발기 및 지속발기증(6시간 이상의 통증을 수반한 발기)이 이 약의 외국 시판 허가 이후 드물게 보고되었다. 4시간 이상 발기가 지속될 경우 즉시 의사의 도움 및 진단을 받아야 한다. 지속발기증이 곧바로 치료되지 않으면 음경 조직손상 및 발기력의 영구 상실을 야기할 수 있다.

7) 좌심실유출폐색(예, 대동맥 협착증 및 특발비후대동맥판 하부 협착증)이 있거나 혈압 자동조절능력이 심각하게 손상된 환자는 PDE5억제제를 포함한 혈관확장제의 작용에 민감할 수 있다.

8) 단백분해효소억제제인 리토나비르의 병용은 실데나필의 혈중 농도를 약 11배 상승 시키므로 리토나비르를 복용하는 환자에게 이 약을 투여하는 경우 주의하여야 한다. 고농도의 실데나필에 노출된 환자로부터 얻은 자료는 한정되어 있다. 고농도의 실데나필에 노출된 경우 시각이상의 빈도가 좀더 높게 나타났다. 고용량의 실데나필(200 ∼ 800 mg)에 노출된 건강한 자원자 중 일부에게서 혈압 감소, 실신, 지속발기가 보고되었다. 리토나비르를 복용하는 환자에서의 이상반응 발현 가능성을 감소시키기 위해서는 실데나필의 용량을 줄여서 복용 하는 것이 권장된다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

2) 어떠한 형태의 유기 질산염 제제(니트로글리세린, 이소소르비드질산염, 아질산아민, 니트로프루시드나트륨)라도 정기적으로 혹은 간헐적으로 복용하는 환자 : 이 약을 복용한 후에 필요에 의해 질산염 제제를 복용해야 할 경우, 언제 복용하는 것이 안전한지에 대해서는 알려져 있지 않다. 건강한 정상 지원자에 대해 경구로 100 mg 단일 투여한 경우의 약물동태 프로파일에 근거했을 때, 복용 후 24시간이 지난 시점에서의 이 약의 혈장 농도는 약 2 ng/mL이다(최고 혈장 농도는 약 440 ng/mL).

다음과 같은 환자들 - 즉, 65세 이상의 고령자, 간부전 환자(예, 간경변), 중증의 신부전 환자(예, 크레아티닌청소율이 30 mL/min 이하) 그리고 CYP3A4에 대한 강력한 억제제(예, 에리트로마이신)를 병용하는 경우 - 에서 복용 후 24시간이 지난 시점에서의 이 약의 혈장 농도는 건강한 지원자에서 관찰된 것보다 3 ∼ 8배 더 높은 것으로 관찰되었다. 복용 후 24시간이 지난 시점에서의 실데나필의 혈장 농도가 최고 혈장 농도에 비해 훨씬 낮으나, 이 시점에서 질산염 약물을 병용하는 것이 안전한 지에 대해서는 알려져 있지 않다.

3) 심혈관계 질환 등을 포함하여 성생활이 권장되지 않는 환자 : 불안정성 협심증 또는 중증 심부전과 같은 중증 심혈관 질환자

4) 중증 간부전 환자

5) 저혈압(혈압 90/50 mmHg 미만) 또는 조절되지 않는 고혈압 환자(휴식시 수축기 혈압 170 mmHg 초과, 휴식시 이완기 혈압  100 mmHg 초과)

6) 최근 6개월 이내 생명을 위협하는 뇌경색, 뇌출혈, 뇌졸중 또는 심근경색이 있었던 환자

7) 색소성 망막염 환자(소수의 색소성 망막염 환자는 망막의 PDE의 유전적 질환을 가짐).

8) 다른 발기부전 치료제를 복용중인 환자(이 약과 다른 발기부전 치료제와의 병용투여에 대한 안전성유효성은 연구된 바 없음).

9) 이전의 PDE5 억제제 복용 여부와 관계없이, 비동맥전방허혈성시신경증(Non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION)으로 인해 한쪽 눈의 시력이 손실된 환자

10) 18세 이하의 소아, 여성

11) 아미오다론염산염(경구제)을 투여중인 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 해부학적인 음경의 기형 환자(각형성, 음경해면체 섬유조직증식 또는 페이로니병(Peyronie's disease))

2) 지속발기증의 소인을 가질 수 있는 상태의 환자(겸상적혈구증, 다발성 골수증, 백혈병)

3) 출혈이상 또는 활동성 소화성궤양 환자(니트로프루시드나트륨의 혈소판 응집억제 작용을 증강시키는 것으로 보인다. 출혈이상 또는 활동성 소화성궤양 환자에 대한 안전성이 확립되어 있지 않다.)

4) 고령자(고령자에서 혈중농도가 증가하는 것이 관찰되었으므로 초회용량을 저용량(25 mg)으로 시작해야 한다.)

5) 중증 신부전 환자(크레아티닌청소율 30 mL/min 이하) (혈장농도가 증가하는 것이 관찰되었으므로 초회용량을 저용량(25 mg)으로 시작해야 한다.)

6) 간부전 환자(혈장농도가 증가하는 것이 관찰되었으므로 초회 용량을 저용량(25 mg)으로 시작해야 한다.)

7) CYP3A4 억제제를 투여중인 환자(혈장농도가 증가하는 것이 관찰되었으므로 초회용량을 저용량(25 mg)으로 시작해야 한다.)

8) 카르페리티드를 투여중인 환자

9) 당뇨병성 망막증 환자(이 약의 당뇨병성 망막증 환자에 대한 안전성이 연구되지 않았으므로 유익성 - 유해성 평가를 신중하게 실시한 후 투여해야 한다.)

10) 최대 추천 용량으로 100 mg이 필요한 환자의 경우 이상반응 발현율이 증가할 수 있다.

11) 수년간 성교를 하지 않은 심혈관계 질환 환자, 뇌경색, 뇌출혈, 심근경색의 병력이 있는 환자에게 투여할 경우 심혈관계 질환의 유무 등을 충분히 확인하여야 한다. 이 약의 투여를 시작하기 전에 그들의 심혈관계 상태에 대해 신중하게 평가되어야 한다.

심혈관계 위험 인자를 가지고 있는 환자에 있어서 성행위가 잠재적으로 심장에 대한 위험을 줄 수 있다. 성행위를 시작할 때 이와 관련된 증상(예, 협심증, 어지럼, 구역)을 경험한 적이 있는 환자는 더 이상의 행위를 삼가고 그 증상에 대해 의사ㆍ약사와 상의하여야 한다.

12)  다발성 전신 위축증(특발성 기립저혈압 상태(Shy-Drager syndrome) 등)이 있는 환자(이 약의 혈관확장 작용은 환자의 기저 질환에 의해 야기된 저혈압 상태를 악화시킬 수 있다.)

4. 이상반응

가. 시판전 임상

이 약은 19 ∼ 87세의 3,700명 이상 환자에게 투여되었다. 이 중 550명 이상이 1년 이상 장기 투여를 받았다. 위약 대조 임상시험에서 이상반응으로 인한 투여중단율(2.5 %)은 위약군(2.3 %)과 비교하였을 때 유의성 있는 차이를 보이지 않았다.

이상반응은 일반적으로 일시적이고 그 정도는 경미하거나 보통의 이상반응이었다. 이 약을 투여받은 환자들이 보고한 이상반응은 시행된 모든 종류의 임상시험에서 유사하였다. 고정용량 연구에서 이상반응 발현율은 용량에 따라 증가하였다. 권장용법을 보다 밀접하게 반영하고 있는 가변용량 연구의 이상반응 특성도 고정용량 연구와 비슷하였다.

1) 가변용량, 위약군 대조 임상시험에서 이 약을 권장량으로 투여했을 때 다음과 같은 이상반응이 보고되었다.

표 1. 필요한 경우 용량 조절 가능한 2상과 3상 시험에서, 위약군보다 약물투여군에서 더 많이 발현되고 또한 이 약 투여 환자 중 2 %이상 발현된 것으로 보고된 이상반응

이상반응	이상반응 보고 환자비율
	실데나필 (N=734)	위약 (N=725)
두통	16%	4%
홍조	10%	1%
소화불량	7%	2%
코막힘	4%	2%
요로감염	3%	2%
시각이상†	3%	0%
설사	3%	1%
어지럼	2%	1%
발진	2%	1%

(시각이상+ : 약하고 일시적인 색각 장애(주로), 광감수성 증가, 시야 흐림. 이 연구에서 단 한 명의 환자만이 시각이상으로 투약 중단되었으며, 이러한 증상은 100 mg 또는 그 이상을 투여 할 경우 빈번하게 나타났다.)

2) 2 % 이상 발생한 다른 이상반응 중 위약군에서도 같은 비율로 나타난 이상반응은 다음과 같다. : 기도감염, 등통증, 인플루엔자 증후군, 관절통

3) 고정용량 연구에서 소화불량(17 %)과 시각이상(11 %)이 100 mg 용량에서 그 이하의 용량보다 빈번하게 나타났다. 권장용량보다 높은 용량에서 상기와 같은 이상반응들이 나타났으나 그 빈도는 더 높았다.

4) 다음과 같은 이상반응들이 통제된 임상 시험에서 2 % 미만의 환자에게 나타났으나, 이 약과의 인과관계는 명확하지 않다. 보고된 이상반응은 약물 사용과 관련 가능성이 있는 것들이고, 관련이 있다고 보기에는 정확하지 않은 사소한 이상반응들은 제외 하였다.

(1) 전신 : 감염, 안면 부종, 감광성 반응, 쇼크, 무력증, 통증, 오한, 우연한 전락(accidental fall), 복통, 알레르기 반응, 가슴통증, 우연한 외상

(2) 심혈관계 : 협심증, 방실차단, 편두통, 실신, 빈맥, 심계항진, 저혈압, 체위성 저혈압, 심근허혈, 뇌혈전증, 심정지, 심부전, 심전도 이상, 심근병증, 혈관확장

(3) 소화기계 : 구역, 구토, 설염, 대장염, 연하곤란, 위염, 위장염, 식도염, 구내염, 구갈, 간기능 이상, 직장 출혈, 치은염

(4) 혈액과 림프계 : 빈혈과 백혈구 감소증

(5) 대사계 및 영양계 : 갈증, 부종, 통풍, 불안정성 당뇨병, 고혈당증, 말초부종, 고요산혈증, 저혈당증, 고나트륨혈증

(6) 골격근계 : 관절염, 관절증, 근육통, 건파열, 건활막염, 골(骨)통증, 근무력증, 활막염

(7) 신경계 : 운동실조, 긴장항진, 신경통, 신경병증, 지각이상, 진전, 어지럼, 우울증, 불면증, 경면, 꿈 이상, 반사기능 감소, 지각감퇴

(8) 호흡기계 : 천식, 호흡곤란, 후두염, 인두염, 부비강염, 기관지염, 객담증가, 기침증가, 비염

(9) 피부 및 부속기관 이상 : 두드러기, 단순포진, 가려움, 발한, 피부궤양, 접촉피부염, 박탈 피부염

(10) 특수기관 : 갑작스런 청력감퇴 또는 난청, 산동, 결막염, 광선공포증, 이명, 안통, 이통, 안출혈, 백내장, 안구건조증

(11) 비뇨생식기계 : 방광염, 야뇨증, 빈뇨, 가슴확대, 요실금, 사정장애, 생식기 부종 및 성감이상증, 전립샘 이상

실데나필 투여군에 대해 1300 인-년(person-years), 위약 투여군에 대해 700 인-년(person-years)의 관찰이 이루어진 이중맹검, 위약대조 임상시험의 분석에서, 실데나필을 투여한 환자군에서의 심근경색증의 빈도나 심혈관계 질환에 의한 사망률이 위약을 투여받은 환자군과 비교했을 때 차이가 없었다. 심근경색증의 빈도가 실데나필을 투여받은 환자군과 위약을 투여받은 환자군에서 모두 100 인-년(person-years)당 1.1이었다. 심혈관계 질환에 의한 사망률은 두 군에서 모두 100 인-년(person-years)당 0.3이었다.

5) 국내임상시험 결과, 홍조, 두통, 시각이상 등의 이상반응 발생율이 외국 임상시험 결과보다 높다는 보고가 있다.

나. 시판 후 조사

1) 심근경색, 심장돌연사, 심실 부정맥, 뇌혈관계 출혈, 일시적인 협심증 발작 및 고혈압 등의 심각한 심혈관계 유해사례가 이 약 사용과 관련하여 시판 후 일시적으로 보고되었다. 이 환자 중 대부분은 심혈관계 위험인자를 갖고 있던 환자였으며 이러한 유해사례 중 다수는 성행위 도중 또는 직후에 발생하였고 일부의 경우 성행위 없이 이 약 사용 직후에 발생한 것으로 보고되었다. 이외의 경우 이 약의 사용 및 성행위 이후 수시간에서 수일 사이에 발생하였다. 이러한 유해사례들이 직접 이 약과 관련이 있는지, 성행위와 관련이 있는지, 기초질환으로 갖고 있는 심혈관 질환과 관련이 있는지, 이러한 요인들이 복합되어 있는지 또는 다른 요인 때문인지는 밝혀지지 않았다.

2) 시판 후 갑작스런 청력감퇴 또는 난청이 드물게 보고되었고 이는 이 약을 포함한 PDE5 억제제와 잠정적인 상관성이 있는 것으로 나타났다. 일부 사례에서 질환상태와 다른 요인들이 청력과 관련된 이상반응과 연관이 있을 것이라는 보고가 있었으나, 대부분의 사례에서 이러한 연관성을 알 수 있는 의학적 추적조사 정보들이 확인되지 않았다. 이러한 이상반응이 이 약의 투여와 직접적인 연관이 있는지, 환자의 내재적인 난청 위험인자에 의한 것인지, 이들의 조합에 의한 것인지 또는 그 밖의 다른 인자에 의한 것인지는 밝혀지지 않았다.

3) 시판 후 빈맥, 저혈압, 실신이 보고되었다.

4) 드물게 실데나필을 α-차단제와 병용투여한 후 저혈압의 이상반응 보고가 있었다.

5) 이 약과 관련하여 시판 후 보고된 기타 이상반응으로 이 약과 잠정적인 인과관계가 있으나, 시판전 임상에서 확인되지 않은 이상반응은 다음과 같다.

(1) 신경계 : 발작의 발현 및 재발, 불안증

(2) 비뇨생식기계 : 연장된 발기, 지속 발기증 및 혈뇨

(3) 혈관계 이상 : 코피

(4) 전신 : 과민반응

(5) 눈 : 복시, 일시적 시각상실/시력저하, 충혈, 안 작열감, 안종창/압력, 안구내압의 증가, 망막혈관질환 및 출혈, 초자체 박리/수축 및 근망막황반 부종, 비동맥전방허혈성시신경증*

* 비동맥전방허혈성시신경증(Non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION, 영구적인 시력 상실을 포함한 시력 감퇴의 원인이 됨)이 시판 후 조사에서 드물게 보고되었고, 이는 이 약을 포함한 모든 PDE5 억제제와 잠정적인 상관성이 있는 것으로 나타났다. 반드시는 아니지만, 대부분의 환자들은 비동맥전방허혈성시신경증을 유발할 수 있는 해부학적 또는 혈관상의 위험인자를 가지고 있었다: 낮은 유두함몰 비율 (low cup/disc ratio), 50세 이상의 연령, 당뇨병, 고혈압, 관상동맥질환, 고지혈증, 흡연.

PDE5 억제제 계열 약물의 최근 사용과 비동맥전방허혈성시신경증 급성 발현이 연관성을 가지는지 여부를 평가하는 관찰 연구 결과, PDE5 억제제 투여 후 반감기의 5배 시간 이내에서 비동맥전방허혈성시신경증의 위험이 약 2배 증가하는 것으로 나타났다. 발표된 문헌에 따르면, 비동맥전방허혈성시신경증의 연간 발생률은 50세 이상 일반인 남성 100,000 명 당 연간 2.5-11.8건이다.

6) 국내 시판 후 조사결과

(1) 발기부전 환자 8,751명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과

① 국내에서 재심사를 위하여 8,751명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적 조사결과 약과의 인과관계에 상관없이 이상반응 발현증례율은 6.62 %(579명, 701건/8,751명)로 나타났으며, 이 중 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 이상반응은 6.21 %(543/8,751명)이었다. 홍조가 3.75 %(328/8,751명)로 가장 많았으며, 두통 1.83 %(160/8,751명), 소화불량 0.23 %(20/8,751명), 어지럼, 심계항진이 각 0.22 %(19/8,751명), 안구충혈 0.15 %(13/8,751명), 시각이상 0.11 %(10/8,751명)등의 순으로 조사되었다.

그 밖에 0.1 % 이하로 보고된 이상반응을 기관계별로 분류하면 다음과 같다.

- 중추 및 말초신경계 : 편두통, 혼미

- 소화기계 : 설사, 구역, 딸꾹질, 구갈, 구토, 복통, 연하곤란, 위궤양, 위식도관역류, 위장장애, 복부팽만

- 눈 : 시야장애, 복시, 안구 건조증

- 심혈관계 : 빈맥, 혈관확장, 저혈압

- 호흡기계 : 비염, 비충혈, 호흡곤란, 상기도 감염

- 간 및 담도계 : AST상승, ALT상승

- 정신신경계 : 불안, 불면증, 경면

- 생식기계 : 지속 발기증, 생식기 통증

- 기타 : 입술이 붉어짐, 부종, 전신열감, 안면부종, 가슴통증, 무력, 지각이상, 피로, 비단백질소 증가, 발한, 홍반, 가려움, 근육통

② 이 중 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 이상반응은 전신열감 3건, 딸꾹질, 홍반 각 2건, 입술이 붉어짐, 위궤양, 위식도관역류, 위장장애, 비단백질소증가가 각 1건씩 보고되었다.

(2) 자발적 이상반응 보고 결과

① 국내에서 시판 후 자발적으로 보고된 이상반응 중 시판 전 임상에서 확인되지 않았으나 기존 시판 후 조사에서 이 약과의 잠정적인 인과관계가 있는 것으로 평가된 이상반응으로는 눈 충혈, 지속발기증, 시력저하, 안구내압의 증가, 혈뇨, 망막혈관질환 및 출혈, 불안, 일시적인 시각상실, 망막박리, 비출혈, 안종창, 연장된 발기가 나타났다.

② 국내 이상반응 보고자료의 분석·평가에 따라 다음의 이상반응을 추가한다.

- 전신 : 안면홍조, 감염/결핵균, 말단통증

- 간 및 담도계 : 간염/바이러스

- 비뇨생식기계 : 음경장애, 통증배뇨, 다뇨증

- 눈 : 녹내장, 유루

- 신생물 : 위암종

- 피부 : 지루

다. 일본에서의 임상

허가 당시, 이 약(연구에 사용된 용량 : 25 mg  ∼ 50 mg)을 복용한 157명의 피험자 중 40명(25.48 %)에게서 이상반응이 관찰되었으며 31명(19.75 %)에게서 임상 실험실 검사상 이상이 관찰되었다.

자주 보고된 이상반응은 두통(20명 ; 12.74 %), 홍조(16명 ; 10.19 %), 시각이상(색시증 1명, 광선공포증 1명, 결막염 1명 : 총 3명 1.91 %) 등이다. 자주 관찰된 임상 실험실 검사상 이상은 크레아틴키나아제(CK) 증가이며 실데나필을 투여 받은 132례 중 9례(6.82 %)에서 관찰되었다.

	빈도를 알 수 없는 경우1)	5 % 이상	1 이상, 5 % 미만	1 % 미만
심혈관계	심근경색2), 저혈압, 실신, 빈맥, 혈관확장	열성 홍조	고혈압, 홍조	심계항진, 부정맥, 불완전한 우각차단(Bundle Branch Block Right)
정신신경계	긴장항진	두통	혼미	어지럼, 무력증, 졸음, 기억력 저하, 신경과민, 불면
간			총 단백질 감소, 알부민 감소, 총 빌리루빈 상승, AST 증가, ALT증가, 혈청LDH증가, γ-GTP증가, 중성지방증가	LAP증가, 혈청 아밀라아제 증가, 혈청 인지질 증가
위장관계	구역, 복통, 구토			설사, 소화불량, 복부불편감, 복부 팽만감, 변비, 구강건조, 혀변색
남성 생식기계	연장된 발기, 지속발기증, 요로감염, 전립샘이상			음경 통증, 반발기(half- erection)지속, 아침발기(morning erection)지속, 사정장애
호흡기계	코막힘, 비출혈, 비염, 인두염, 호흡기감염, 부비동염, 호흡장애
근골격계	관절통,배(背)통			근육통
피부	발진			가려움(눈꺼풀 가려움 포함), 피부건조
혈액계			적혈구용적률(hematocrit)감소, 백혈구수치 감소, 호산구 증가, 림프구 증가	적혈구 수치 감소, 적혈구 수치 증가, 헤모글로빈 감소, 적혈구용적률 증가, 림프구 감소
특수 감각기계	안통, 충혈,결막염,시각이상			색시증, 광시증(photosia), 안구충혈
기타	과민반응, 감염,무력증, 통증, 인플루엔자 신드롬	크레아틴키나아제(CK)증가	BUN증가, 뇨중 적혈구 증가	피로, 요중 요산증가, 나트륨수치 감소, 혈청무기인(phosphorus)수치 증가, 요단백 증가, 요중 혈당 증가, 유로빌리노겐(urobilinogen)증가

다음의 이상반응을 경험한 환자는 필요한 경우 약물투여 용량을 줄이거나 투여를 중단해야하며 이상반응을 치료하기 위해 적절한 조치를 취해야 한다.

1) : 자발적 보고 등으로 인해 빈도를 알 수 없는 경우

2) : 인과관계가 확립되지는 않았으나, 이 약을 복용한 후 심근경색이 발생했다는 시판 후 보고가 있었음.

5. 일반적 주의

1) 이 약의 투여 대상환자는 발기부전 및 기초질환을 진단하기 위해 병력을 조사하고 검사를 행하여 객관적인 진단을 근거로 임상치료가 필요한 환자로 제한하여야 한다.

2) 성행위는 심장의 위험을 수반하기 때문에 치료를 시작하기 전에 심혈관계 상태에 주의를 기울여야 한다. 이 약은 혈관확장작용에 의한 혈압강하작용을 갖고 있기 때문에 질산염 또는 NO공여제의 혈압강하작용을 증강시킬 수 있다.

3) 최근 6개월 이내에 뇌경색, 뇌출혈, 심근경색을 경험한 환자는 투여하지 말아야 하며 그 이전에 뇌경색, 뇌출혈, 심근경색의 병력이 있는 환자에게 투여할 경우 심혈관계 질환의 유무 등을 충분히 확인하여야 한다.

4) 실데나필이 멜라닌이 풍부한 망막에 대해 높은 친화도를 보이는 것이 동물실험에서 보고되었기 때문에, 이 약물을 장기간 투여하는 동안 안과적 검사를 수행하는 등 주의를 기울여야 한다.

5) 임상시험에서 이 약을 복용한 몇몇 환자에서, 특히 100 mg 투여시 이 약 투여로 인한 시각 이상, 어지럼이 보고되었으므로 운전이나 기계 조작 시 주의하여야 한다. 환자가 운전 또는 기계조작을 하기 전에 환자들은 자신이 이 약에 어떻게 반응하는지 잘 알아야 하며, 의사는 이에 따라 조언을 해야 한다.

6) 알파차단제를 투여 받고 있는 환자에게 이 약을 동시에 투여하는 경우 일부 환자에서 드물게 증후성 저혈압이 유도될 수 있다. 그러므로 25 mg을 초과하는 이 약과 알파차단제를 병용하는 경우에는 이 약을 알파차단제 투여 후 4시간 이내에 투여해서는 안된다. 이러한 체위성 저혈압의 발현을 최소화하기 위하여 이 약을 처음 사용하기 전에 환자가 알파차단제에 혈액동력학적으로 안정함을 확인하여야 하며, 초회 용량을 저용량으로 시작할 것을 고려하도록 한다. 또한, 의사는 체위성 저혈압의 증상이 나타나면 어떻게 대처할 것인지 환자에게 알려주도록 한다.

7) 약물 상호작용 연구에서, 암로디핀 5 mg, 10 mg과 이 약 100 mg을 고혈압 환자에게 병용 투여한 경우 이완기 혈압과 수축기 혈압이 각각 평균 7 mmHg, 8 mmHg씩 감소한 것이 관찰되었다. 이 약과 다른 고혈압 치료제 간의 약물상호작용에 대한 연구는 행해지지 않았다.

8) 이 약을 단독으로 혹은 아스피린과 함께 복용한 경우 출혈시간에 아무 영향을 미치지 않았다. 사람 혈소판을 이용한 시험관내 연구는 실데나필이 니트로프루시드나트륨의 항응집 효과를 증강시킴을 보여 준다. 이 약과 헤파린의 병용이 마취된 토끼에서 출혈시간에 대해 상가적인 영향을 미치나, 이러한 상호작용은 사람에서는 연구되지 않았다.

9) 환자의 눈(한쪽 또는 양쪽 눈)에 갑작스런 시력 상실이 발생하는 경우, 의사는 이 약을 포함한 PDE5 억제제의 사용을 중지할 것을 환자에게 권고하고 의학적인 주의를 기울여야 한다. 이러한 증상은 비동맥전방허혈성시신경증(Non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION, 영구적인 시력 상실을 포함한 시력 감퇴의 원인이 됨)의 징후가 될 수 있으며, 이는 시판 후 조사에서 드물게 보고되었고 이 약을 포함한 모든 PDE5 억제제의 투여와 잠정적인 상관성이 있는 것으로 나타났다. 갑작스런 시력 상실이 나타나는 경우, 이 약의 복용을 중지하고 즉시 의사와 상담하도록 환자에게 알려야 한다. 비동맥전방허혈성시신경증을 이미 경험한 적이 있는 사람의 경우, 비동맥전방허혈성시신경증에 대한 재발의 위험이 더 높다. 따라서 의사는 이러한 위험성과 PDE5 억제제의 사용에 의해 이상반응 발생에 영향을 받을 수 있음을 이들 환자에게 알려야 한다. 이런 환자들에서 이 약을 포함한 PDE5 억제제를 사용할 때에는 주의를 기울여야 하며, 기대되는 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 사용해야 한다.

10) 갑작스런 청력감퇴 또는 난청(이명과 어지럼이 동반될 수 있음)이 발생하는 경우, 의사는 이 약을 포함한 PDE5 억제제의 사용을 중지할 것을 환자에게 권고하고 즉시 의학적인 주의를 기울여야 한다.

11) 이 약은 최음제나 정력증강제가 아니므로 발기부전 환자의 치료목적 이외에는 사용할 수 없다.

12) 음식물과 함께 복용할 경우 공복 시에 투여하는 경우보다 효과발현시간이 지연될 수 있다.

13) 이 약의 사용은 성관계로 전염되는 질환을 예방할 수 없다.

6. 상호작용

1) 이 약의 혈중농도를 증가시키는 약물

(1) 시험관내 연구에서 실데나필의 대사는 주로 CYP3A4(주경로) 및 2C9(부경로)에 의해 매개된다. 그러므로 이러한 CYP-450 억제제는 실데나필의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다.

(2) 체내연구에서 비특이적 CYP-450 억제제인 시메티딘(800 mg)은 건강한 자원자에게 이 약(50 mg)과 병용투여할 경우 실데나필의 혈장농도를 56 % 증가시켰다.

(3) 이 약은 100 mg 단회용량을 특이적 CYP3A4 억제제인 에리트로마이신(500 mg, 1일 2회, 5일)의 정상상태에서 투여한 경우 실데나필의 전신노출(AUC치)을 182 % 증가 시켰다. 이외에도, 건강한 남성 자원자를 대상으로 이루어진 연구에서 CYP3A4 억제제인 HIV protease 억제제 사퀴나비르를 투여 후 정상상태에서 (1,200 mg, 1일 3회) 이 약(100 mg, 단회 투여)을 병용할 때 실데나필의 Cmax와 AUC가 각각 140 %, 210 % 증가하였으며, 케토코나졸, 이트라코나졸과 같은 더 강력한 CYP3A4 억제제는 더 큰 영향을 미칠 수 있다.

(4) 임상연구에서 환자별 모집단 자료는 케토코나졸, 에리트로마이신 또는 시메티딘 등과 같은 CYP3A4 억제제와 병용투여할 경우 실데나필 청소율의 감소를 보였다.

(5) 실데나필에 대한 전신 노출도는 CYP3A4 억제제와 병용 투여 시 증가하므로, 내약성에 따라 이 약의 투여용량을 감량하여야 할 수도 있다.

(6) HIV protease 억제제인 리토나비르는 매우 강력한 CYP-450 억제제로서 건강한 남성 지원자를 대상으로 한 연구에서 정상상태일 때(500 mg, 1일 2회) 이 약(100 mg, 단회 투여)을 병용할 경우 실데나필의 Cmax와 AUC가 각각 300 %(4배), 1000  %(11배) 증가하였다. 실데나필의 단독투여 시 혈장농도가 약 5 ng/mL인 것과 비교하여 24시간 후에도 혈장농도는 약 200 ng/mL를 유지하였다. 이것은 리토나비르가 광범위한 종류의 CYP-450 기질에 대해 뚜렷한 영향을 미치는 사실과 일치하는 것이다.

(7) 다른 protease 억제제와 이 약 사이의 상호작용은 연구된 바 없지만 병용투여 시 실데나필의 혈중농도 증가가 예상된다.

(8) 강력한 CYP3A4 억제제를 복용 중인 환자에게 권장 용량의 실데나필을 투여한 경우, 어떤 환자에서도 실데나필의 최고 유리 혈장 농도가 200 nM을 넘지 않았으며 항상 내약성이 양호하였다.

(9) 리팜핀과 같은 CYP3A4 유도제와 병용투여 할 경우 실데나필 혈장농도의 감소를 예견할 수 있다.

(10) 제산제(수산화마그네슘/수산화알루미늄)의 단회 용법은 이 약의 생체이용율에 영향을 미치지 않았다.

(11) 집단 약력학 자료 분석결과, 톨부타마이드, 와르파린과 같은 CYP2C9 억제제 및 SSRI 제제(선택적 세로토닌 재흡수 억제제), 삼환계 항우울제와 같은 CYP2D6 억제제, 티아지드 및 이 계열의 이뇨제, ACE 억제제 및 칼슘 통로 차단제들은 실데나필의 약물동력학에 아무런 영향을 미치지 않았다. 활성대사물인 N-데스메틸 실데나필의 AUC는 loop 이뇨제 및 칼륨저류 이뇨제에 의해 62 % 증가되었고 비특이적 베타차단제에 의해 102 % 증가하였다. 대사산물에 대한 이러한 영향은 임상적 유의성이 있는 것으로 보이지 않는다.

(12) 실데나필과 시클로스포린간 상호작용에 대한 정보는 없다.

2) 다른 약물에 대한 이 약의 영향

(1) 시험관내 연구에서 실데나필은 CYP-450 isoform 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 및 3A4(IC50 > 150 μM)를 약간 저해하는 억제제이다. 권장용량 투여 후 실데나필의 최고 혈장 농도가 약 1 μM임을 감안하면 이 약은 이러한 isoform 기질의 청소율을 변화시킬 가능성은 없다.

(2) 체내연구에서, 고혈압 환자에게 이 약 100 mg을 암로디핀 5 mg, 10 mg과 병용투여할 경우 누운 자세 혈압에 대해 수축기와 이완기 각각 평균 8 mmHg, 7 mmHg 감소하였다.

(3) 이 약과 테오필린 또는 디피리다몰과 같은 비특이적 PDE 억제제와의 상호작용에 대한 정보는 없다.

(4) 체내연구에서, CYP2C9에 의해 대사되는 톨부타마이드(250 mg)나 와르파린(40 mg)과 유의할 만한 약물상호작용을 보이지 않았다.

(5) 이 약(50 mg)은 아스피린(150 mg)에 의해 유발된 출혈시간의 지연을 증가시키지 않았다.

(6) 실데나필은 혈중 알코올 수준이 80 mg/dL인 건강한 피험자에서 누운 자세 및 기울인 자세의 이완기 혈압을 약간 감소시킨다(각각 3.5 및 6.1 mmHg).

(7) 실데나필(100 mg)은 건강한 남성지원자에 대한 연구에서 CYP3A4에 대한 기질인 HIV protease 억제제 사퀴나비르와 리토나비르의 정상상태에서의 약물동태에 영향을 미치지 않았다.

3) 독사조신을 투여받고 있는 양성 전립샘비대증 환자를 대상으로 알파차단제인 독사조신(4 mg 및 8 mg)과 실데나필(25 mg, 50 mg 또는 100 mg)을 동시에 투여한 경우, 누운 자세에서의 혈압이 각각 평균 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, 8/4 mmHg씩 더 감소되었고 서 있는 자세에서의 혈압이 각각 평균 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, 4/5 mmHg씩 더 감소된 것이 관찰되었다.

독사조신을 투여받고 있는 환자에게 25 mg보다 더 고용량의 실데나필을 동시에 투여한 경우, 약물투여 후 1시간 내지 4시간 이내에 졸음, 어지럼을 포함한 증후성 체위성 저혈압을 경험한 환자들이 드물게 보고되었으며 실신은 보고되지 않았다.

4) 카르페리티드와의 병용에 의해 혈압강하작용이 증강될 수 있다.

5) 아미오다론염산염에 의한 QTc연장 작용이 증강될 수 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약은 여성에게 사용할 수 없다.

2) 기관형성기간 중 200 mg/kg/day을 임신 랫트에 투여시에는 착상률과 수컷태자의 체중이 감소하였으며, 이 용량은 인체에 대한 최대 권장 용량인 100 mg을 남성에게 투여하였을 때 관찰된 노출량의 60배 이상에 해당하는 비결합 실데나필 및 그 주요 대사체에 대한 총 전신 약물 노출량을 나타내었다.

3) 랫트를 이용한 주산수유기 시험에서 60 mg/kg 투여시 한배새끼수가 감소하였으며, 랫트에 대한 주산기 및 수유기 발달 시험에서 이상반응이 관찰되지 않는 최대 용량은 30 mg/kg/day로 36일간 투여한 것이었다. 임신하지 않은 랫트에서, 이 용량에서의 AUC는 사람에서 관찰된 AUC의 약 20배였다.

4) 임부 및 수유부에 대해 투여한 경험은 없다.

8. 소아에 대한 투여

이 약은 신생아, 18세 이하의 소아에게 사용할 수 없다(금기 항 참고).

9. 고령자에 대한 투여

고령의 건강한 지원자(65세 이상)에서 실데나필의 청소율이 감소하였다. 혈장 농도가 높을 경우 효과와 이상반응 발현율이 모두 증가될 수 있으므로 초회 용량으로 25 mg이 고려되어야 한다.

10. 과량투여시의 처치

1) 건강한 자원자에 대한 연구에서 최고 800 mg까지 단회 투여한 경우 이상반응은 저용량 투여시의 이상반응과 비슷하였으나 이상반응 발현율은 증가되었다. 200 mg을 투여했을 때 효과는 증가하지 않았으나 이상반응(두통, 홍조, 어지럼, 소화불량, 코막힘, 시각이상) 발생빈도 및 증상의 정도는 증가하였다. 100 mg을 투여했을 때 이상반응의 빈도는 권장 용량인 25 ∼ 50 mg 범위에서 보고된 것보다 높았다.

2) 과량투여시 통상 대증요법을 시행하여야 한다. 실데나필은 혈장 단백결합율이 높고 요로 배설되지 않으므로 신장투석으로 청소치를 증가시키지 못한다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

12. 기타

1) 실데나필 및 주 대사산물에 대한 총 전신약물노출(AUCs)에 있어 실데나필은 최고 권장량인 100 mg 투여 시 관찰된 노출보다 각각 29배 및 42배에 해당하는 용량으로 랫트의 수컷 및 암컷에게 24개월 동안 투여했을 때 발암성을 보이지 않았다.

2) 실데나필은 체표면적(mg/m2) 기준 인체 최고 권장용량의 약 0.6배에 해당하는 1일 kg당 10 mg의 최고내약용량(MTD)까지 마우스에게 18 ∼ 21개월 동안 투여했을 때 발암성을 보이지 않았으나, 실데나필 및 주대사산물의 총 전신노출량이 최고 권장용량을 남성에게 투여 시 관찰된 노출량보다 적게 나타났다.

3) 랫트를 대상으로 한 1개월간의 경구 독성 시험에서, 45 mg/kg과 200 mg/kg 용량에서 창자 간막 동맥염(mesenteric arteritis)이 보고되었다. 그러나, 랫트를 대상으로 한 6개월 간 독성시험과 발암성 시험에서는 관찰되지 않았다. 비글견을 대상으로 한 6개월과 12개월의 장기 경구 독성 시험에서 최고 용량인 50 mg/kg을 투여했을 때 수컷에서 특발성 유약 다발성동맥염(idiopathic juvenile polyarteritis)이 보고되었다. 이러한 변화가 사람에게도 적용될 가능성은 낮은 것으로 생각된다.

4) 실데나필은 변이원성을 검증하기 위한 시험관내 세균시험 및 중국산 햄스터의 난소 세포 분석시험 및 염색체이상 유발성을 검증하기 위한 시험관내 사람 림프구시험 및 체내 마우스 소핵 실험에서 음성이었다.

5) 사람 AUC의 25배 이상의 AUC치에 해당하는 용량인 1일 kg당 60 mg까지의 용량을 암컷에게 36일, 수컷에게 102일 투여한 경우 생식능의 저하를 보이지 않았다.

6) 건강한 남성 지원자에게 100 mg 단회 용량 경구투여 후 정자의 운동성 또는 형태에 아무런 영향을 미치지 않았다.

7) 발기부전 환자의 정액생성 및 정자운동성/형태에 대한 실데나필의 영향에 대한 정보는 없다.

<분류번호 254>

에토노게스트렐(Etonogestrel)

▶효능‧효과

(이식제)

피임

▶용법‧용량

(이식제)

1. 사용 방법

이 약을 삽입하기 전에는 임신이 되지 않은 것이 확인되어야 한다.

의사는 이 약 삽입보조장치의 사용과 삽입 및 제거 방법에 익숙해지도록 교육에 참가하고, 필요한 경우 이 약의 삽입 또는 제거 전에 감독을 요청할 것이 적극 추천된다.

이 약을 삽입하기 전에, 아래 “3. 삽입 방법”과 “4. 제거 방법”을 주의깊게 읽고 따른다.

이 약은 장기간 작용하는 호르몬 피임제로, 이 약 한 개를 피하에 삽입하고 그 자리에 3년간 남겨둘 수 있다. 이 약은 삽입 후 사용자의 요구에 따라 언제든지 제거가 가능하지만 삽입 후 3년 이내에는 제거해야 한다. 의사는 과체중 여성의 경우 이 약의 조기 제거를 고려할 수 있다(사용상의 주의사항의 경고 항 참고). 이식제를 제거하고 바로 다른 이식제를 삽입하면 피임 효과가 지속될 것이다. 만약, 여성이 이 약을 계속 사용하기는 원하지 않으나 피임을 지속하고자 할 때는 다른 피임법을 추천해야 한다.

이 약의 성공적인 사용과 이후의 제거를 위해서는 지시사항 대로 올바르고 신중하게 피하에 삽입해야 한다. 만약, 이 약이 지시사항대로(2. 삽입시기 및 3. 삽입방법 참고) 및 정확한 날짜에 삽입되지 않으면, 의도하지 않게 임신이 될 수 있다.

이 약은 이두근과 삼두근 사이의 결합조직 깊숙한 곳에 위치한 큰 혈관과 신경을 피하여 위 팔의 안쪽 피부 바로 아래에 삽입해야 한다.

삽입 직후 촉진하여 이식제의 존재를 확인해야 한다. 만일 이식제가 만져지지 않거나 이식제의 존재가 의심될 경우에는, 존재 확인을 위해 다른 방법을 사용해야 한다(3. 삽입 방법 참고). 이식제의 존재 여부가 확인될 때까지 이식제를 삽입한 여성은 비호르몬 피임법을 사용한다.

이 약의 포장에는 사용자를 위한 사용자 카드가 들어있다. 의사는 사용자카드에 사용자명, 삽입날짜, 제거예정일과 삽입한 팔을 기록하도록 하며 동봉된 부착용 라벨에 제조번호를 기록하여 부착한다.

2. 삽입 시기

주의 : 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성의 경우에는 이 약을 삽입하지 않도록 한다.

삽입 시기는 여성의 최근 피임력에 따라 다음과 같이 결정한다.

○ 전월에 호르몬 피임제를 사용하지 않은 경우

생리출혈이 있을지라도, 이 약은 생리주기 1일(생리출혈 첫 날)에서 5일 사이에 삽입해야 한다. 권장된 바대로 삽입되었다면, 추가 피임은 필요하지 않다. 만약, 권장된 삽입시기를 넘긴 경우에는 삽입한 후 7일까지 차단피임법(Barrier method)을 사용해야 한다. 만약 이 7일 동안에 성관계가 이루어졌을 경우 임신의 가능성이 있다.

○ 기존 피임법에서 이 약으로 변경하는 경우

- 복합 호르몬 피임법(복합경구용피임제, 질내삽입형 링 또는 경피패취)에서 변경하는 경우

이 약은 복합경구용피임제를 복용하는 중이라면 유효성분을 함유한 마지막 정제를 복용한 다음날에 이식해야 하며, 늦어도 복용 중이던 복합경구용피임제의 휴약기 또는 위약(유효성분이 없는 정제)을 복용한 다음 날까지는 삽입해야 한다. 질내 삽입형 피임링이나 경피용 패취제를 사용하는 중이라면 제거일에 삽입해야 하고, 늦어도 각각의 휴약기간이 끝난 다음 사용 예정일까지는 삽입해야 한다. 권장된 바대로 삽입되었다면, 추가 피임은 필요하지 않다. 만약, 권장된 삽입시기를 넘긴 경우에는 삽입한 후 7일까지 차단피임법을 사용해야 한다. 만약 이 7일 동안에 성관계가 이루어졌을 경우 임신의 가능성이 있다.

- 프로게스틴 단일제제(정제, 주사제, 이식제 또는 자궁내 시스템(Intra Uterine System, IUS))에서 이 약으로 변경하는 경우

프로게스틴 단일제제는 여러 가지 종류가 있으므로, 다음과 같이 이식제를 삽입해야 한다.

· 주사제 : 다음 주사 예정일에 이식제를 삽입한다.

· 정제 : 그 달의 어느 날이나 이 약으로 변경할 수 있다. 이 약은 마지막 약을 복용한 후 24시간 이내에 삽입해야 한다.

· 이식제/자궁내 시스템(IUS) : 이전의 이식제나 자궁내 시스템을 제거한 날에 이 약을 삽입한다.

권장된 바대로 삽입되었다면, 추가 피임은 필요하지 않다. 만약, 권장된 삽입시기를 넘긴 경우에는 삽입한 후 7일까지 차단피임법을 사용해야 한다. 만약 이 7일 동안에 성관계가 이루어졌을 경우 임신의 가능성이 있다.

○ 임신 중, 유산 또는 인공중절한 경우

- 임신 3개월 이내 : 임신 3개월 이내에 유산 또는 인공중절한 후 5일 이내에 이 약을 삽입해야 한다.

- 임신 4 ∼ 6개월 : 유산 또는 인공중절한 날로부터 21 ∼ 28일 사이에 이 약을 삽입한다.

권장된 바대로 삽입되었다면, 추가 피임은 필요하지 않다. 만약, 권장된 삽입시기를 넘긴 경우에는 삽입한 후 7일까지 차단피임법을 사용해야 한다. 만약 이 7일 동안에 성관계가 이루어졌을 경우 임신의 가능성이 있다.

○ 출산 후

- 수유부 : 출산으로부터 4주 이후에 이 약을 삽입해야 한다(사용상의 주의사항의 임부 및 수유부에 대한 투여 항 참고). 삽입한 후 7일까지 차단피임법을 사용해야 한다. 만약 이 7일 동안에 성관계가 이루어졌을 경우 임신의 가능성이 있다.

- 비수유부 : 출산으로부터 21 ∼ 28일 사이에 이 약을 삽입해야 한다. 권장된 바대로 삽입되었다면, 추가 피임은 필요하지 않다. 만약, 권장된 삽입시기를 넘긴 경우에는 삽입한 후 7일까지 차단피임법을 사용해야 한다. 만약 이 7일 동안에 성관계가 이루어졌을 경우 임신의 가능성이 있다.

3. 삽입 방법

이 약의 성공적인 사용과 이후의 제거를 위해서는 지시사항대로 이 약을 잘 사용하지 않는 팔에 올바르고 신중하게 피하에 삽입해야 한다. 삽입 후 여성과 의사 모두 여성의 피하에서 이 약을 촉진할 수 있어야 한다. 이 약은 피부 바로 아래에 삽입해야 한다.

이 약이 너무 깊이 삽입된 경우에는, 신경이나 혈관의 손상이 일어날 수 있다. 너무 깊거나 부정확한 삽입은 감각 이상과 이 약의 이동, 드물게는 혈관 내 삽입도 초래하였다. 또한, 이 약이 너무 깊게 삽입되면, 만져지지 않아 위치 확인 그리고/또는 제거가 어려울 수 있다.

이 약의 삽입은 숙련된 의사가 무균적으로 시술해야 하며, 장착되어 있는 삽입보조장치로만 시술해야 한다.

의사는 삽입하는 동안 계속 피부 바로 아래의 삽입 부위와 바늘의 움직임을 측면에서 잘 볼 수 있도록 앉은 자세에서 시술하는 것이 권장된다.

- 이식받을 여성을 시술대에 등을 대도록 눕히고 잘 사용하지 않는 팔의 팔꿈치를 고정시키고 바깥쪽으로 뻗도록 하여 손목이 귀와 평행이 되도록 하고 손이 머리 옆에 위치하도록 한다(Figure 1).

- 삽입 위치인 잘 사용하지 않는 팔의 위팔뼈(상완골)의 안쪽 위관절융기(medial epicondyle)로부터 위로 약 8 ∼ 10 cm 지점을 확인한다(Figure 2). 이 약은 이두근과 삼두근 사이의 고랑 내 결합조직 깊숙한 곳에 위치한 큰 혈관과 신경을 피하여 피부 바로 아래에 삽입해야 한다(사용상 주의사항의 경고 항 참고).

- 무균 마커로 두 지점을 표시한다 : 먼저 이 약을 삽입할 부위에 표시하고, 첫 번째 표식점으로부터 몇 cm 떨어진 곳에 두번째 표시를 한다(Figure 2). 이 두번째 표시는 삽입하는 동안 삽입 방향의 가이드가 된다.

- 삽입 부위를 소독제로 닦는다.

- 삽입 부위를 마취한다(예, 마취 스프레이나 1 % 리도카인 2 mL를 삽입될 위치를 따라 피부 바로 밑에 주사한다.).

- 이 약이 장착되어 있는 멸균된 일회용 삽입보조장치를 블리스터에서 꺼낸다. 멸균여부가 의심스러울 경우에는 삽입보조장치를 사용하지 않아야 한다.

- 삽입보조장치의 바늘 바로 위의 결이 느껴지는 표면 부위를 잡고 바늘의 투명한 보호 뚜껑을 화살표 방향인 수평으로 밀어서 제거한다(Figure 3).

만약 뚜껑이 삽입보조장치에서 쉽게 빠지지 않으면, 그 삽입보조장치는 사용하지 말아야 한다. 바늘 끝에 백색의 이 약이 보일 것이다.

바늘을 피하에 완전히 삽입할 때까지 절대로 자주색의 슬라이더를 건드려서는 안 된다. 이러한 경우, 슬라이더는 바늘을 끌어 당겨 삽입보조장치로부터 이 약을 조기에 방출시키는 역할을 한다.

- 다른 쪽 손의 엄지와 검지로 삽입부위 주변의 피부를 펴 준다(Figure 4).

- 약 30 o 각도로 바늘 끝 부분만 피부에 삽입한다(Figure 5).

- 삽입보조장치를 수평방향으로 낮춘다. 바늘 끝으로 피부를 들어 올리면서(Figure 6), 바늘을 끝까지 삽입한다. 약간의 저항력을 느낄 수 있으나 과도한 힘을 주지 않아야 한다.

만약 바늘을 끝까지 삽입하지 않으면, 이식제가 정확히 삽입되지 않을 것이다. 바늘의 움직임은 앉은 상태로 위쪽이 아닌 측면에서 삽입보조장치를 관찰할 때 가장 잘 볼 수 있다. 삽입부위 및 피부 바로 아래 주사침의 움직임도 이러한 위치에서 명확하게 볼 수 있다.

- 바늘이 끝까지 삽입된 상태에서 삽입보조장치를 그대로 유지한다. 필요하다면, 아래의 절차를 진행하는 동안 움직임이 자유로운 다른 한 손으로 삽입보조장치를 동일한 위치에 있도록 유지할 수 있다. 자주색 슬라이더를 살짝 밑으로 눌러 움직인다. 슬라이더가 멈출 때까지 밑으로 내리면(Figure 7), 이식제는 최종 삽입위치인 피하에 남게 되고, 바늘은 삽입보조장치 몸체 안으로 회수되므로 이 단계에서 삽입보조장치를 제거할 수 있다. 만약 삽입보조장치가 이러한 절차를 진행하는 동안 동일한 위치에 있지 않거나 보라색 슬라이더를 끝까지 내리지 않으면, 이식제는 정확히 삽입되지 않을 것이다.

- 항상 삽입 후 즉시 이식 부위를 촉진하여 그 여성의 팔에 이식제가 있는지 확인한다. 이식제의 양쪽 끝을 만져서 4 cm 길이 막대의 존재를 확인할 수 있어야 한다(Figure 8).

만약 이식제가 만져지지 않거나 존재 여부가 의심스러우면,

- 삽입보조장치를 확인한다. 바늘은 완전히 회수된 상태이어야 하고 폐쇄기(Obturator)의 자주색 끝부분만 보여야 한다.

- 이식제의 존재를 확인할 수 있는 다른 방법을 사용한다. 적절한 방법은 다음과 같다  : 2차원 X선, X선 컴퓨터 단층촬영(CT 스캔), 고주파 선형 배열 변환기(10 MHz 또는 그 이상)가 달린 초음파 스캐닝(USS) 또는 핵자기 공명 단층 촬영(MRI). 이식제의 위치 확인을 위해 X선, CT, USS 또는 MRI를 시행하기 전에, 수입자(제약회사)와 상의할 것이 권장된다. 이러한 영상방법으로 위치 확인이 되지 않으면, 피하 이식을 받은 여성의 혈중 에토노게스트렐 수치를 측정하여 이식제가 존재하는지 확인하는 것이 권장된다. 이러한 경우 수입자(제약회사)가 적절한 절차를 제공해 줄 것이다. 이식제가 존재하는지 확인될 때까지 반드시 비호르몬성 피임법을 사용해야 한다.

- 삽입 부위에 작은 밴드를 붙이고 이식받은 여성에게 이식제를 만져보도록 한다.

- 멍을 줄이기 위해 압박 붕대와 멸균거즈를 댄다. 여성은 24시간 후에 압박붕대를 풀고 삽입 부위의 작은 밴드는 3 ∼ 5일 후에 제거한다.

- 사용자 카드를 작성하여 여성에게 주어 보관하도록 한다. 또한, 부착용 라벨을 작성하여 여성의 진료기록부에 붙인다.

- 삽입보조장치는 일회용이므로 반드시 국내 생물학적 폐기물 취급규정에 따라 적절히 폐기되어야 한다.

4. 제거 방법

제거 시술을 시작하기 전에, 의사는 사용자 카드를 확인하여 이 약의 위치를 참고하고, 이식부위를 촉진하여 팔에서 이식제의 정확한 위치를 확인한다.

만약 이식제가 만져지지 않으면, 존재 여부 확인을 위해 2차원 X선을 시행할 수 있다. 제거에 앞서 항상 만져지지 않는 이식제의 위치를 확인해야 한다. 위치 확인을 위한 적절한 방법으로는 X선 컴퓨터 단층촬영(CT), 고주파 선형 배열 변환기(10 MHz 또는 그 이상)가 달린 초음파 스캐닝(USS) 또는 핵자기공명 단층 촬영(MRI)이 있다. 이러한 영상방법으로 이식제의 위치 확인이 되지 않으면, 피하이식을 받은 여성의 혈중 에토노게스트렐 수치를 측정하여 이식제의 존재 여부를 확인할 수 있다. 수입자(제약회사)에 문의하여 추가적인 안내를 받는다. 만져지지 않는 이식제의 위치가 확인된 후, 초음파를 이용한 제거를 고려한다.

간혹 이식제가 이동하였다는 보고가 있었다; 너무 깊이 삽입하지 않았다면 보통 원래 위치로부터 조금 이동한다(사용상의 주의사항의 경고 항 참고). 이러한 경우 촉진, USS 그리고/또는 MRI로 이식제의 위치를 확인하기 어려워지며, 제거 시 절개 길이가 길어지고 시간이 더 오래 걸릴 수 있다.

이식제의 제거는 반드시 무균 조건하에서 제거 시술에 숙련된 의사에 의해 시술되어야 한다.

이식제의 정확한 위치 확인에 대한 지식이 없이 확인을 위한 수술은 절대로 하지 말아야 한다.

깊이 삽입된 이식제의 제거는 팔의 심부 신경 또는 혈관 구조에 손상을 주지 않도록 주의를 기울여야 하고 팔의 구조에 익숙한 의사가 시행해야 한다.

만약 이식제를 제거할 수 없으면, 수입자(제약회사)에 문의하여 추가적인 안내를 받는다.

- 절개할 부위를 씻고, 소독을 한다. 촉진하여 이식제의 위치를 확인하고 원위부(팔꿈치에 가까운 쪽)에 무균 마커 등으로 표시한다(Figure 9).

- 절개할 부위인 표시된 부위를 1 % 리도카인 0.5 ∼ 1 mL 등으로 마취한다(Figure 10). 이식제가 표피에 가까이 있도록 하면서 국소 마취제는 이식제의 아래쪽에 주사해야 한다.

- 이식제를 고정시키기 위해 이식제의 근위부(팔꿈치에서 먼 쪽)를 아래로 누른다(Figure 11) ; 그러면 이식제의 원위부가 불룩하게 튀어나온다. 이식제의 원위부로부터 팔꿈치 방향으로 2 mm 절개한다.

- 이식제를 절개 부위 쪽으로 끝부분이 보일 때까지 부드럽게 밀어낸다. 이식제를 포셉으로 집어 제거한다(Figure 12).

- 만약 이식제가 피막으로 둘러싸여 있으면, 조직을 절개하고 포셉으로 이식제를 제거한다(Figure 13, 14).

- 만약 절개시 이식제의 끝부분이 보이지 않으면, 절개부위 속으로 포셉을 살짝 밀어 넣는다(Figure 15). 포셉을 다른 손으로 잡는다(Figure 16). 다른 포셉을 이용하여 조심스럽게 이식제 주위의 조직을 절개하고 이식제를 집어(Figure 17) 이식제를 제거한다.

- 4 cm의 이식제 전체가 제거되었는지 확인하기 위하여 길이를 측정한다. 만약, 이식제가 부분적(4 cm 미만)으로 제거된 경우, 나머지 조각은 4. 제거방법의 지시사항에 따라 제거해야 한다.

- 만약 여성이 이 약의 사용을 계속하고자 하면, 이전의 이식제를 제거한 후 즉시 동일한 절개를 이용하여 새로운 이식제를 삽입한다(5. 교체 방법 참고).

- 이식제를 제거한 후, 절개 부위에 멸균 테잎을 붙여 접합시키고 밴드를 붙인다.

- 멍을 줄이기 위해 압박 붕대와 멸균거즈를 댄다. 여성은 24시간 후에 압박붕대를 풀고 작은 밴드는 3 ∼ 5일 후에 제거한다.

5. 교체 방법

이전의 이식제를 제거한 후 즉시 교체가 가능하며, 교체는 상기 “3. 삽입 방법”에 서술된 삽입 절차와 유사하다.

새로운 이식제는 같은 쪽 팔에, 그리고 이전의 이식제 제거를 위해 절개한 부위에 이식할 수 있다. 새로운 이식제를 같은 절개 부위에 삽입할 경우, 제거를 위해 절개한 지점부터 삽입할 위치를 따라 (1 %)리도카인 2 mL 등을 피부 바로 밑에 주사하여 삽입 부위를 마취하고 이후의 삽입 절차는 삽입 방법을 따른다.

▶사용상의 주의사항

(이식제)

1. 경고

아래에 언급된 상태 혹은 위험요소가 있다면, 이 약의 구성성분인 에토노게스트렐과 유사한 프로게스틴류를 사용함으로써 얻어지는 유익성이 위험성보다 커야 하며, 이 약을 사용하기 전에 여성과 논의되어야 한다. 다음의 상태가 악화, 확대되거나 처음 발생한 경우, 여성은 의사와 상의해야 하며 의사는 이 약의 사용 지속 여부를 결정해야 한다.

1) 일반적으로 유방암에 대한 위험은 나이의 증가에 따라 상승하며, (복합)경구용 피임제 사용 중에도 유방암 발생 가능성은 약간 증가된다. 이러한 증가된 위험성은 경구용 피임제 중단 후 10년 내에 점차 사라지며 복용기간과는 연관성이 없으나 경구용 피임제를 사용할 때의 나이와 관련이 있다. 동일 기간 동안 복합 경구용 피임제를 복용한 여성(복용 중단 후 10년까지)과 복용하지 않은 여성 각 10,000명당 유방암을 진단 받은 여성의 수를 각각의 나이 군별로 산출하면 4.5/4(16 ∼ 19세), 17.5/16(20 ∼ 24세), 48.7/44(25 ∼ 29세), 110/100(30 ∼ 34세), 180/160(35 ∼ 39세), 260/230(40 ∼ 44세)이었다.

프로게스틴 단일 피임제제를 사용한 여성의 유방암 발생 위험은 복합 경구용 피임제를 사용한 경우와 거의 유사할 가능성이 있으나 아직 명확히 밝혀진 바는 없다.

일생 동안의 유방암 발병 위험성과 비교할 경우에는 경구용 피임제로 인한 발병위험도는 낮다고 평가되며, 경구용 피임제를 복용하지 않은 여성에서보다 경구용 피임제를 복용한 여성에서 발병한 유방암의 진행상태가 더 경미한 경향을 보인다. 경구용 피임제 복용여성에서의 유방암 발생 위험성 증가는 조기 진단, 경구용 피임제의 생물학적 영향 또는 이의 복합적인 이유 때문일 수 있다.  호르몬의 생물학적 영향을 배제할 수 없기 때문에, 이미 유방암을 진단 받은 여성 및 이 약 사용 중에 유방암을 진단 받은 여성은 각 개인별로 유익성/위험성의 평가가 이루어져야 한다.

2) 이 약을 시술받은 여성에게 급성 혹은 만성적 간 기능장애가 발생한 경우, 관련 전문의사의 검사나 조언을 받도록 해야 한다. 양성 간 종양의 발생율이 드물지만 양성 간 선종은 경구용 복합피임제의 사용과 관련이 있었다. 미국에서는 위험도가 100,000명당 3.3건의 사례의 범위로 추정되었고, 위험도는 4년 또는 그 이상 사용시 증가한다. 양성 간 선종의 파열은 복강내 출혈을 통한 사망을 야기할 수 있다. 영국에서는 장기간(8년 이상) 경구피임제 사용자에서 발생하는 간세포성 암종의 증가된 위험도를 나타내었다.

3) 역학적 조사에 따르면 경구용 복합 피임제 사용이 정맥 혈전색전증(심재성정맥 혈전증 및 폐색전증)의 발생 가능성 증가와 관련이 있었다. 에스트로겐 성분 없이 피임제로 사용된 에토노게스트렐(데소게스트렐의 생물학적 활성 대사체)에 대한 임상적 관련성은 알려진바 없으나, 혈전증의 사례가 확인된 경우 이 약은 제거되어야 한다. 또한 수술 또는 질환으로 인하여 장기간 활동할 수 없는 상태가 예상될 때에도 이 약의 제거가 고려되어야 한다. 비록 이 약이 프로게스틴‐단일성분 피임제이기는 하나, 정맥 및 동맥 혈전색전증의 위험을 증가시키는 것으로 알려진 위험 요인들을 평가하는 것이 권장된다. 혈전색전증의 병력이 있는 여성은 재발의 가능성을 주지하고 있어야 한다.

4) 시판 후 조사보고기간 동안, 폐색전증(일부는 치명적), 심부정맥혈전증, 심근경색증 및 뇌졸중의 사례를 포함한 중대한 동맥 및 정맥 혈전색전성 사례가 보고되었다. 이 약을 사용하는 도중에 혈전증이 관찰되는 경우에는 이 약을 제거해야 한다.

5) 이 약을 사용하는 도중에 지속형 고혈압이 나타나거나, 유의성 있는 혈압의 상승이 혈압강하제로 조절되지 않는 경우에는 이 약을 제거해야 한다.

6) 프로게스틴이 포함된 피임제 사용은 말초 인슐린 저항성 및 당내성에 영향을 줄 수 있기 때문에 당뇨병이 있는 여성의 경우 프로게스틴 단일성분 피임제를 사용하는 동안 주의깊게 관찰해야 한다.

7) 고지혈증 치료를 받고 있는 여성이 이 약을 사용하기로 결정했다면, 그 여성을 주의 깊게 관찰해야 한다. 특정 프로게스틴은 LDL 농도를 증가시킬 수 있고, 고지혈증 조절을 더욱 어렵게 만들 수 있다.

8) 특히 임신성 갈색반의 병력이 있는 환자는 이 약의 투여로 인하여 갈색반이 발생할 수 있으므로 투여 중에는 직사광선 또는 자외선에 노출되지 않도록 한다.

9) 이 약의 피임효과와 관련된 에토노게스트렐의 혈중농도는 체중에 반비례하고 삽입 후 시간의 경과에 따라 감소된다. 과체중 여성에 대한 사용 3년 시점에서의 임상경험은 제한적이다. 따라서, 사용 3년째인 비만 여성의 피임효과는 정상체중의 여성의 경우에 비해 낮을 가능성을 배제할 수 없으므로, 의사는 비만인 여성의 경우 이 약의 조기교체를 고려할 수 있다.

10) 이식제가 용법·용량의 “3. 삽입 방법”에 기술된 방법대로 삽입되지 않았거나 국소 염증의 결과로 이식제가 빠져 나올 수 있다.

11) 드문 경우에, 대부분 처음에 너무 깊이 이식(용법·용량의 “3. 삽입 방법” 참고)되고/거나, 외부의 힘(예, 이식제를 만지거나 심한 운동을 하는 경우)에 의해 이식제가 삽입된 부위에서 이동할 수 있다. 이러한 경우에 이식제의 위치 확인은 보다 어려워질 수 있으며 제거 시 절개 길이가 길어질 수 있다 (용법·용량의 “4. 제거 방법” 참고). 이식제가 제거되지 않으면 여성들이 원하는 시기를 지나서도 피임 및 프로게스틴과 관련된 바람직하지 않은 효과가 지속될 수 있다.

12) 모든 저함량의 호르몬 피임제의 경우 사용도중 난포가 성숙되고 때때로 성장을 계속하여 정상주기 상태에서보다 더 커질 수도 있다. 일반적으로 이들 거대난포는 저절로 사라지며 대부분 증상이 없으나 일부 경우에 경미한 복통을 유발할 수도 있다. 드물게 수술적인 처치를 요할 수 있다.

13) 기존의 프로게스틴 단일성분 피임제는 자궁외임신의 방지에 있어서 복합 경구용 피임제만큼 우수하지 않은데, 이유는 이러한 제제를 사용하는 기간 동안의 빈번하게 일어나는 배란과 관련이 있다. 이 약은 지속적으로 배란을 억제해주지만 여성에게 무월경 또는 복통이 발생한 경우 자궁외임신의 가능성을 고려해야 한다.

14) 프로게스틴 사용과의 관련성은 확립되지 않았으나 임신 중이나 성 관련 스테로이드제 투여 중에 다음과 같은 증상이 보고된 바 있다 : 황달 그리고/또는 담즙울체성 가려움, 담석 생성, 포르피린증, 전신홍반루프스(SLE), 용혈성 요독 증후군, 시데남 무도병(Sydenham's chorea), 임신성 포진, 이경화증으로 인한 청각 상실, (유전성)혈관부종

15) 이 약은 삽입 후 손으로 만져질 수 있도록 피하로 삽입되어야 한다. 삽입 후 바로 이 약이 만져지지 않는다면 이 약이 적절하게 삽입되지 않았을 수 있다. 깊게 삽입되면 제거를 할 수 없을 수도 있다. 시판 후 사용에서 이 약을 국소화하거나 제거하는데 실패한 사례가 있었다. 시판 후 보고된 혈관내 삽입사례가 1건 있었고 그 결과 이 약을 제거할 수 없었다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

2) 혈전증 또는 활동성 정맥혈전색전증 환자

3) 간 종양(양성 또는 악성), 중증의 간질환 또는 간 기능치가 정상치로 회복되지 않은 병력이 있는 환자

4) 성호르몬 의존성 악성 종양이 알려지거나 의심되는 환자

5) 원인 불명의 질 출혈이 있는 환자

6) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성(임부 및 수유부에 대한 투여항 참고)

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 우울증 병력이 있는 여성 : 주의 깊게 관찰되어야 한다. 중증 우울증 환자들에서 이 약을 제거할 때 주의를 기울여야 한다.

2) 체액저류로 인해 상태가 악화될 가능성이 있는 환자 : 스테로이드 피임제는 어느 정도 체액 저류를 유발할 수 있다, 체액저류로 인해 상태가 악화될 가능성이 있는 환자에게는 신중하게 처방하여야 하고 주의깊게 모니터링해야 한다. 이 약이 체액저류를 유발하는 지 여부는 알려지지 않았다.

3) 콘텍트렌즈 사용자 : 시각적 변화 또는 렌즈 내성의 변화가 있는 콘택트렌즈 사용자는 안과의사에 의해 평가되어야 한다.

4. 이상반응

1) 이 약을 사용하는 동안 여성들에게 월경 출혈 양상에 변화가 있을 것이다. 이러한 변화로는 출혈 빈도(없거나 빈도가 적어지거나 많아지거나 또는 지속적), 양(감소 또는 증가) 또는 기간의 변화가 있을 수 있다. 여성 5명 중 약 1명에서 무월경이 보고되었으며, 여성 5명 중 다른 1명은 출혈 빈번 그리고/또는 연장을 보고하였다. 때때로, 다량의 출혈이 보고되었다. 임상시험에서, 출혈의 변화는 치료를 중단하는 가장 일반적인 사유였다(약 11 %). 이 약을 사용하는 동안 월경통은 나아지는 경향을 보였다. 많은 여성들의 경우 처음 3개월간 경험하는 출혈 양상으로 향후 출혈 양상을 대체로 예측할 수 있다.

2) 임상시험에서 보고된 연관 가능성이 있는 이상반응을 아래 표에 나열하였다.

발현부위	이상반응 (MedDRA 용어)1
	매우 자주 > 1/10	자주 <1/10, ≥1/100	때때로 <1/100, ≥ 1/1000
감염 및 침습	질내 감염		인두염, 비염, 요로감염
면역계			과민반응
대사 및 영양		식욕 증가
정신계		불안정서에 영향을 미침, 우울감, 신경과민, 성욕 감퇴	불안, 불면
신경계	두통	어지럼	편두통, 졸림
혈관계		안면 홍조
소화기계		복통, 구역, 복부팽만	구토, 변비, 설사
피부 및 피하조직	여드름	탈모증	다모증, 발진, 가려움
근골격 및 결합조직			요통, 관절통, 근육통, 근골격 통증
신장 및 비뇨기계			배뇨곤란
생식계 및 유방	유방압통, 유방통, 월경불순	월경통, 난소낭종	생식기 분비물, 외음질 불편감, 유즙분비과다, 유방 비대, 생식기 가려움
전신 및 투여부위		이식제 부위 통증, 이식제 부위 반응, 피로감, 인플루엔자양 질환, 통증	발열, 부종
검사	체중 증가	체중 감소

1 특정 이상반응을 기술하는데 가장 적합한 MedDRA 용어(version 10.1)로 나열하였다. 동의어 또는 관련 상태는 나열하되지 않았으나 이들 역시 고려하여야 한다.

3) 이 약을 삽입한 후 삽입부위를 관찰한 임상시험에서 이식제 삽입부위 반응이 여성의 8.6 %에서 보고되었다. 홍반은 이식제를 삽입하는 동안 또는 직후에 보고되었던 가장 빈번한 이식제 삽입부위 반응으로, 환자의 3.3 %에서 발생하였다. 또한, 혈종(3.0 %), 멍(2.0 %), 통증(1.0 %) 및 부종(0.7 %)도 보고되었다.

4) 시판 후 조사보고기간 동안, 임상적으로 연관성이 있는  혈압의 상승이 드물게  관찰되었고, 지루도 보고되었다. 아나필락시스 반응, 두드러기와 혈관부종 및 그 악화, 그리고/또는 유전적 혈관부종의 악화가 발생할 수 있다. 이 약의 삽입과 제거가 다소의 멍, 약간의 국소 자극, 통증 또는 가려움, 출혈, 혈종, 발적, 팽창을 유발할 수 있다. 삽입 부위에 섬유화가 일어날 수 있고, 흉터가 생기거나 농양이 생길 수 있다. 이상 감각이나 이상 감각과 유사한 증상이 생길 수 있다. 이 약이 빠져나오거나 이동할 수도 있다 (1. 경고 항 참고). 이식제 제거 시 경미한 수술적 시술이 필요할 수 있다.

5) 드물게 자궁외임신이 보고되었다.(1. 경고 항 참고)

6) (복합 경구) 피임제를 사용하고 있는 여성에게서 여러(중대한) 이상반응이 보고되었다. 정맥 혈전색전증, 동맥 혈전색전증, 호르몬‐의존성 종양(예, 간 종양, 유방암), 기미 등이 있었으며, 이 중 일부는 “1. 경고” 항에서 좀 더 자세하게 설명되어 있다.

7) 국내 시판 후 조사결과 : 국내에서 재심사를 위하여 685명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적 조사결과 이상반응은 49.1 %(336명/685명) (559건)이 보고되었고, 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 524건이었다. 흔히 관찰되는 이상반응은 파탄성 출혈 34.5 %(236명), 무월경 4.7 %(32명), 체중증가 3.8 %(26명), 여드름 2.5 %(17명), 삽입부위 부종 2.3 %(16명) 등이었다. 이중 시판 전 임상에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 심계항진, 두드러기, 빈혈이 각 1명이 보고되었다.

8) 기타 : 알레르기 반응, 식욕증가, 관절염, 무력증, 천식, 유방 불편감, 유방 섬유선종, 기침, 비정상적 소리(crying abnormal), 소화불량, 위염, 고혈압, 비산욕 수유, 중이염, 골반경련, 정맥류, 시각이상 등이 보고되었다.

5. 일반적 주의

1) 의학적 검사/상담

이 약을 삽입/재삽입하기에 앞서 완벽한 병력(가족력 포함)을 알아두고 임신이 아님을 확인해야 한다. “2. 다음 환자에는 투여하지 말 것” 항과 “1. 경고” 항에 대한 안내에 따라 혈압을 측정하고 신체검사를 해야 한다. 이식제 삽입 후 3개월 뒤 피술자가 의학적 재검진을 위해 내원하는 것을 추천하며 이 때 혈압을 다시 측정하고 질문, 불만이나 이상반응의 여부 등에 대해 문진이 이루어져야 한다. 그 이후의 주기적 검사의 빈도 및 종류는 임상적 판단에 따라 개개인에 따라 실시하도록 한다. 사용자에게 이 약은 HIV(AIDS)와 그 외 성 매개성 질환을 예방할 수 없음을 알려 주어야 한다.

2) 효능의 감소

병용 투여되는 의약품이 있을 경우 이 약의 효능이 감소할 수 있다(6. 상호작용 항 참고).

3) 월경 출혈 양상의 변화

이 약을 사용하는 동안 대부분 여성들에게선 월경 출혈 양상에 변화가 있을 것이다. 이러한 변화로는 출혈 빈도(없거나 빈도가 적어지거나 많아지거나 또는 지속적), 양(감소 또는 증가) 또는 기간의 변화가 있을 수 있다. 여성 5명 중 약 1명에서 무월경이 보고되었으며, 여성 5명 중 다른 1명은 출혈 빈번 그리고/또는 연장을 보고하였다. 이 약을 사용하는 동안 월경통은 나아지는 경향을 보였다. 많은 여성들의 경우 처음 3개월간 경험하는 출혈 양상으로 향후 출혈 양상을 대체로 예측할 수 있다. 여성들에게 출혈에 관한 정보를 알려주고, 상담을 하고, 출혈 다이어리를 사용하게 함으로써 출혈 양상에 대한 여성의 수용도를 향상시킬 수 있다. 다만 질 출혈에 대해서는 발생할 때 평가하며 부인과적 질환이나 임신을 배제하기 위한 검사를 포함시킬 수 있다(4. 이상반응 항 참고).

4) 배란회복

임상연구에서 이 약 제거 후 첫 주에 임신이 발생하였다. 따라서 계속 피임을 할 필요가 있는 여성은 이 약 제거 후 바로 피임을 다시 시작해야 한다.

6. 상호작용

1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향

호르몬피임제와 다른 약물과의 상호작용 때문에 월경출혈을 일으키거나 피임에 실패할 수 있다. 이 약과 관련하여 어떤 특정한 상호작용에 관하여 연구된 것은 없다. 다음의(주로 복합피임제와 상호작용이며 때로는 프로게스틴 단일성분 피임제와의) 상호작용이 문헌에 보고되었다.

(1) 간대사 : 마이크로솜 효소, 특히 CYP-450을 유도하여 성 호르몬의 제거율을 증가시킬 수 있는 약물(예, 페니토인, 페노바르비탈, 프리미돈, 보세탄, 카르바마제핀, 리팜피신, 그리고 아마도 옥스카르바제핀, 토피라메이트, 펠바메이트, 그리세오풀빈과 세인트존스워트)과 상호작용이 발생할 수 있다. 또한 HIV 단백질분해효소(예, 리토나비르, 넬피나비르)와 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(예, 네비라핀, 에파비렌즈) 및 두 제제의 병용이 간 대사에 영향을 줄 가능성이 있다고 보고되었다. 상기에 언급된 약 중 하나라도 투여 중인 여성은 이 약에 추가적으로 비호르몬성 피임법을 사용해야 한다. 마이크로솜 효소 유도 약물을 투여 중인 경우에는 이 병용약물을 투여하는 기간 동안과 이 약물 투여 중지 후 28일 동안 비호르몬성 피임법을 사용해야 한다. 장기간 간 효소 유도 약물을 투여하는 여성은 이식제를 제거하고 비호르몬성 피임법을 사용할 것이 권장된다.

(2) 병용 투여된 마이크로솜 효소를 억제하는 약물(예, 케토코나졸)이 혈장 호르몬 수치를 상승시킬 수 있다.

2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향

호르몬성 피임제는 다른 약물의 대사를 방해할 수 있다. 따라서 혈장과 조직 농도가 증가되거나(예, 시클로스포린) 감소될 수 있다(예, 라모트리진).

주의 : 잠재적 상호작용을 확인하기 위하여 병용 약물의 처방 정보를 참조해 봐야 한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약은 임신 중에 사용해서는 안된다. 이 약 사용 중에 임신이 되었을 경우에는 이 약을 제거해야 한다. 동물연구에 의하면 매우 고용량의 프로게스틴성 물질이 암컷 태자의 수컷화를 초래할 수 있는 것으로 나타났다. 광범위한 역학연구에 의해 임신 전에 경구용 피임약을 사용했던 여성에서 태어난 아이에서 기형의 위험성이 증가하지 않았으며, 임신 중에 부주의로 경구용 피임약을 사용했을 때도 기형발생이 없음이 밝혀졌다. 이러한 사실이 아마도 모든 경구피임제에 적용됨에도 불구하고 이 약에도 적용될 수 있는지는 명확하지 않다.

2) 에토노게스트렐과 데소게스트렐을 포함하는 다양한 약물(에토노게스트렐은 데소게스트렐의 활성대사체)의 약물감시 자료도 위험성의 증가를 나타내지 않는다.

3) 임상 자료에 의하면 이 약은 모유의 생성과 질(단백질, 유당 혹은 지방 농도)에 영향을 미치지 않는다. 그러나 소량의 이 약이 모유로 배출된다. 영아의 하루 모유 섭취량인 150 mL/kg 에 근거하여 이 약의 삽입 한 달 후, 이 약이 방출되는 양으로 계산하면 영아에게 전달되는 이 약의 양은 하루 평균 약 27 ng/kg이다. 이것은 수유부의 체중으로 보정된 하루 양의 약 2.2 %와 수유부의 추정된 하루 양의 절대값의 약 0.2 %에 상응한다. 이후 모유 중의 이 약 농도는 수유 기간 동안 시간이 지남에 따라 감소한다.

4) 분만 후 4 ∼ 8주 기간 동안 이 약을 삽입한 여성들의 영아 38명에 대한 장기 자료가 있다. 이들은 평균 14개월 동안 수유했으며 생후 36개월까지 추적 조사하였다. 성장과 신체적 정신적 발달을 평가한 결과 자궁 내 피임기구를 사용했던 여성의 영아(n = 33)와 비교하여 차이가 없었다. 그럼에도 불구하고 영아의 발달과 성장은 세심하게 관찰해야 한다. 현재까지의 자료에 의하면, 이 약은 의사의 판단 하에 출산 후 4주째 이후부터 수유 중에 사용될 수 있다. 출산 후 4주 이전에 이 약을 사용하는 것은 연구되지 않았다.

8. 임상검사치에 대한 영향

복합 경구피임제로 얻어진 자료에 의하면 피임용 스테로이드들은 간, 갑상샘, 부신 및 신장 기능의 생화학적 검사치, (운송)단백질 즉 코르티코스테로이드 결합 글로불린과 지질/지질단백 분획의 혈청 수치, 탄수화물 대사 검사치, 혈액응고 및 섬유소 용해 검사치를 포함하여 일부 임상검사치에 영향을 줄 수 있으나 일반적으로 정상범위 내에서 변동한다. 프로게스틴 단일성분 피임제의 경우 이러한 영향이 어느 정도까지 적용되는지는 알려져 있지 않다.

9. 자동차 운전이나 기계사용 능력에 미치는 영향

관찰된 바가 없다

10. 과량투여시의 처치

이식제는 새 것을 삽입하기 전에 항상 제거해야 한다. 이 약의 과량투여에 대한 자료는 없지만, 일반적으로 피임제의 과량투여로 인한 중대한 이상반응은 보고된 바가 없다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 252>

카르베토신(Carbetocin)

▶효능‧효과

(주사제)

경막외 또는 척수 마취하에 실시하는 선택적 제왕절개술에 따르는 자궁 무력증 및 출산 후 출혈의 방지

▶용법‧용량

(주사제)

카르베토신으로서 100 μg(1 mL)을 제왕절개술로 태아 만출 후 1분에 걸쳐 1회 정맥주사한다.

▶사용상의 주의사항

(주사제)

1. 경고

앰플주사제는 용기 절단 시 유리파편이 혼입되어, 이상반응을 초래할 수 있으므로 사용 시 유리파편 혼입이 최소화 될 수 있도록 신중하게 절단 사용하되, 특히 어린이, 노약자 사용 시에는 각별히 주의한다(유리앰플주사제에 한함).

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 선택적 또는 의학적 분만유도를 포함하여, 분만 이전의 임부 : 옥시토신에 비하여 상대적으로 작용시간이 길기 때문에, 이 약에 의해 유발된 자궁 수축은 단지 투약 중단만으로는 멈춰지지 않는다. 따라서 이 약은 어떤 이유로든 선택적 또는 의학적 분만 유도를 포함하여, 태아 분만 전에 투여해서는 안된다. 임신 중에 이 약을 부적절하게 사용할 경우, 강력하거나(과긴장성) 지속적인(강직성) 수축이 수반된 자궁 과자극, 격동성 분만, 자궁 파열, 자궁 경부 및 질의 열상, 분만 후 출혈, 자궁-태반의 관류저하 및 태아 심장의 변이성 감속, 태아 저산소증, 탄산과잉증, 사망 등 옥시토신 과용량 투여 증상과 유사한 증상이 이론적으로 발생할 수 있다.

2) 옥시토신 또는 이 약이나 이 약의 구성성분에 과민반응의 병력이 있는 환자

3) 혈관 질환, 특히 관상동맥 질환이 있는 환자

4) 소아

5) 간질환 또는 신질환 환자

6) 전자간증 및 자간증 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 이 약 1회 투여로 적절한 자궁수축을 나타내지 않는 환자 : 이러한 경우 이 약을 반복 투여해서는 안되며, 에르고메트린이나 고용량 옥시토신 등의 더 적극적인 처치를 하는 것이 바람직하다. 지속적 출혈이 있는 경우 잔류 태반이 있거나 응고장애 또는 생식기관의 외상가능성을 고려해 보아야한다.

이 약을 태반배출 이전에 투여할 경우 이론적으로는 태반 부분잔류 또는 미반출이 발생할 가능성이 있다.

2) 간질, 편두통, 천식 및 심혈관계 질환이 있거나 세포외액의 신속한 증가가 이미 과부하상태인 신체에 해를 끼칠 가능성이 있는 환자

4. 이상반응

1) 이 약의 이상반응은 척수 또는 경막외 마취 하에 제왕절개 수술 후 옥시토신을 투여하였을 때 관찰된 이상반응과 같은 종류와 빈도로 관찰되었다.

(1) 통증반응 : 복통, 두통이 발생하였고 때때로 등 통증 및 요통, 가슴통증 등 통증

(2) 소화기계 : 구역, 구토

(3) 순환기계 : 저혈압, 열감, 홍조가 나타났고 때때로 심계항진, 빈맥, 빈혈이 발생하였다.

(4) 호흡기계 : 때때로 호흡곤란이 수반되었다.

(5) 중추신경계 : 진전이 발생하였고 때때로 불안, 어지럼, 오한이 나타났다.

(6) 비뇨기계 : 때때로 분만 후 출혈이 보고되었다.

(7) 감각기계 : 때때로 금속성 미각이 보고되었다.

(8) 기타 : 가려움, 발한

2) 국내 시판후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 614명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과, 이상반응 발현율은 4.23 %(26/614명)로 보고되었고, 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 1.95 %(12/614명)이었다. 이 약과의 인과관계에 상관없이 주로 관찰되는 이상반응은 고혈압 0.81 % (5명), 저혈압, 두통 각 0.65 %(4명), 불안, 출혈, 구역, 구토 각 0.49 % (3명), 복통, 가려움 각 0.16 %(1명)이었다. 이중 시판전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 고혈압(이 약과 인과관계는 없음)이 보고되었다.

5. 일반적 주의

1) 이 약은 장비가 잘 갖추어져 있는 산부인과의 경험있고 자격있는 의사가 항상 대기하고 있는 병원에서 사용되어야 한다.

2) 동물실험 결과 이 약은 약간의 항이뇨효과를 나타냈다. 따라서 특히 정맥으로 많은 양의 액제를 투여 받는 환자의 경우 저나트륨혈증의 가능성을 배제할 수 없다. 졸음, 노곤함, 두통 등의 초기 증상 발현 여부를 확인하여 경련, 혼수를 미리 예방하여야 한다.

3) 이 약은 응급 제왕절개, 표준 제왕절개, 경막외 마취 또는 척수 마취 이외의 마취하에 실시하는 제왕절개의 경우에 투여하는 것에 대해 연구되어 있지 않다.

4) 이 약은 유의한 심질환, 고혈압 병력, 응고장애가 알려져 있거나 간, 신장 또는 내분비 질환의 증거가 있는 환자에게 사용하는 것에 대해 연구되어 있지 않다.

5) 이 약을 질식 분만 후에 투여하는 것에 대해 적절한 임상연구가 수행되지 않았으며 투여용량도 결정되어 있지 않다.

6) 이 약은 수분중독의 위험을 배제할 수 없다.

6. 상호작용

1) 이 약에 대하여 특별한 약물 상호작용은 보고되어 있지 않으나, 이 약은 구조적으로 옥시토신과 매우 비슷하기 때문에 옥시토신에서 발생한 약물상호작용들 중 일부가 일어날 가능성이 있다.

2) 미추마취와 함께 혈관수축제를 예방적으로 투여하고 3 ∼ 4시간 후에 옥시토신을 투여하였을 때, 심각한 고혈압이 보고되었다.

3) 시클로프로판 마취는 옥시토신의 심혈관 효과를 변화시켜 저혈압과 같은 예측하지 못한 결과를 일으킬 수 있다. 또한, 옥시토신을 시클로프로판 마취와 함께 사용하였을 때 모체의 비정상적인 방실리듬을 수반한 동성 서맥이 보고되었다.

7. 수유부에 대한 투여

1) 출산 후 7 ∼ 14주에 이 약 70 μg을 근육 주사한 수유부에서 소량의 이 약이 혈장에서 모유로 이행한 것이 보고되었다. 모유에서의 평균 최고 농도는 혈장 중 최고농도보다 약 1/50 정도로 낮았으며, 혈장 중 농도-시간 곡선하 면적에 대한 모유 중 농도-시간 곡선하 면적의 비(M/PAUC)는 2 ∼ 3 %이었다.

임상시험 시 신생아 또는 영아가 섭취하는 초유 또는 모유에서의 이 약은 소화관에서 효소에 의해 분해되는 것으로 추정된다.

2) 옥시토신은 유방의 포를 둘러싸고 있는 근 상피세포의 수축을 유발함으로써 모유분비를 자극하는 것으로 알려져 있으나, 이 약의 경우 모유분비를 자극하는 효과를 가지고 있다는 충분한 증거는 없다. 그렇지만 근육주사로 이 약 70 μg을 투여한 5명의 수유부에서 모유분비가 정상적인 것으로 나타났다.

8. 고령자에 대한 투여

이 약을 고령자에게 투여하는 것은 권장되지 않는다.

9. 과량투여시의 처치

1) 이 약의 과량투여로 약효가 증강될 수 있다. 이 약은 구조적으로 옥시토신과 매우 유사하므로, 이 약을 출산 후에 과량투여 할 경우 옥시토신 과량투여와 유사하게 자궁의 과잉반응으로 인한 자궁 파열, 분만 후 출혈 및 통증을 유발할 수 있으며, 특히 동시에 많은 양의 액제를 투여 받은 환자에서는 저나트륨혈증 및 수분중독증상이 나타날 수 있다.

2) 과량투여시 처치 : 대증요법 및 보조 요법으로 처치한다.

10. 적용상의 주의

1) 앰플 개봉 지침

(1) 앰플을 푸른 점이 위로 가도록 들고 앰플의 끝부분이 비도록 흔들거나 가볍게 두드린다.

(2) 푸른 점이 위로 가도록 한 상태에서 아래쪽으로 꺾어 끝부분을 잘라낸다.

2) 이 약은 다른 주사용수와 섞어서 사용해서는 안된다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 2 ∼ 8 ℃에서 냉장 보관하고 얼지 않도록 보관한다.

3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

4) 앰플은 일단 개봉하고 나면, 바로 사용하도록 한다.

<분류번호 259>

쿠쿠르비트종자유엑스(15∼25→1)(Cucurbita peponis semen)

▶효능‧효과

(캡슐제)

1. 잔뇨감은 없으나 야뇨, 빈뇨 증상 및 요배출량이 감소(초당 10 mL ∼ 15 mL 사이)한 전립샘 비대에 의한 배뇨장애

2. 잔뇨감(50 mL 전후)이 있고 야뇨, 빈뇨 증상 및 요배출량이 감소(초당 10 mL 이하)한 전립샘 비대에 의한 배뇨장애

▶용법‧용량

(캡슐제)

성인 : 쿠쿠르비트종자유엑스로서 1회 500 mg을 1일 2회, 물과 함께 식전에 복용한다.

▶사용상의 주의사항

(캡슐제)

1. 다음과 같은 사람은 이 약을 복용하지 말 것.

이 약(호박성분)이나 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

2. 다음과 같은 사람은 이 약을 복용하기 전에 의사, 치과의사, 약사와 상의할 것.

당성분(말티톨, 소르비톨) 소화에 장애가 있는 환자(이 약은 소르비톨을 함유하고 있으므로 특정 당성분을 소화하기 어려운 환자)

3. 다음과 같은 경우 이 약의 복용을 즉각 중지하고 의사, 치과의사, 약사와 상의할 것. 상담 시 가능한한 이 첨부문서를 소지할 것.

1) 이 약을 사용한 경험이 있는 2,245명을 후향적으로 조사한 결과 속쓰림, 위통, 구역 등의 위장장애가 나타났음.

2) 알파차단제와 병용한 환자에서 혈압저하, 피부반응, 어지럼 등이 보고되었음.

3) 이 약을 포함한 다른 유사 약물에서 드물게 구역, 구토 등의 증상이 나타났음.

4) 과량 복용 시 강한 신경과민 반응이 나타날 수 있음.

5) 매우 드물게 가려움, 발진(두드러기), 얼굴부종, 호흡곤란(알레르기성 혈관부종)이 나타날 수 있음.

6) 1일 10 g 이상 복용하는 경우 경증의 설사가 나타날 수 있음(소르비톨 함유 제제).

4. 기타 이 약의 복용시 주의할 사항

1) 이 약은 대증요법제로서 전립샘 비대증을 근본적으로 치료하지 못하므로 증상이 개선되지 않거나 악화되면 반드시 의사의 진찰을 받을 것.

2) 투여 간격을 지키지 못한 경우에도 2회 투여량을 일시에 복용하지 말 것.

3) 혈뇨나 급성 치질 증상이 나타나는 경우에는 반드시 의사의 진찰을 받을 것.

4) 이 약과 음식물과의 상호작용은 알려지지 않았음.

5) 이 약과 다른 약물과의 상호작용은 알려지지 않았으나 다른 약물과 복용 시 반드시 의사 또는 약사와 상의할 것.

6) 이 약의 복용과 운전 등의 기계조작과의 연관성은 알려지지 않았음.

5. 저장상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것.

2) 25 ℃ 이하에서 직사일광을 피해 습기가 적고 서늘한 곳에 보관할 것.

3) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래 용기에 넣고 꼭 닫아 보관할 것.

<분류번호 259>

탐스로신염산염(Tamsulosin Hydrochloride)

▶효능‧효과

(서방정)(구강붕해정)(캡슐제)

양성 전립샘비대증에 따른 배뇨장애

▶용법‧용량

(서방정)(캡슐제)

성인 : 탐스로신염산염으로서 1일 1회 0.2 mg을 식후에 경구투여한다.

이 약을 통째로 삼켜야 하며 부수거나 씹으면 안된다.

증상에 따라 적절히 증감한다.

(구강붕해정)

성인 : 탐스로신염산염으로서 1일 1회 0.2 mg을 식후에 혀 위에 놓고 붕해되면 물 없이 삼켜서 복용한다.

증상에 따라 적절히 증감한다.

▶사용상의 주의사항

(서방정)(구강붕해정)(캡슐제)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응(혈관부종 포함) 병력이 있는 환자

2) 기립저혈압 환자(증상이 악화될 수 있다.)

3) 중증 간장애 환자(혈장 중 농도가 상승할 수 있다.)

4) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 중증 신장애 환자(혈장 중 농도가 상승할 수 있다.)

2) 고령자(고령자에 대한 투여 항 참고)

3) PDE5(phosphodiesterase-5) 억제제를 복용중인 환자(상호작용 항 참고)

4) CYP3A4 억제제를 투여중인 환자(상호작용 항 참고)

5) 혈압강하제를 투여중인 환자(상호작용 항 참고)

6) 알파1-차단제를 투여중인 환자는 이 약을 투여하지 않는 것을 원칙으로 하나, 특히 필요한 경우에 한하여 신중히 투여한다.(기립저혈압이 일어날 수 있다.)

7) 배뇨실신 병력이 있는 환자는 이 약을 투여하지 않는 것을 원칙으로 하나, 특히 필요한 경우에 한하여 신중히 투여한다.

3. 이상반응

1) 실신, 의식상실(빈도 불명) : 혈압저하에 동반하는 일과성의 의식상실 등이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이상반응이 나타나는 경우에는 이 약의 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

2) 정신신경계 : 때때로 어지럼, 균형감각의 이상, 기립성 어지럼, 두통, 졸음, 신경과민, 불면, 성욕저하, 초조감(빈도불명), 저림감(빈도불명)이 나타날 수 있다.

3) 순환기계 : 때때로 빈맥, 혈압저하, 기립 저혈압, 심계항진, 부정맥이 나타날 수 있다.

4) 과민반응 : 때때로 발진, 가려움, 두드러기 등이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타날 경우에는 투여를 중지해야 한다.

5) 소화기계 : 때때로 구역, 구토, 위부불쾌감, 위중감, 위통, 식욕부진, 구갈, 변비, 설사, 치아장애, 연하장애가 나타날 수 있다.

6) 간장애, 황달(빈도 불명) : AST 상승, ALT 상승, 황달 등이 나타나는 경우가 있으므로, 충분히 관찰하고 이상반응이 나타나는  경우에는 이 약의 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

7) 기타 : 때때로 인두부 작열감, 전신권태감, 코막힘, 코피, 부종, 요실금, 미각이상, 여성형유방, 지속발기증, 감염, 무기력증, 등통증, 흉통, 비염, 인두염, 기침 증가, 부비동염, 비정상 사정, 약시, 수술 중 홍채긴장저하증후군(Intraoperative Floppy Iris Syndrome), 시야흐림, 시각장애, 다형홍반, 박탈피부염이 나타날 수 있다.

8) 국내 시판 후 조사결과(조사증례수 : 3,720명) 나타난 이상반응은 다음과 같으며, 이 약과의 관련 여부는 확실하지 않다. : 호흡곤란, 사정부전, 발적, 이명(캡슐제에 한함.).

9) 외국(미국)에서의 시판 후 조사결과 나타난 이상반응은 다음과 같으며, 이는 자발적 보고에 의한 것으로 발현율의 신뢰성 있는 평가나 인과관계의 판단이 항상 이루어진 것은 아니다.  미국에서는 1) 이상반응의 중대성 2) 보고 횟수 3) 이 약과의 인과관계 정도를 근거로 하여 다음의 이상반응을 사용상의 주의사항에 포함하였다.
혀, 입술 및 얼굴부위의 피부질환, 가려움, 혈관부종 등의 알레르기 반응 및 두드러기, 심계항진, 저혈압, 피부박리, 변비, 구토, 드물게 지속발기증이 보고되었다. 또한 알파1-차단제를 복용하고 있거나 이전에 복용했던 일부 환자에서 백내장 또는 녹내장 수술을 하는 동안 수술 중 홍채긴장저하증후군(IFIS)으로 알려져 있는 작은 동공증후군의 변형이 보고되었다.

4. 일반적 주의

1) 이 약을 과량 투여할 경우 혈압 저하가 예상되므로 투여량에 주의해야 한다.

2) 기립(立位)시의 혈압이 저하할 수 있으므로 체위변환에 따른 혈압변화에 주의한다.

3) 이 약에 의한 치료는 원인요법이 아니라 대증요법임에 유의하여 이 약의 투여로 기대되는 효과를 얻지 못하는 경우에는 수술요법 등 다른 적절한 처치를 고려해야 한다.

4) 어지럼 등이 나타날 수 있으므로 높은 곳에서의 작업이나 자동차 운전 등 위험이 따르는 작업에 종사하는 경우에는 주의를 환기시켜야 한다.

5) 동물실험에서 단백결합 투여 시 항원성을 나타내는 것으로 보고되었다.

6) 전립샘암과 전립샘비대증은 야기하는 증상이 비슷하고, 이 두 질환은 종종 공존하므로 이 약 투여 전에 전립샘암이 있는지 평가하여야 한다.

7) 졸도의 위험성은 다른 알파-차단제와 같다.

8) 이 약은 드물게 다른 알파1-차단제와 마찬가지로 지속발기증과 관련된다.  지속발기의 상태는 적절한 처치가 없을 경우 영구적 발기불능을 야기할 수 있으므로 의사는 이런 상태의 심각성을 환자에게 알려야 한다.

9) 알파1-차단제를 복용하고 있거나 이전에 복용했던 일부 환자에서 백내장 또는 녹내장 수술을 하는 동안 수술 중 홍채긴장저하증후군(IFIS)이 관찰되었다.  따라서 안과의는 수술시 홍채 훅(irish hook), 홍채확장고리(irish dilator ring) 또는 점탄성물질(viscoelastic substance)등 주로 사용하는 수술방법에 있어서 가능한 수술 방법의 변화를 준비해야 한다.

10) 설폰아마이드 알레르기 병력을 가진 환자(이 약에 대한 알레르기 반응 사례가 보고되었다. 만약 환자가 과거에 설파제 알레르기를 겪었다면, 이 약 투여 시 주의가 필요하다.)

5. 상호작용

1) 혈압강하제를 복용중인 환자는 기립시의 혈압조절 능력이 저하되는 경우가 있으며, 혈압강하제와 병용시 기립저혈압이 나타날 수 있으므로 감량하는 등 주의한다.

2) 이 약의 알파 차단 작용으로 인해 PDE5 억제제(실데나필시트르산염, 바데나필염산염 등)와 이 약의 병용 투여시 PDE5 억제제의 혈관 이완성 혈압강하작용이 증가할 수 있다. 이 약과 PDE5 억제제의 병용 투여 시 저혈압 발생의 가능성이 보고된 바 있다.

3) 마취제와 다른 알파-차단제와의 상호작용은 결정된 바 없으나, 상호작용이 예상되며, 혈압강하작용의 이론적 위험이 있다.

4) 시메티딘과의 상호작용에 대한 연구결과 이 약 청소율(25 % 감소)과 AUC(44 % 증가)에서 중요한 변화가 나타났으므로 시메티딘과의 병용시 주의한다(특히 0.4 mg 이상의 용량 투여시).

5) 이 약과 와르파린과의 상호작용은 제한된 in vitro, in vivo 시험에서 결정적인 결론에 이르지 못했으므로 병용시 주의한다.

6)  건강인을 대상으로 한 약동학 시험에서 강한 CYP3A4 또는 CYP2D6 억제제와 이 약의 병용시 이 약의 노출이 증가할 수 있음이 관찰되었다. 케토코나졸(CYP3A4 억제제)과 탐스로신염산염 0.4 mg의 병용시 탐스로신의 Cmax 및 AUC는 각각 2.2배, 2.8배 증가하였다. CYP2D6 저대사군(poor metabolizer)에서 강한 CYP3A4 억제제와 탐스로신염산염의 병용시 탐스로신 노출이 증가될 가능성이 있다. CYP2D6에 대한 다형성(polymorphism)은 일반적으로 알려져 있지 않기 때문에 탐스로신염산염은 강한 CYP3A4 억제제(케토코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 클래리트로마이신, 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르)와 함께 투여해서는 안된다. 중등도의 CYP3A4 억제제(에리트로마이신, 플루코나졸, 딜티아젬, 베라파밀)와 탐스로신염산염의 병용시 주의한다. 파록세틴(CYP2D6 억제제)과 탐스로신염산염 0.4 mg의 병용시 탐스로신의 Cmax 및 AUC는 각각 1.3배, 1.6배 증가하였다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

이 약의 적응증은 여성을 대상으로 하지 않는다. 여성에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

7. 소아에 대한 투여

이 약의 적응증은 소아를 대상으로 하지 않는다. 18세 이하의 소아에서 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

8. 고령자에 대한 투여

고령자 중에는 신기능이 저하된 환자가 있으므로 이러한 경우에는 0.1 mg부터 투여하여 경과를 충분히 관찰한 후 0.2 mg으로 증량한다. 0.2 mg으로 기대되는 효과를 얻지 못할 경우에는 더 이상 증량하여 투여하지 말고 다른 적절한 처치를 해야 한다.

9. 적용상의 주의

1) PTP 포장의 약제는 PTP 포장으로부터 꺼내어 복용한다. 만일 PTP 포장을 복용하게 될 경우, 단단한 예각부분이 식도점막에 박혀 심할 경우 천공이 생겨 종격동염(縱隔洞炎) 등의 중증 합병증을 유발한다는 보고가 있다.

2) 이 약은 씹어서 복용하지 않는다(이 약은 탐스로신염산염 서방성 과립을 함유하고 있기 때문에 씹어서 복용할 경우 서방성 과립이 부서져 약물동태가 변할 가능성이 있다). (구강붕해정에 한함).

3) 이 약은 구강 내에서 붕해되지만, 구강 점막에서 흡수되지는 않기 때문에 타액 또는 물과 함께 복용한다(구강붕해정에 한함).

4) 이 약은 혀 위에 올려놓고 타액을 침습시켜 혀로 가볍게 부셔서 붕해 후, 타액만으로 복용이 가능하다(구강붕해정에 한함).

5) 이 약은 누워있는 상태에서는 물 없이 복용하지 않는다(구강붕해정에 한함).

6) 이 약은 서방제제이므로 씹어서 복용하지 않도록 환자에게 주의시킨다(서방정에 한함).

7) 캡슐내의 과립을 씹거나, 캡슐을 열어 복용하지 않도록 환자에게 주의시킨다(이 약은 탐스로신염산염 서방성 과립을 충진한 캡슐이기 때문에 약물동태가 변할 가능성이 있다.)(캡슐제에 한함.).

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

11. 기타

임신한 랫트에 이 약을 300 mg/kg/day까지(사람 치료용량의 약 50배) 투여시 태자에 유해하다는 증거는 나타나지 않았다. 임신한 토끼에 이 약을 50 mg/kg/day까지 투여 시 태자에 유해하다는 증거는 나타나지 않았다.

<분류번호 259>

톨터로딘-L-타르타르산염(Tolterodin L-tartrate)

▶효능‧효과

(정제)(서방정)(서방캡슐제)

절박뇨, 빈뇨 또는 절박성 요실금과 같은 증상의 과활동성 방광의 치료

▶용법‧용량

(정제)

성인 : 톨터로딘-L-타르타르산염으로서 1회 2 mg을 1일 2회 경구투여한다.

단, 환자의 약물에 대한 반응 및 내약성을 토대로 1회 용량을  2 mg에서 1 mg으로 감량하여 1일 2회 투여할 수 있다.

신기능장애 환자, 간기능장애 환자 또는 케토코나졸이나 다른 강력한 CYP3A4 억제제를 투약하고 있는 환자 : 이 약으로서 1일 2회 1회 1 mg 투여를 권장한다.

(서방정)(서방캡슐제)

성인 : 톨터로딘-L-타르타르산염으로서 1일 1회 4 mg을 경구투여한다.

신기능장애 환자, 간기능장애 환자 또는 케토코나졸이나 다른 강력한 CYP3A4 억제제를 투약하고 있는 환자 : 이 약으로서 1일 1회 2 mg을 투여한다.

이상반응 발현 시에는 1회 용량을 4 mg에서 2 mg으로 감량하여 1일 1회 투여할 수 있다.

이 약은 식사와 무관하게 복용할 수 있으며 부수거나 쪼개지 말고 반드시 온전한 제형으로 삼키도록 한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)(서방정)(서방캡슐제)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 요폐 증상이 있는 환자

2) 위정체 증상이 있는 환자

3) 조절되지 않는 협각 녹내장 환자

4) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

5) 중증 근무력증 환자

6) 중증의 궤양성 대장염 환자

7) 중독성 거대결장 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 요폐의 위험이 있는 현저한 방광 하구 폐쇄 환자

2) 조절성 협각 녹내장 환자

3) 유문협착 등의 위장관 폐쇄성 질환 환자

4) 신기능장애 환자

5) 간기능장애 환자

6) 마크로라이드계 항생제(에리트로마이신, 클래리트로마이신 등), 아졸계 항진균제(케토코나졸, 이트라코나졸, 미코나졸 등), 시클로스포린 또는 빈블라스틴 등의 다른 강력한 CYP3A4 억제제를 투여중인 환자

7) 자율신경병증 환자

8) 열공헤르니아 환자

9) 위장관 운동성 감소의 위험성이 있는 환자

3. 이상반응

1) 이 약은 구갈, 소화불량 및 눈물 감소와 같은 경미하거나 중등도의 항무스카린 효과를 일으킬 수 있다.

2) 다음은 임상시험에서 보고된, 이 약과 인과관계가 있다고 판단되는 이상반응이다.

(1) 감염 : 기관지염

(2) 면역계 : 알레르기 반응

(3) 정신신경계 : 착란, 졸음, 어지럼, 두통, 신경과민증, 불안증, 감각이상

(4) 소화기계 : 구갈, 소화불량, 변비, 복통, 위창자내공기참, 구토, 위식도역류

(5) 비뇨기계 : 요저류, 배뇨곤란, 배뇨통

(6) 전신 : 가슴통증, 체중증가, 피로

(7) 눈․귀 : 안구 건조증, 시각이상(시력조절장애 포함), 어지럼

(8) 혈관계 : 피부 홍조

(9) 피부 및 피하조직 : 피부 건조

3) 이 약과의 인과관계에 상관없이 이 약의 투여 후 보고된 이상반응은 다음과 같다.

(1) 면역계 : 감염

(2) 소화기계 : 설사

(3) 정신신경계 : 졸음증

(4) 호흡기계 : 부비동염

(5) 전신 : 관절통

4) 시판 후 각국의 사용경험에서 보고된 이상반응은 다음과 같다.

(1) 면역계 : 아나필락시스모양 반응

(2) 정신계 : 환각, 지남력장애(disorientation), 기억장애

(3) 심장 : 빈맥, 심계항진

(4) 소화기계 : 설사

(5) 피부 및 피하조직 : 혈관부종

(6) 전신 및 투여부위 : 말초부종

(7) 치매의 치료를 위해 콜린에스테라아제(cholinesterase) 억제제를 투여중인 환자에게 이 약의 투여를 시작한 후에 치매증상의 악화(예, 착란, 지남력장애, 망상)가 보고된 바 있다.

5) 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 8,090명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 8.27 %(669례/8,090례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 7.99 %(646례/8,090례)이다.

이 약과의 인과관계가 있는 것으로 조사된(또는 인과관계를 배제할 수 없는) 이상반응을 발현빈도율로 나열하면 다음과 같다.

구갈이 5.43 %(439례/8,090례)로 가장 많았고, 변비 0.88 %(71례/8,090례), 소화불량증 0.87 %(70례/8,090례), 요폐 0.67 %(54례/8,090례), 두통 0.25 %(20례/8,090례)의 순으로 나타났다. 복통, 졸음, 안구건조증이 각 0.1 %로 보고되었으며, 0.1 % 미만에서 신경과민, 구토, 배뇨곤란, 부종, 시각이상(시야장애 등), 설사, 어지럼, 피로, 위궤양, 복부팽만, 안면부종, 감각이상, 불면, 착란, 안면홍조, 피부건조, 십이지장궤양, 무감동, 무력, 가려움, 피부과민, γ-GTP이상이 보고되었다.  이 중 시판 후 사용성적조사에서 새롭게 보고된 이상반응으로, 설사 3례, 불면, 위궤양, 안면부종, 안면홍조 각 2례, 부종, 십이지장궤양, 무감동, 무력, 가려움, 피부과민, γ-GTP이상이 각 1례씩 나타났다.

4. 일반적 주의

1) 이 약이 QT 간격에 미치는 영향을 연구한 결과, 1일 4 mg 투여시보다 1일 8 mg(치료 용량의 2배) 투여 시 더 큰 영향을 미쳤으며, QT 간격에 대한 영향은 CYP2D6의 광범위한 대사 능력을 가진 사람보다 대사능력이 저하된 사람에서 더 분명했다. 다음 환자들에게 이 약을 투여할 경우 이러한 점을 고려해야 한다.

(1) 선천적 또는 후천적으로 입증된 QT 연장 환자

(2) Class IA(퀴니딘, 프로카인아미드 등) 또는 Class III(아미오다론, 소타롤 등)의 항부정맥 약물을 포함하여 QT간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물을 복용중인 환자

(3) 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 및 저칼슘혈증 등 전해질 이상

(4) 서맥

(5) 특히 강력한 CYP3A4 억제제 투여 시 주의해야 하며, 강력한 CYP3A4 억제제와의 병용치료는 피해야 한다.

2) 이 약은 조절장애를 일으키고 반응시간에 영향을 줄 수 있으므로 운전 및 기계 조작 능력에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.

3) 치료 전에 불안정성 방광에 대한 모든 치료 방법과 함께 절박뇨와 빈뇨에 대한 구조적인 원인이 고려되어야 한다.

5. 상호작용

1) 항우울제등의 다른 항무스카린 효능 약물을 병용투여시 항무스카린 작용이 상승될 수 있다. 반대로 이 약의 치료효과는 무스카린 콜린성 수용체 효능제의 병용투여에 의해 감소될 수 있다.

2) CYP2D6에 의해 대사되거나 이를 억제하는 다른 약물을 병용할 경우 약동학적 상호작용이 나타날 수 있다. 그러나 강력한 CYP2D6 억제제인 플루옥세틴과의 병용투여는 임상적으로 유의한 상호작용은 일어나지 않는다. 이는 이 약과 CYP2D6 의존성 대사체인 5-히드록시메틸톨터로딘이 동일한 작용을 나타내기 때문이다.

3) 대사 능력이 저하된 사람(CYP2D6 대사경로가 결여된 사람 등)에게 강력한 CYP3A4 억제제인 케토코나졸과 이 약을 병용투여 시 이 약의 혈장 농도가 유의하게 증가했다.

4) 임상시험에서 와르파린 또는 복합 경구 피임제(에티닐에스트라디올/레보노르게스트렐)와의 상호작용은 관찰되지 않았다.

5) 메토클로프라미드 및 시사프라이드와 같은 prokinetics의 효과는 이 약에 의해 감소될 수 있다.

6) 임상연구에서 이 약은 CYP2D6, 2C9, 2C19, 3A4 또는 1A2의 대사를 저해하지 않았다. 따라서 이 약과 병용투여시 동위효소 체계에 의해 대사되는 약물의 혈장농도의 증가는 예상되지 않는다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부 치료에 대한 임상경험은 없다. 임신한 마우스에서의 시험은 고용량이 태자 체중 감소, 배자치사(embryolethality) 및 태자의 기형 발생율 증가를 일으킨 것으로 나타난 바 있다. 더 많은 정보가 유용할 때까지 임부에게 이 약을 투여해서는 안 된다.

가임 여성은 적절한 피임을 실시하는 경우에만 투여를 고려해야 한다.

2) 마우스의 경우 이 약이 유즙으로 분비된다. 사람에서 모유로의 이행에 대한 자료가 없으므로 수유중 이 약을 사용해서는 안된다.

7. 소아에 대한 투여

소아에서의 안전성 및 유효성은 확립된 바 없다.

8. 과량투여시의 처치

1) 건강한 지원자에게 투여된 이 약의 최고 용량은 1회 용량으로서 12.8 mg이다. 관찰된 가장 심각한 이상반응은 시력 조절장애 및 배뇨곤란이었다.

2) 이 약의 과량 투여시에는 QT 연장을 치료하기 위한 표준 지지요법이 시행되어야 한다. 위세척을 실시하고 활성탄을 투여하며, 증상은 다음과 같이 치료되어야 한다.

(1) 중증의 중추 항무스카린 효과(예, 환각, 중증의 흥분)가 현저할 경우에는 피소스티그민을 투여한다.

(2) 현저한 흥분 및 경련이 일어날 경우에는 벤조디아제핀계 약물을 투여할 수 있다.

(3) 호흡부전증의 경우에는 인공호흡을 실시한다.

(4) 빈맥은 베타차단제로 치료될 수 있다.

(5) 요저류는 카테터 삽입법으로 치료한다.

(6) 다루기 힘든 동공 산대가 일어날 경우에는 환자를 암실에 있게 하면서 필로카르핀 점안액 투여를 고려해야 한다.

9. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.

<분류번호 259>

페나조피리딘염산염(Phenazopyridine Hydrochloride)

▶효능‧효과

(정제)

다음 경우의 하부요로점막 자극으로 인한 통증, 작열감, 불쾌감의 일시적 완화 :

요로감염, 상처, 수술, 내시경, 소식자(sounds) 또는 카테터의 삽입 시

▶용법‧용량

(정제)

성인 : 페나조피리딘염산염으로서 1회 200 mg을 1일 3회, 식사 중 또는 식후 즉시 경구투여 한다.

이 약의 투여는 2일을 초과해서는 안된다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이약의 구성성분에 과민반응 병력이 있는 환자

2) 6-인산포도당탈수소효소 결핍증(Glucose-6-phosphate dehydrogenase   deficiency)환자

3) 신부전 또는 간질환 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

감염 환자

3. 이상반응

1) 소화기계 : 때때로 소화불량, 위경련 또는 위장에 통증이 나타날 수 있다.

2) 정신신경계 : 때때로 두통, 어지럼 등이 나타날 수 있으며, 한명의 환자에게서 무균 수막염(발열, 정신혼미)이 발생했다는 보고가 있다.

3) 과민반응 : 드물게 발작 등 알레르기 피부염 등이 나타날 수 있으며 이러한 증상이 나타난 경우에는 사용을 중지하고 의사와 상의한다.

4) 순환기계 : 드물게 용혈성 빈혈(호흡곤란, 허탈, 비정상적인 괴로감 등의 증상) 또는 메트헤모글로빈혈증(피부에 청색 또는 자주색 얼룩이 생기고 호흡이 가빠지는 등의 증상)을 일으킬 수 있으며, 이러한 이상반응은 과량투여나 신부전 환자의 경우 잘 일어날 수 있으며, 특히 6-인산포도당탈수소효소 결핍증 환자의 경우 정상 복용에도 용혈성 빈혈이 잘 일어날 수 있다.

5) 간 : 드물게 간 독성으로 인해 눈 또는 피부가 노랗게 변할 수 있으며 이러한 증상이 나타난 경우에는 사용을 중지하고 의사와 상의한다.

6) 신장 : 드물게 신장기능 이상으로 눈 또는 피부가 노랗게 변할 수 있으며 혈압이 상승하고, 숨이 가쁘며, 요량의 급격한 감소 말단, 부종, 갈증, 체중증가 등이 나타날 수 있으며 이러한 증상이 나타난 경우에는 사용을 중지하고 의사와 상의한다.

4. 일반적 주의

1) 이 약을 복용하는 동안 요와 얼굴이 적황색으로 변할 수 있다. 이러한 증상은 인체에는 무해하며 사용을 중지하면 사라진다.

2) 이 약을 통한 치료는 2일을 넘어서는 안된다.

5. 임부에 대한 투여

임신 중에 투여하는 것에 대한 안전성이 확립되어 있지 않으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 않는다.

6. 수유부에 대한 투여

이 약이나 그 대사체의 모유이행여부에 대해서는 알려지지 않았으나, 수유아에 어떠한 문제를 일으킨다는 보고는 아직까지 없다.

많은 약물이 모유로 이행되므로 주의해야 한다.

7. 소아에 대한 투여

소아에 대한 적절한 임상적 연구는 이루어지지 않았다. 그러나 소아에게만 특정하게 나타나는 문제점은 아직까지 보고된 바 없다.

8. 고령자에 대한 투여

고령자에 대한 적절한 임상적 연구는 이루어진바 없으나, 고령자에게만 특정하게 나타나는 문제점은 아직까지 보고되지 않았다.

9. 임상 검사치에의 영향

이 약은 아조 색소로서 요를 변색시키므로 요를 시료로 하는 분광법(spectroscopy) 또는 정색반응에 기인한 요검사를 방해할 수 있다.

10. 과량투여시의 처치

이 약의 과량투여로 메트헤모글로빈혈증이 나타난 경우 메틸렌블루 1 ∼ 2 mg을 환자 체중 g당 정맥투여하거나, 아스코르빈산 100 ∼ 200 mg을 경구투여한다.

11. 적용상의 주의

이 약을 복용하면 위장 장애가 일어날 수 있으므로 식사중이나 식후 즉시 복용해야 한다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.

13. 기타

이 약을 장기 투여한 결과 랫트에게 대장에서 이상조직형상이 유발되었고, 흰쥐에는 간에서 이상조직형성이 유발되었다. 그러나 아직까지 사람에서 이상조직형상과 이 약 사이의 연관성은 입증된 바 없다.

<분류번호 259>

프로피베린염산염(Propiverine Hydrochloride)

▶효능‧효과

(정제)

1. 하기질환 또는 아래 상태에 의한 빈뇨, 요실금 :

신경인성방광, 신경성빈뇨, 불안정방광, 방광자극상태(만성방광염, 만성전립샘염)

2. 과활동 방광의 소변 절박감, 빈뇨 및 절박성 요실금

▶용법‧용량

(정제)

성인 : 프로피베린염산염으로서 1일 1회 20 mg을 식후 경구투여 한다.

증상에 따라 적정 증감하지만, 효과가 불충분하고 안전성에 문제가 없다면 20 mg을 1일 2회까지 복용할 수 있다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 병력이 있는 환자

2) 유문, 십이지장 및 장관 폐색 환자(위장 평활근의 수축 및 운동을 억제하여 증상을 악화시킬 수 있다.)

3) 위무력증 또는 장관 이완증 환자(항콜린작용으로 증상을 악화시킬 수 있다.)

4) 요폐 환자(항콜린 작용에 의해 배뇨시의 방광수축이 저하되고 증상이 악화될 수 있다.)

5) 폐색우각녹내장 환자(항콜린작용으로 안압이 상승해 증상을 악화시킬 수 있다.)

6) 중증 근무력증 환자(항콜린작용으로 증상을 악화시킬 수 있다.)

7) 중증 심질환 환자(기외수축 등이 보고되어 있으므로 증상을 악화시킬 수 있다.)

8) 독성거대결장증 환자

9) 궤양성 대장염 환자(중독성 거대결장이 나타날 수 있다.)

10) 중등도 또는 중증 간장애 환자

11) 부정맥 또는 그 병력이 있는 환자(기외수축 등이 보고되어 있으므로 증상을 악화 또는 재발시킬 수 있다.)

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 배뇨곤란 환자(전립샘비대증 등에는 배뇨곤란을 더욱 악화시키거나 잔뇨가 증가될 수 있다.)

2) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자(주로 간에서 대사되므로 이상반응이 나타났다는 보고가 있다.)

3) 신장애 또는 그 병력이 있는 환자(신배설이 감소해 이상반응이 나타났다는 보고가 있다. 신장애나 울혈성신부전에 기인한 빈뇨, 야간뇨와 기질성 방광질환(예, 요로감염, 악성종양)은 치료에서 제외되어야 한다.)

4) 파킨슨병 증상 또는 뇌혈관 장애 환자(증상이 악화되거나 정신신경증상이 나타날 수 있다.)

5) 갑상샘기능항진증 환자(항콜린작용으로 빈맥등의 교감신경 흥분증상이 악화될 수 있다.)

6) 고령자(고령자에 대한 투여 항 참조)

7) 자율신경병증, 관상동맥질환, 심각한 울혈심부전, 빈맥, 전립샘비대증, 뇌경화증, 역류성 식도염으로 인한 열공헤르니아(hiatus hernia) 환자

8) 녹내장 환자(이 약은 폐색우각녹내장 환자에 금기이다. 폐색유각녹내장 이외에도 항콜린 작용에 의해 안압이 상승하여 증상이 악화될 수 있다.)

3. 이상반응

1) 중대한 이상반응

(1) 정신신경계 : 때때로 환각, 헛소리가 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하여 이러한 증상이 나타날 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

(2) 소화기계 : 드물게 마비성 장폐색증이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하여 현저한 변비, 복부팽만감 등이 나타날 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

(3) 순환기계 : 심계항진, 기외수축, 서맥, QT연장, 심실성빈맥, 방실블록 등이 나타날 수 있으므로, 충분히 관찰하여 이러한 이상반응이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

(4) 혈액계 : 혈소판 감소가 나타날 수 있으므로 이상반응이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

(5) 비뇨기계 : 때때로 BUN, 혈청크레아티닌의 상승과 같은 신기능 장애 및 요폐가 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하여 이상반응이 나타날 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

(6) 피부 : 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군)이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 발열, 홍반, 가려움, 눈충혈, 구내염 등의 이상반응이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

(7) 눈 : 드물게 안압항진이 일어나 급성 녹내장 발작을 야기해 구역, 두통을 수반한 안통, 시력저하 등이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하여 이러한 이상반응이 나타날 경우에는 투여를 중지하고 즉시 적절한 처치를 한다.

(8) 간장 : ALP, AST, ALT, γ-GTP의 상승 등을 수반하는 간기능 장애, 황달이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상반응이 나타나는 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

(9) 근골격계 : 근육통, 무력감, CK상승, 혈중 또는 요중 미오글로빈 상승을 특징으로 하는 횡문근융해증이 나타날 수 있으므로, 이러한 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

2) 기타

	□ 5%	0.1% ∼ < 5%	0.1% >	빈도불명
소화기계	구갈	변비, 복통, 구역, 구토, 소화불량, 설사	식욕부진, 구내염, 설염
비뇨기계		배뇨곤란, 잔뇨	요의 소실
정신신경계		어지럼, 두통	마비감, 졸음, 불면, 떨림	의식장애(지각장애, 일과성 건망), 파킨슨증상(보행장애, 진전 등), 이상운동증
심혈관계		혈압저하	심계항진, 혈압상승	빈맥, 기외수축, 가슴통증
과민증		가려움, 발진	두드러기
눈		조절장애	안구건조증
간장		AST, ALT ALP 상승
신장			BUN, 크레아티닌상승
혈액계		백혈구감소
기타		피로	권태감, 부종, 무력감, 미각이상, 요통, 쉰목소리, 객담, 흥분, 땀분비 감소로 인한 열, 쇠약	인두통

3) 국내 시판 후 조사결과(조사증례수 : 751명) 보고된 이상반응은 다음과 같으며, 이 약과의 관련 여부는 확실하지 않다. : 상기도감염, 기침, 피부착색, 약뇨, 백혈구증가증, 이명, 통증

4. 일반적 주의

1) 이 약을 적용할 때, 충분한 상담으로 임상 증상이 확실해야하고 유사 증상을 보이는 질병(방광암, 전립샘암을 포함하는 하부 요로에서의 요로감염, 요로결석증, 종양 등)의 존재 유무에 주의해야한다.

2) 복잡한 하부요로의 폐색질환(전립샘비대 등) 환자는 그 질환의 치료가 우선시되어야 한다.

3) 안조절장애, 수면장애, 졸음, 어지럼이 나타날 수 있으므로 자동차운전 등 위험이 수반되는 기계 조작을 하지 않도록 주의한다.

5. 상호작용

다음 약과 병용 투여하는 경우에는 주의한다 : 항콜린제, 삼환계 항우울제, 페노티아진계 약물, MAO억제제(항콜린작용 등이 증가되었다는 보고가 있다.)

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임신 중의 투여에 대한 안전성이 확립되어 있지 않으므로 임부 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에는 투여하지 않는 것이 바람직하다.

2) 동물실험(랫트)에서 유즙으로의 분비가 보고되어 있으므로 수유중인 여성은 수유를 중지하는 것이 바람직하다.

7. 소아에 대한 투여

소아에 대한 임상평가 및 안전성이 확립되어 있지 않으므로 투여하지 않는 것이 바람직하다.

8. 고령자에 대한 투여

고령자는 간기능, 신기능이 저하되어 있는 경우가 많으므로 안전성을 고려하여 10 mg/일로 투여를 개시하는 등 신중히 투여한다.

9. 과량투여시의 처치

1) 증상 : 헛소리, 흥분, 전신경련, 보행장애, 언어장애, 산동, 마비성장폐색, 요폐, 빈맥, 혈압상승, 전신홍조, 간장애 등이 나타난다.

2) 처치 : 위세척후 아트로핀 과량투여의 경우와 마찬가지로 처치한다. 예를 들면, 네오스티그민(항콜린작용에 대한), 항불안제, 수액요법 등의 대증요법을 한다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

11. 기타

암수 랫트 또는 마우스에 2년간 경구투여했을 때, 수컷 랫트에 있어서 임상용량의 122배(49 mg/kg/일) 투여군에서 신종양, 수컷 마우스에 있어서 임상 용량의 447배(179 mg/kg/일) 투여군에서 간 종양의 발생율이 대조군에 비해 높다는 보고가 있다.

<분류번호 259>

피나스테리드(Finasteride)

▶효능‧효과

(정제)

양성전립샘비대증 :

- 양성전립샘비대증 증상의 개선

- 비후된 전립샘의 퇴행 및 요류 개선

- 급성 요폐의 발생빈도 감소

- 전립샘 경요도 절제술(Transurethral Resection of the Prostate) 및 전립샘 절제수술 등을 포함한 수술의 필요성 감소

▶용법‧용량

(정제)

피나스테리드로서 1일 1회 5 mg을 식사와 관계없이 경구투여한다.

- 복용 시 증상이 개선되더라도 최소 6개월간의 치료가 필요하다.

- 신부전 환자 : 약물동력학적으로 볼 때 이 약의 투여 시 어떤 변화도 없었으므로 여러 종류의 신부전 환자(크레아티닌청소율 : 9.0  mL/min)에게 용량 조절할 필요가 없다.

- 고령자 : 70세 이상 고령자에게 있어 이 약의 배설이 약간 감소되기는 하나 용량을 조절할 필요는 없다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

1) 이 약은 소아 또는 여성에게 투여하지 않는다.

2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성은 피나스테리드의 흡수 및 그 이후 남성 태아에 대한 잠재적 위험의 가능성이 있으므로 이 약의 부서지거나 깨진 조각을 만져서는 안 된다. 이 약은 코팅되어 있기 때문에, 깨지거나 부서지지 않았다면 정상적인 취급 시에는 활성 성분과의 접촉을 방지할 수 있다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

2) 여성 또는 소아

3) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

간기능에 이상이 있는 환자

4. 이상반응

1) 이 약은 내약성이 우수하고 이상반응은 일반적으로 경미하고 일시적이었다.

2) 외국의 임상

4년간의 위약대조 임상시험(PLESS, Proscar Long‐Term Efficacy and Safety Study)에서 이 약으로 치료를 받은 1,524명의 환자와 위약 치료를 받은 1,516명의 환자에 대한 4년에 걸친 안전성 평가를 실시하였다. 이 약으로 치료한 3.7 %(57명의 환자), 위약으로 치료한 2.1 % (32명의 환자)가 성기능관련 이상반응으로 치료를 중단하였으며, 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 성기능관련 이상반응이었다. 4년간의 임상시험에서 위약보다 높은 빈도로 발현하였고 이 약에서의 발현율이 1 % 이상이었으며 임상시험연구자에 의해 약물과 관련되어 있을 가능성이 있거나, 아마도 관련되어 있거나, 분명히 관련되어 있다고 간주된 이상반응은 다음 표1과 같았다. 임상시험 2 ∼ 4년에서는 투여군간 발기부전, 성욕감퇴, 사정장애 발현율에 유의한 차이가 없었다.

표1. 약물관련 이상반응

	1년(%)		2 ∼ 4년(%)
	이 약(n=1,524)	위약(n=1,516)	이 약(n=1,524)	위약(n=1,516)
발기부전	8.1	3.7	5.1	5.1
성욕감퇴	6.4	3.4	2.6	2.6
사정액감소	3.7	0.8	1.5	0.5
사정장애	0.8	0.1	0.2	0.1
유방비대	0.5	0.1	1.8	1.1
유방압통	0.4	0.1	0.7	0.3
발진	0.5	0.2	0.5	0.1

3) 장기사용에 관한 자료

3,047명의 환자를 대상으로 4 ∼ 6년간 수행한 위약 및 양성대조 임상시험에서, 이 약 5 mg을 투여한 투여군에서 4건의 유방암이 발생하였고, 위약군 및 양성대조군에서는 발생하지 않았다. 별도의 3,040명의 환자를 대상으로 4년간 수행한 위약대조 임상시험에서 위약군에서 2건의 유방암이 발생하였고 이 약 5 mg 투여군에서는 발생하지 않았다. 18,882명의 남성이 참여한 7년간의 위약대조임상시험(Prostate Cancer Prevention Trial, PCPT)에서 이 약 투여군 및 위약군에서 각각 1건의 유방암이 발생하였다. 남성 유방암에 대한 시판 후 보고가 있다. 이 약의 장기간 투여와 남성유방 신생물간의 관련성은 현재 알려져 있지 않다.

PCPT 임상시험은 직장수지검사에서 정상이고 전립선 특이항원(Prostate Specific Antigen, PSA) 수치가 ≤3.0 ng/mL인 55세 이상 18,882명의 남성이 참여한 7년간의 무작위, 이중맹검, 위약대조 임상시험이었다. 남성들은 이 약 5 mg 또는 위약을 1일 1회 투여받았다. 환자들은 매해 직장수지검사 및 PSA를 평가받았으며, 생체조직검사는 PSA가 상승되거나 직장수지검사에서 비정상으로 나온 경우와 임상시험 마지막에 시행하였다. 위약을 투여받은 남성(1.1 %)에 비해 이 약을 투여받은 남성(1.8 %)에서 Gleason 등급 8 ∼ 10의 전립샘암의 발생빈도가 더 높았다. 다른 5α-환원효소 억제제(두타스테리드)에 대한 4년간의 위약대조 임상시험에서도 Gleason등급 8 ∼ 10의 전립샘암에 대한 유사한 결과가 관찰되었다(1 % 두타스테리드 vs. 위약 0.5 %). 이 약 5 mg을 투여받은 전립샘암 환자에서의 임상적 유익성은 입증되지 않았다.

4) 외국의 시판 후 조사

이 약 그리고/또는 이 약 저용량에서 다음과 같은 이상반응이 추가로 보고되었다. 이 이상반응은 불특정 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.

(1) 면역계 : 가려움, 두드러기 및 혈관부종(입술, 혀, 목구멍 및 얼굴의 종창을 포함)과 같은 과민반응

(2) 정신계 : 우울증, 투여 중단 후 지속되는 성욕감퇴

(3) 생식계 및 유방 : 고환통 ; 투여 중단 후 지속되는 성기능 장애(발기부전, 사정장애) ; 남성 불임 그리고/또는 정액의 질 저하. 피나스테리드 투여 중단 후 정액의 질 정상화 혹은 개선이 보고되었다. ; 남성 유방암

(4) 위장장애(속쓰림), 어지럼, 두통

5) 국내의 시판 후 조사

6년동안 3,675명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과 이상반응의 발현빈도율은 인과관계와 상관없이 107명에서 124건(3.37 %)이 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있을 수 있는 것으로 평가된 것은 위장장애(속쓰림), 발기부전, 성욕감퇴, 사정장애(정액량 감소), 발진, 가려움, 과민반응, 두통, 어지럼이었다.

(1) 소화기계 : 소화불량, 변비, 위장장애(속쓰림), 목마름 등 7건(0.19 %)

(2) 비뇨생식기계 : 발기부전, 성욕감퇴, 사정장애(정액량감소) 등 102건(2.78 %)

(3) 피부 : 발진, 가려움증 등 2건(0.05 %)

(4) 전신 : 양손저림, 과민반응, 두통, 권태감 등 6건(0.16 %)

(5) 기타 : 어지럼, 중이염, 간기능 이상 등 7건(0.19 %)

5. 일반적 주의

1) 이 약에 의한 약효는 즉시 명백하게 나타나지 않으므로 다량의 잔류뇨를 가지는 환자나 심각하게 요속이 감소한 환자는 장애적인 요로질환에 대해 주의깊게 검사받아야 한다.

2) 의사는 이 약으로 치료를 시작하기에 앞서 감염, 전립샘암, 협착 질환, 저장성 방광 또는 양성전립샘비대증(BPH)과 유사한 다른 신경질환을 확인하기 위한 적절한 평가를 실시해야 하며, 환자에게 제품설명서를 읽어보도록 지도하고 처방을 갱신할 때마다 한번 더 읽어보도록 하여 환자들이 이 약과 관련된 최신 정보를 인식하도록 한다.

3) 의사는 이 약으로 치료하는 동안 일부 환자에서 사정액이 감소할 수 있다는 것을 환자에게 알려야 한다. 이런 사정액 감소가 정상적인 성기능을 방해하는 것으로 보이지는 않지만 이 약으로 치료를 받는 환자에게 발기부전과 성욕감퇴가 발생할 수도 있다.

4) 직장수지검사에서 정상이고 PSA 수치가 ≤ 3.0 ng/mL인 55세 이상의 남성을 대상으로 7년간 이 약 1일 5 mg을 복용한 PCPT 임상시험에서 Gleason 등급 8 ∼ 10의 전립샘암 위험성이 증가되었다(피나스테리드 1.8 % vs. 위약 1.1 %).
다른 5α-환원효소 억제제(두타스테리드)(1 % 두타스테리드 vs. 0.5 % 위약)에 대한 4년간의 위약대조 임상시험에서도 비슷한 결과가 관찰되었다. 5α-환원효소 억제제는 고등급 전립샘암 발전의 위험성을 증가시킬 수 있으나, 전립샘 부피를 감소시키기 위한 5α-환원효소 억제제 효과 때문인지, 이러한 연구들의 결과에 영향을 미치는 다른 요인들 때문인지는 확립되지 않았다.

6. 상호작용

1) 이 약과 관련된 약물상호작용은 알려진 바 없다.

2) 이 약은 CYP-450 관련 약물대사효소계에는 영향을 끼치지 않으므로 이러한 기전으로 대사되는 약물인 프로프라놀롤, 디곡신, 글리브리드, 와르파린, 테오필린, 안티피린 등과의 상호작용은 나타나지 않는다.

3) ACE억제제, 알파차단제, 베타차단제, 칼슘채널차단제, 심장성질산염제, 이뇨제, H2길항제, HMG CoA환원효소억제제, 비스테로이드성소염진통제(NSAIDS), 퀴놀론제, 벤조디아제핀 등과의 병용투여시 임상적으로 유의한 이상반응은 나타나지 않는다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약은 임부나 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에는 투여를 금한다. 이 약을 임부가 복용 시 남성태아의 외부생식기의 비정상을 초래할 수 있다(Ⅱ형5α-환원효소 억제제가 테스토스테론이 디하이드로테스토스테론으로 전환되는 것을 저해한다). 만일 이 약을 임신 중에 복용했거나 또는 이 약을 복용하는 도중에 임신이 되면 임신여성에게 남성태아에 대한 잠재적 위험성을 알려주어야 한다. 암컷 랫트를 대상으로 한 동물실험에서 임신 중에 저용량의 이 약을 투여하였을 때 수컷새끼의 외음부기형을 초래하였다.

2) 이 약의 부서진 조각이 흡수되어 임부의 남성태아 외부생식기에 비정상을 초래할 수 있으므로 이 약의 부서진 조각은 임부나 임신했을 가능성이 있는 여성이 취급해서는 안 된다. 그러나, 이 약은 깨어지거나 부서지지 않았다면 코팅이 되어 있어 정상적인 취급시에는 주성분에 노출되지 않는다.

3) 임상시험에서 이 약 5 mg/day를 6 ∼ 24주 동안 복용한 피험자의 정액에서 소량의 피나스테리드가 회수되었다. 임신한 여성에게 이 약으로 치료를 받은 환자의 정액으로 노출되게 되는 피나스테리드 농도는 rhesus 원숭이 동물실험에서 보고된 태아의 발육 기형에 대한 no-effect level에 해당하는 피나스테리드의 농도보다 50 ∼ 100배 낮은 용량이다.

4) 이 약의 모유로의 이행여부는 확실하지 않으며 수유부에는 투여하지 않는다.

8. 소아에 대한 투여

소아에 대한 안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않으므로 소아에게는 투여할 수 없다.

9. 고령자에 대한 투여

외국에서 위약대조 임상시험(PLESS)에 참가한 피험자 중 65세 이상은 1,480명이었고 75세 이상은 105명이었다. 고령자와 젊은 피험자간의 안전성과 유효성에 유의한 차이가 관찰되지 않았으며, 다른 임상적 경험에서도 고령자와 보다 젊은 환자간의 반응에 차이가 없었다. 고령자에 대한 용량조절이 필요하지 않다.

10. 임상검사치에의 영향

1) 이 약으로 치료를 받은 전립샘암 환자에서 임상적 효능은 입증되지 않고 있다. 대조 임상시험에서 연속적인 전립샘특이항원(PSA) 수치와 전립샘 생검으로 PSA가 증가된 양성전립샘비대증 환자를 모니터링 하였다. 이러한 BPH임상시험에서, 이 약은 전립샘암 진단 비율을 변화시키지 않는 것으로 나타났다. 또한, 전립샘암의 전체적인 발병률은 이 약으로 치료를 받은 환자 또는 위약 치료를 받은 환자에서 유의한 차이가 없었다.

이 약은 전립샘암 존재 하에서도 양성전립샘비대증 환자의 혈청 PSA 농도를 대략 50 %정도 감소시킨다. 이런 감소는 개별 환자에 따라 편차가 있긴 하지만, 전체 PSA수치 범위에서 예측가능하다. PLESS 임상시험의 3,000명 이상 환자로부터 얻은 PSA 자료 분석결과, 6개월 이상 이 약으로 치료를 받은 전형적인 환자의 PSA수치는 치료를 받지 않은 남성의 정상 범위와 비교시 2배로 조정해야 한다는 사실이 확인되었다. 이런 조정으로 PSA 분석의 민감도와 특이도가 보존되고, 전립샘암 진단능력을 유지할 수 있다.

이 약으로 치료를 받는 환자의 지속적인 PSA 수치 증가는 이 약의 치료에 대한 비순응 문제를 고려하는 것을 비롯하여 주의깊게 평가해야 한다.

유리 PSA수치 백분율(총 PSA에 대한 유리 PSA의 비율)은 이 약으로 인해 유의하게 감소하지 않는다. 총 PSA에 대한 유리 PSA의 비율은 이 약의 영향 하에서도 그대로 유지된다. 전립샘암 진단에 유리 PSA수치 백분율을 보조 수단으로 활용하는 경우, 이 수치에 대한 조정이 불필요하다.

2) 양성전립샘비대증 환자에서, 이 약은 코티솔, 에스트라디올, 프로락틴, 갑상샘 자극 호르몬 또는 티록신의 순환 정도에 영향을 주지 않았다. 혈장 지질 프로파일(즉 총 콜레스테롤, 저밀도지단백, 고밀도지단백, 트리글리세리드) 또는 골밀도에 대한 임상적으로 중요한 약물 효과는 관찰되지 않았다. 이 약을 복용하는 환자에서 황체형성호르몬(LH)과 난포자극호르몬(FSH)이 약 10 % 증가하는 것이 관찰되었지만, 수준은 정상범위 이내였다. 건강한 지원자에서 이 약의 치료는 성선자극호르몬 방출 인자에 대한 LH와 FSH의 반응을 변화시키지 않는데, 이는 시상하부‐뇌하수체‐고환 축이 영향받지 않음을 시사한다.

건강한 남성 지원자에서 정액 파라미터를 평가하기 위한 24주간의 이 약 치료는 정액 농도, 운동성, 형태, pH에 임상적으로 유의한 영향을 주지 않았다. 사정시 전체 정액량이 감소되었고 0.6 mL(22.1 %)의 평균 사정량 감소가 관찰되었다. 이들 파라미터는 정상 수준 범위 안에 있었으며 치료를 중단하자 소멸되기 시작하여 평균 84주후 기저 상태로 회복되었다.

11. 과량투여시의 처치

1) 이 약의 과다 복용시에 권장되는 특별한 치료법은 없다.

2) 이 약을 400 mg까지 단회투여하거나 3개월간 1일 80 mg까지 반복 투여한 환자에서 이상반응이 나타나지 않았다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

【 비뇨생식기관 및 항문용약 】
복합제

◉ 259 기타의 비뇨생식기관 및 항문용약

비뇨생식기관 및 항문용약(250) 복합제

품목 목차(4품목)

번 호		업 소 명		제 품 명	분류 번호	분류	제조/ 수입	페이지
1 2 3 4		경진제약사 아이월드제약 아이월드제약 한국인스팜		신이산 이누산 우바신캡슐 인스네프로신산	259 259 259 259	일반 일반 일반 일반	제조 제조 제조 제조	147 147 147 147

2012년도 의 약 품 재 평 가 결 과 기타의 비뇨생식기관 및 항문용약 (259)
배합성분 및 함 량 (g)	(산제) 1. 1포(1회 용량) 중 모근 방기 복령 우바우르시엽 육계 인진호 자실 작약 저령 접골목 지황 차전자 창출 토복령 택사 (캡슐제) 2. 1캡슐 중 모근 방기 복령 우바우르시엽 육계 인진호 자실 작약 저령 접골목 지황 차전자 창출 토복령 택사	0.3 0.3 0.4 0.5 0.3 0.25 0.4 0.35 0.3 0.4 0.3 0.3 0.35 0.25 0.3 (mg) 150 150 200 250 150 125 200 175 150 200 150 150 175 125 150
효 능 효 과	(산제)(캡슐제) 1. 신염, 신증후군, 신우염, 방광염의 보조치료 2. 부종, 배뇨감소
용 법 용 량	(산제) 다음의 연령 구분에 따라 1일 3회 식간에 복용한다. 성인 및 16세 이상 : 1회 1포(1회 용량) 8 ～ 15세 : 1회 1/2포(성인 용량의 1/2) 4 ～ 7세 : 1회 1/3포(성인 용량의 1/3) 3세 이하는 복용하지 말 것. (캡슐제) 다음의 연령 구분에 따라 1일 3회 식간에 복용한다. 성인 및 16세 이상 : 1회 2캡슐 8 ～ 15세 : 1회 1캡슐 7세 이하는 복용하지 말 것.
사용상의 주의사항	(산제)(캡슐제) 1. 다음과 같은 사람은 이 약을 복용하지 말 것. 1) 3세 이하의 영·유아(산제에 한함.) 2) 7세 이하의 소아(캡슐제에 한함.) 2. 다음과 같은 사람은 복용 전에 의사, 약사와 상의할 것. 1) 의사의 치료를 받고 있는 사람 2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 사람 3) 위장이 약한 사람 4) 본인 또는 가족이 알레르기 체질인 사람 5) 약에 의해 알레르기 증상을 일으킨 적이 있는 사람 6) 다음의 증상이 있는 사람 : 식욕부진, 메스꺼움, 구토 3. 다음과 같은 경우는 이 약의 복용을 즉각 중지하고 의사, 약사와 상의할 것. 상담 시 가능한 한 이 첨부문서 소지할 것. 1) 복용 후 다음의 증상이 나타난 경우 (1) 피부 : 발진, 발적 가려움 (2) 소화기계 : 식욕부진, 위부불쾌감, 메스꺼움, 구토 (3) 설사 2) 1개월간 복용해도 증상이 개선되지 않은 경우 4. 기타 이 약의 복용 시 주의할 사항 1) 정해진 용법·용량을 준수할 것. 2) 소아에게 복용시킬 경우에는 보호자의지도·감독 아래서 복용하게 할 것. 5. 보관 및 취급상의 주의 1) 직사일광을 피하고 될 수 있는 한 습기가 적은 서늘한 곳에 보관할 것. 2) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관할 것. 3) 오용(잘못 사용)을 피하고 다른 용기에 바꾸어 넣지 말 것. 4) 1포를 분할하고 남은 것을 복용할 경우에는 포장입구를 반대편으로 접어 보관하고 2일 이내에 복용할 것(산제에 한함). 5) 사용기한을 넘긴 제품은 복용하지 말 것.
해당제품명 및 업 소 명	신이산(경진제약사) 1 우바신캡슐(아이월드제약) 2 이누산(아이월드제약) 1 인스네프로신산(한국인스팜) 1

【 비타민제 단일제 】

◉ 311 비타민A 및 D제

◉ 312 비타민B1제

비타민제(310) 단일제

성분별 목차(3성분 48품목)

1.	아시트레틴(1품목)			159
2.	파리칼시톨(3품목)			174
3.	푸르설티아민염산염(44품목)			186

비타민제(310) 단일제

품목 목차(3성분 48품목)

1) 아시트레틴(1품목)----------------------------------------------- <분류번호 311, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1		종근당		네오티가손캡슐10밀리그램(아시트레틴)	수입

2) 파리칼시톨(3품목)---------------------------------------------- <분류번호 311, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3		한국애보트 한국애보트 한국애보트		젬플라주(앰플)(파리칼시톨) 젬플라주(파리칼시톨) 젬플라주2마이크로그램(앰플)(파리칼시톨)	수입 수입 수입

3) 푸르설티아민염산염(44품목)------------------------------- <분류번호 312, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44		경남제약 경동제약 구주제약 넥스팜코리아 녹십자 녹십자 뉴젠팜 대한뉴팜 대한약품공업 대화제약 동광제약 동국제약 동인당제약 마더스제약 메디카코리아 바이넥스 비씨월드제약 비씨월드제약 삼성제약공업 신신제약 신풍제약 씨티씨바이오 안국약품 알리코제약 에이치메드(H.MED) 유니메드제약 유영제약 이연제약 일동제약 일양약품 제이더블유중외신약 제일제약 종근당 진양제약 파마리서치프로덕트 하나제약 하원제약 한국맥널티 한국비엠아이 한국비엠아이 한국유니온제약 한국콜마 한국프라임제약 휴온스		갈로닉주(푸르설티아민염산염) 비타프란주(푸르설티아민염산염) 피로폴민주(염산푸르설티아민) 쎈타민주(푸르설티아민염산염) 푸르설타민주(푸르설티아민염산염) 푸르설타민주(바이알)(염산푸르설티아민) 푸르설틴주(푸르설티아민염산염) 푸르민주5mg(푸르설티아민염산염) 푸로티민주(염산푸르설티아민) 푸르가릭주(푸르설티아민염산염) 푸리티주(푸르설티아민염산염)(앰플) 액티민주사(푸르설티아민염산염) 동인당네프타민주(염산푸르설티아민) 스포타민주5밀리그람(염산푸르설티아민) 푸티알린주(염산푸르설티아민) 알리넥스주(염산푸르설티아민) 알리마주(염산푸르설티아민) 알리마주10ml(염산푸르설티아민) 설티민에스주(염산푸르설티아민) 푸나민주(염산푸르설티아민) 에스티아민주(푸르설티아민염산염) 에이아민주5mg(염산푸르설티아민) 푸티아주(염산푸르설티아민)(앰플) 갈리타민주(푸르설티아민염산염) 에스알리네이트주사액(염산푸르설티아민) 알리주(염산푸르설티아민) 푸르비타플러스주(푸르설티아민염산염) 비타에스주사(염산푸르설티아민) 아로나민에프주사(염산푸르설티아민) 액티아민주(염산푸르설티아민) 티아니케주(푸르설티아민염산염) 푸르티아민주(푸르설티아민염산염) 스테민업주(염산푸르설티아민) 알리비타주(염산푸르설티아민) 비타판트주50 (염산푸르설티아민) 바이원주(염산푸르설티아민) 하프로킨주(푸르설티아민염산염) 맥티민주5mg(염산푸르설티아민) 비엠아민주(염산푸르설티아민) 비엠아민주20밀리리터(염산푸르설티아민) 푸르타민주(염산푸르설티아민) 갈리아민주(염산푸르설티아민) 갈릭주(염산푸르설티아민) 비비에스주사(푸르설티아민염산염)(앰플)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

<분류번호 311>

아시트레틴(Acitretin)

▶효능‧효과

(캡슐제)

다음과 같은 여러 치료에 효과가 없는 중증의 각화질환 :

국소 또는 전신화된 농포성 건선, 심상성 건선

▶용법‧용량

(캡슐제)

○ 표준 용법·용량 : 아시트레틴의 흡수 및 대사율에는 개인별 차이가 있으므로 용법·용량은 개인별로 조정되어야 한다. 가급적이면 식사 또는 우유와 함께 1일 1회 경구투여한다. 아래 용법·용량을 지침으로 활용할 수도 있다.

○ 성인

- 초기용량 : 아시트레틴으로서 1일 25 ～ 30 mg을 약 2 ～ 4주간 경구투여 할 때 만족할 만한 치료결과를 얻을 수 있다.

- 유지용량 : 초기 치료결과의 임상적 효과 및 내약성에 근거하여야 한다. 일반적으로 이 약으로서 1일 25 ～ 50 mg을 6 ～ 8주간 더 투여하면 최적의 치료결과를 얻게 된다.

- 경우에 따라 이 약으로서 1일 최대 75 mg까지 증량할 수도 있다.

- 건선환자의 경우 병소가 충분히 치유되면 치료를 종료하며 재발 시에는 상기 용법·용량에 준하여 치료해야 한다.

- 각화 질환의 경우 보통 유지요법이 필요하며 가능한 한 저용량을 투여하여야 한다. 1일 복용량이 아시트레틴으로서 20 mg 이하일 수도 있으며 최대 아시트레틴으로서 50 mg을 초과하여서는 안 된다.

○ 소아

- 장기간 치료에 따라 발생할 수 있는 심각한 이상반응을 고려할 때, 치료상의 유익성과 위험성을 주의 깊게 비교해야 한다. 이 약은 모든 대체요법이 부적합할 때에만 사용되어야 한다.

- 투여량은 체중에 따라 결정해야 하며, 1일 투여량은 체중 kg당 약 0.5 mg이다. 경우에 따라서 제한된 기간 동안 고용량(1일 이 약으로서 체중 kg당 1 mg까지)이 허용되기도 하나 1일 최대 이 약으로서 35 mg을 초과하여서는 안 된다.

- 유지용량 : 장기간 이상반응의 가능성을 고려하여 가능한 한 저용량을 투여하여야 한다.

○ 병용치료

- 다른 치료법과 병용 시 환자 개인별 반응에 따라 이 약의 투여량을 감소시킬 수도 있다.

- 일반적으로 표준 국소치료는 계속할 수 있으며 이 약의 작용을 저해하지 않는다.

▶사용상의 주의사항

(캡슐제)

1. 경고

1) 이 약은 기형발생이 있으므로 임부뿐만 아니라 임신 가능성이 있는 모든 여성 환자에게 금기이다. 임신 가능성이 있는 여성은 반드시 이 약의 치료전 4주간, 치료도중 및 치료 종료 후 최소 3년간 계속적으로 효과적인 피임대책을 실시하여야 한다(‘임부에 대한 투여' 참조). 이 약 치료 중 임신을 한 경우 이 약 치료는 즉시 중단해야 하며 의사와 임신 지속여부를 상담해야 한다.

2) 임신가능성이 있는 여성에게 이 약의 치료를 받는 환자의 혈액이 수혈되지 않도록, 여성 및 남성 환자는 이 약의 치료도중 및 치료후 3년간 헌혈해서는 안 된다.

3) 아시트레틴과 에탄올의 동시 섭취가 이 약보다 현저하게 긴 반감기를 갖는 에트레티네이트 형성과 연관되어 있다는 것이 임상적 근거로 보여주었다. 에트레티네이트의 긴 반감기는 여성 환자에서 기형의 잠재적 기간을 증가시킬 수 있으므로 이 약 치료 동안 또는 치료 종료 후 2개월 동안 에탄올 섭취를 하지 않아야 한다.

4) 이 약은 전신 레티노이드 사용에 경험이 있으며 기형 위험을 이해할 수 있는 중증 건선 진단 및 치료 전문가의 감독 하에 사용되어야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 임신을 계획하는 여성, 수유부

2) 신장애 및 간장애 환자

3) 비타민A과다증 환자, 비타민A 또는 다른 레티노이드를  복용중인 환자

4) 혈중 지질치가 과도하게 높은 환자

5) 이 약 또는 이 약의 구성성분, 다른 레티노이드에 과민반응 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

고위험 환자(당뇨병, 알코올중독, 비만, 심혈관계 위험인자 또는 지질대사장애 환자) : 모든 고위험 환자에서 심혈관 위험이 정상으로 돌아오는 것이 실패하였거나 더 나빠졌을 경우, 용량 감량 또는 이 약의 중단을 고려해야 한다.

4. 이상반응

1) 대부분의 이 약 투여 환자에서 이상반응이 나타나나, 이상반응은 대개 용량을 줄이거나 투여중단으로 소실된다. 치료초기에 간혹 증상악화가 나타난다.

(1) 피부 및 부속기계

① 가장 흔한 이상반응은 입술건조와 같은 비타민A과다증으로서 지방성 연고제 도포로 경감된다.

② 드물게 다형성 홍반 및 독성표피괴사용해(리엘증후군)와 같은 중증피부반응이 나타날 수 있다.

③ 피부박화 및 인설이 모든 신체부위, 특히 손/발바닥에 나타날 수 있다. 또한 머리카락이 얇아지고 탈모증이 발생할 수 있다.

④ 조갑주위염, 조갑성장장애, 육아종 발육이 드물게 보고된 바 있다.

(2) 위장관계

① 구순염 및 구각균열이 나타날 수도 있다.

② 구강건조 및 구갈이 나타날 수 있다.

(3) 안과영역

① 점막 및 이행상피가 건조되거나 염증이 나타날수 있으며, 그 결과 드물게 눈에 이상반응(결막염)을 일으켜 콘택트렌즈 착용이 불가할 경우도 있다.

② 안구건조증이 나타날 수 있다.

(4) 근골격계

① 근육통, 골화장애가 없는 골의 통증이 드물게 보고된 바 있다.

② 유지치료에 의해 과골증, 골경의 석회침착(연조직 석회침착), 골의 박화, 골다공증 및 조숙 골단봉합이 초래될 수도 있다.

(5) 중추신경계

두개내압 상승증후(두통, 시력장애)가 드물게 관찰된 바 있다. 따라서 두통이 악화될 경우 전문의의 진찰을 받아야 한다.

(6) 간 및 담도계

① 일시적이고 대개 가역적인 아미노전달효소 및 ALP치 상승이 관찰된 바 있다.

② 간염이 드물게 보고된 바 있다

2) 드물게 보고되는 이상반응 : 아래 이상반응의 이 약 치료와 관련여부는 확실치 않다.

(1) 피부 및 부속기계

① 비정상적 피부냄새, 비정상적 머리조직, 수포성발진, 냉한피부, 피부염, 발한증가, 간염, 건선성발진, 자반, 화농성 육아종, 발진, (피)지루, 피부열(skin fissures), 피부궤양, 일광화상(sunburn)

②  여드름, 가슴통증, 낭포(cyst), 습진, 진균성감염, 푸릉클증(furunculosis), 머리퇴색/변색, 단순포진, 각질증식, 다모증, 지각감퇴, 치유지연, 중이염, 외이염, 광과민반응, 건선악화, 피부경화증, 피부소결절, 피부비대증, 피부질환, 피부자극, 한선(sweat gland)장애, 두드러기, 사마귀

(2) 위장관계

① 잇몸출혈, 치은염, 타액증가, 구내염, 갈증 및 궤양성 구내염

② 타액변화, 항문질환, 잇몸증식(Gumhyperplasia), 출혈 및 인두염

③  복부통증, 설사, 구역, 혀의 장애, 변비, 소화불량, 식도염, 위염, 위장염, 설염, 출혈(위장), 하혈, 후중감(tenesmus), 설궤양

(3) 안과영역

① 흐린시야, 안검염, 결막염, 각막상피질화, 야맹증, 눈질환, 눈의 통증, 눈부심

② 유루이상, 산립종, 결막출혈, 각막궤양, 복시, 안검외번, 눈과 눈꺼풀의 가려움증, 유두부종, 재발성 다래끼, 상피하의 각막외상

(4) 근골격계

① 관절염, 관절증, 허리통증, 긴장항진, 근육통, 골통, 말초관절 과골증

② 뼈/골질환, 주두활액낭염, 척추과골증, 건염

(5) 중추신경계

두통 및 통증, 비정상적 걸음걸이, 편두통, 신경염, 위종양성 대뇌(pseudotumor ceribri)

(6) 기타

① 귀의통증, 미각장애, 귀울림

②  우울증, 불면증, 졸음/졸음증, 불안/초조감, 발성장애, 성욕감퇴, 신경과민

③ 이구분해(ceruminosis), 청각장애, 미각소실

④ 비정상적인 소변, 배뇨장애, 음경장애

3) 시판후 조사 결과 보고된 이상반응 : 아래 이상반응의 이 약 치료와 관련여부는 확실치 않다.

(1) 피부 및 부속기계

가려움, 화폐상 습진, 홍반성 모낭성 발진, 손/발바닥 수포, 안면색소 침착

(2) 위장관계

설사, 속쓰림, 구역, 위장관장애(복통포함)

(3) 기타

안면부종, 흉부불편감

표1. 병력 유무별 이상반응 발현현황

이상반응의 종류		이상반응 발현증례수 및 빈도수
		유		무		불명		합계
		(n=41)		(n=550)		(n=13)		(n=604)
		n (%)		n (%)		n (%)		n (%)
피부 및 부속기계	증례수	12	(29.3 )	85	(15.5 )	1	(7.7 )	98	(16.23)
입술건조	건수	4	(9.8 )	26	(4.7 )	0	(0.0 )	30	(4.97)
피부건조	건수	1	(2.4 )	4	(0.7 )	0	(0.0 )	5	(0.83)
점막건조	건수	0	(0.0 )	4	(0.7 )	0	(0.0 )	4	(0.66)
인설(피부박화,피부박리 포함)	건수	11	(26.8 )	46	(8.4 )	0	(0.0 )	57	(9.44)
균열(구각균열 포함)	건수	1	(2.4 )	8	(1.5 )	1	(7.7 )	10	(1.66)
지루	건수	0	(0.0 )	1	(0.2 )	0	(0.0 )	1	(0.17)
가려움	건수	0	(0.0 )	6	(1.1 )	0	(0.0 )	6	(0.99)
탈모증	건수	0	(0.0 )	2	(0.4 )	0	(0.0 )	2	(0.33)
홍반	건수	0	(0.00)	3	(0.55)	0	(0.00)	3	(0.50)
조갑주위염	건수	1	(2.44)	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(0.17)
화폐상 습진	건수	0	(0.00)	1	(0.18)	0	(0.00)	1	(0.17)
홍반성 모낭성 발진	건수	0	(0.00)	1	(0.18)	0	(0.00)	1	(0.17)
안면 피부염	건수	0	(0.00)	1	(0.18)	0	(0.00)	1	(0.17)
손/발바닥수포	건수	0	(0.00)	1	(0.18)	0	(0.00)	1	(0.17)
안면 색소 침착	건수	0	(0.00)	1	(0.18)	0	(0.00)	1	(0.17)
비타민A과다증	건수	0	(0.00)	1	(0.18)	0	(0.00)	1	(0.17)
근골격계이상	증례수	0	(0.00)	1	(0.18)	0	(0.00)	1	(0.17)
골의 통증	건수	0	(0.00)	1	(0.18)	0	(0.00)	1	(0.17)
중추신경계	증례수	0	(0.00)	3	(0.55)	0	(0.00)	3	(0.50)
두통	건수	0	(0.00)	3	(0.55)	0	(0.00)	3	(0.50)
시각이상	증례수	0	(0.00)	2	(0.36)	0	(0.00)	2	(0.33)
결막염	건수	0	(0.00)	1	(0.18)	0	(0.00)	1	(0.17)
안구건조	건수	0	(0.00)	1	(0.18)	0	(0.00)	1	(0.17)
위장관계	증례수	15	(36.59)	107	(19.45)	1	(7.69)	123	(20.36)
구순염	건수	13	(31.71)	87	(15.82)	1	(7.69)	101	(16.72)
구갈(구강건조)	건수	5	(12.20)	33	(6.00)	0	(0.00)	38	(6.29)
설사	건수	0	(0.00)	1	(0.18)	0	(0.00)	1	(0.17)
속쓰림	건수	1	(2.44)	1	(0.18)	0	(0.00)	2	(0.33)
구역	건수	0	(0.00)	2	(0.36)	0	(0.00)	2	(0.33)
위장관장애(복통 포함)	건수	1	(2.44)	4	(0.73)	0	(0.00)	5	(0.83)
간 및 담도계	증례수	1	(2.44)	2	(0.36)	0	(0.00)	3	(0.50)
간효소치 (ALT/AST)증가	건수	1	(2.44)	2	(0.36)	0	(0.00)	3	(0.50)
대사 및 영양이상	증례수	0	(0.00)	4	(0.73)	0	(0.00)	4	(0.66)
과중성지방혈증	건수	0	(0.00)	2	(0.36)	0	(0.00)	2	(0.33)
과콜레스테롤혈증	건수	0	(0.00)	3	(0.55)	0	(0.00)	3	(0.50)
전신이상	증례수	0	(0.00)	3	(0.55)	0	(0.00)	3	(0.50)
안면부종	건수	0	(0.00)	1	(0.18)	0	(0.00)	1	(0.17)
피로	건수	0	(0.00)	1	(0.18)	0	(0.00)	1	(0.17)
흉부불편감	건수	0	(0.00)	1	(0.18)	0	(0.00)	1	(0.17)
합계	증례수	22	(53.66)	155	(28.18)	2	(15.38)	179	(29.64)
	건수	39	(95.12)	250	(45.45)	2	(15.38)	291	(48.18)

표2. 총 투여기간별 이상반응 발현현황

이상반응의 종류		이상반응 발현증례수 및 빈도수
		1-14일		15-30일		31-60일		61-90일		91-120일		121일 이상		합계
		(n=72)		(n=124)		(n=165)		(n=103)		(n=49)		(n=91)		(n=604)
		n (%)		n (%)		n (%)		n (%)		n (%)		n (%)		n (%)
피부 및 부속기계	증례수	5	(6.94)	16	(12.90)	19	(11.52)	21	(20.39)	14	(28.57)	23	(25.27)	98	(16.23)
입술건조	건수	2	(2.78)	5	(4.03)	4	(2.42)	6	(5.83)	6	(12.24)	7	(7.69)	30	(4.97)
피부건조	건수	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(0.61)	0	(0.00)	0	(0.00)	4	(4.40)	5	(0.83)
점막건조	건수	2	(2.78)	1	(0.81)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(1.10)	4	(0.66)
인설(피부박화,피부박리 포함)	건수	1	(1.39)	10	(8.06)	11	(6.67)	15	(14.56)	8	(16.33)	12	(13.19)	57	(9.44)
균열(구각균열 포함)	건수	1	(1.39)	1	(0.81)	3	(1.82)	3	(2.91)	2	(4.08)	0	(0.00)	10	(1.66)
지루	건수	1	(1.39)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(0.17)
가려움	건수	0	(0.00)	3	(2.42)	1	(0.61)	0	(0.00)	0	(0.00)	2	(2.20)	6	(0.99)
탈모증	건수	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(0.97)	1	(2.04)	0	(0.00)	2	(0.33)
홍반	건수	0	(0.00)	1	(0.81)	1	(0.61)	1	(0.97)	0	(0.00)	0	(0.00)	3	(0.50)
조갑주위염	건수	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(1.10)	1	(0.17)
화폐상 습진	건수	0	(0.00)	1	(0.81)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(0.17)
홍반성 모낭성 발진	건수	0	(0.00)	1	(0.81)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(0.17)
안면 피부염	건수	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(2.04)	0	(0.00)	1	(0.17)
손/발바닥수포	건수	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(0.97)	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(0.17)
안면 색소 침착	건수	0	(0.00)	1	(0.81)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(0.17)
비타민A과다증	건수	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(1.10)	1	(0.17)
근골격계이상	증례수	0	(0.00)	1	(0.81)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(0.17)
골의 통증	건수	0	(0.00)	1	(0.81)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(0.17)
중추신경계	증례수	0	(0.00)	1	(0.81)	1	(0.61)	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(1.10)	3	(0.50)
두통	건수	0	(0.00)	1	(0.81)	1	(0.61)	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(1.10)	3	(0.50)
시각이상	증례수	1	(1.39)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(1.10)	2	(0.33)
결막염	건수	1	(1.39)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(0.17)
안구건조	건수	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(1.10)	1	(0.17)
위장관계	증례수	11	(15.28)	18	(14.52)	28	(16.97)	24	(23.30)	14	(28.57)	28	(30.77)	123	(20.36)
구순염	건수	8	(11.11)	16	(12.90)	21	(12.73)	16	(15.53)	12	(24.49)	28	(30.77)	101	(16.72)
구갈(구강건조)	건수	2	(2.78)	7	(5.65)	10	(6.06)	8	(7.77)	3	(6.12)	8	(8.79)	38	(6.29)
설사	건수	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(0.97)	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(0.17)
속쓰림	건수	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(0.61)	1	(0.97)	0	(0.00)	0	(0.00)	2	(0.33)
구역	건수	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	2	(2.20)	2	(0.33)
위장관장애(복통 포함)	건수	2	(2.78)	0	(0.00)	1	(0.61)	1	(0.97)	1	(2.04)	0	(0.00)	5	(0.83)
간 및 담도계	증례수	1	(1.39)	0	(0.00)	1	(0.61)	0	(0.00)	1	(2.04)	0	(0.00)	3	(0.50)
간효소치(ALT/AST)증가	건수	1	(1.39)	0	(0.00)	1	(0.61)	0	(0.00)	1	(2.04)	0	(0.00)	3	(0.50)
대사 및 영양이상	증례수	1	(1.39)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	3	(3.30)	4	(0.66)
과중성지방혈증	건수	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	2	(2.20)	2	(0.33)
과콜레스테롤혈증	건수	1	(1.39)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	2	(2.20)	3	(0.50)
전신이상	증례수	0	(0.00)	2	(1.61)	1	(0.61)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	3	(0.50)
안면부종	건수	0	(0.00)	1	(0.81)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(0.17)
피로	건수	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(0.61)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(0.17)
흉부불편감	건수	0	(0.00)	1	(0.81)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	0	(0.00)	1	(0.17)
합계	증례수	14	(19.44)	29	(23.39)	38	(23.03)	35	(33.98)	23	(46.94)	40	(43.96)	179	(29.64)
	건수	22	(30.56)	51	(41.13)	57	(34.55)	54	(52.43)	35	(71.43)	72	(79.12)	291	(48.18)

5. 일반적 주의

1) 이 약 치료개시전, 치료개시 첫 2개월간은 1 ～ 2주 간격으로, 치료도중에는 매 3개월 간격으로 간기능 검사를 받아야 한다. 만약 간기능 검사치가 정상화되지 않거나 악화되면 투여를 중단해야 하며, 그 후 최소한 3개월간 간기능 검사를 실시하는 것이 바람직하다.

2) 이 약 치료도중, 특히 고위험 환자군 (당뇨, 비만, 알코올중독, 지질대사장애 환자)에서 가역적 혈중 지질치 변화(트리글리세리드 및 콜레스테롤 증가, HDL 감소)가 나타난 바 있으며, 관련 죽종발생 위험성도 배제할 수 없다. 따라서 이들 고위험 환자군의 경우는 혈청 콜레스테롤 및 트리글리세리드 검사를 받아야 한다.

3) 당뇨병 환자의 경우에는 포도당 내성을 향상 또는 악화시킬 수 있으므로 치료초기에 자주 혈당치 검사를 실시하도록 권장된다.

4) 장기 치료시에는 다음 주의사항을 지켜야 한다.

(1) 혈중 지질치 검사를 받아야 한다.

(2) 성인의 경우 발생될 수 있는 골화이상을 고려하여, 주기적으로 적절한 검사를 받아야 한다.

(3) 골화이상이 발생되면 치료상의 유익성과 위험성을 고려하여 치료 계속여부를 환자와 의논하여야 한다.

(4) 소아의 경우 성장과 골 발달을 면밀히 관찰해야 한다.

5) 급성 과량투여시에는 이 약 투여를 즉시 중단해야 한다. 이 약의 급성독성은 매우 낮기 때문에 더 이상의 특별한 처치는 필요치 않는다.

6) 이 약 치료도중 및 치료 후 3년간 헌혈해서는 안된다.

7) 전신 레티노이드 치료는 과민성, 공격성, 우울증, 자살관념/자해 또는 자살을 포함한 기분전환의 원인이 될 수 있다. 이 약과 연관성이 있는지는 알려지지 않았다. 정신적 증상을 경험할 경우 즉시 의사에게 알리고 치료 중단에 대해 상담을 받아야 한다.

8) 이 약을 치료시 야간시력의 약화가 보고되었으므로 야간에 운전 및 기계 조작을 할 경우 주의할 것을 알려주어야 한다.

6. 상호작용

1) 이 약은 정상 혈중 비타민A 농도에는 영향을 미치지 않는다. 그러나 비타민A 또는 다른 레티노이드와 병용투여시에는 비타민A과다증을 일으킬 수 있으므로 병용투여하지 않는다.

2) 쿠마린계 항응고제(와르파린)의 단백결합에 미치는 이 약의 효과에 대한 연구에서 약물 상호작용은 나타나지 않았다.

3) 페니토인과 병용투여시에는 이 약이 페니토인의 단백결합을 부분적으로 감소시킨다는 사실을 염두에 두어야 한다.

4) 테트라사이클린계 항생물질은 두개내압 상승을 일으킬 수 있으므로 이 약과 병용투여하지 않는다.

5) 이 약과 다른 약물(예, 디곡신, 시메티딘, 에스트로겐/프로게스테론 복합 경구용 피임제)과의 상호작용은 아직까지 관찰된 바 없다. 이 약과의 상호작용으로 인해 미세용량 프로게스테론 제제의 효과가 감소될 수도 있으므로 미세용량 프로게스테론이나 미니필을 사용해서는 안된다.

6) 간염 발병의 위험이 증가하므로 이 약과 메토트렉세이트은 병용투여하지 않는다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

이 약은 기형발생 가능성이 높다. 만약 임신 중에 이 약을 복용하면 투여기간 또는 투여량과 상관없이 기형발생률이 매우 높다. 따라서 이 약은 임부뿐만 아니라 임신 가능성이 있는 모든 여성에게 금기이다.

임신 가능성이 있는 여성의 경우 질환이 중증이거나 다른 대체 치료법이 없을 경우에 한하여 필요하다고 생각되면 이 약 사용을 고려할 수 있다. 그러나 다음 주의사항을 엄격히 준수하여야 하며 치료에 따른 유익성과 위험성을 주의 깊게 비교한 후 치료여부를 결정하여야 한다.

1) 임신하고 있을 가능성이 있는 여성의 경우 이 약 치료 개시전 임신여부를 검사해야 함은 물론 지켜야 할 주의사항, 치료전 4주간, 치료도중 또는 치료 종료후 3년 이내에 임신될 경우의 위험과 발생될 수 있는 결과에 대하여 명확하게 자세히 알려 주어야 한다.

2) 이 약 치료를 받는 모든 임신 가능성이 있는 여성은 반드시 치료 전 4주간, 치료도중 및 치료종료 후 최소 3년간 계속적으로 효과적인 피임대책을 실시하여야 한다. 각 환자별로 선택된 피임방법의 효과에 대하여 충분히 고려하여야 하며 호르몬 피임법의 경우 첫주기에 특히 주의하여야 한다.

3) 치료중단 기간에 관계없이 치료 재개시 마다 치료도중 및 치료종료 후 3년 동안, 이 약 최종 투여 후 3년간 계속적으로 효과적인 피임대책을 실시하여야 한다.

4) 이러한 주의에도 불구하고 이 약 치료도중 또는 치료종료 후 3년 이내에 임신될 경우 태아에 심한 기형이 나타날 위험이 있다.

5) 이 약을 수유부에게 투여하지 않는다.

8. 소아에 대한 투여

1) 소아 환자에서 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다. 소아 환자에서 임상시험이 수행되지 않았다.

2) 이 약의 대사체인 에트레티네이트를 포함한 다른 전신 레티노이드를 복용한 소아 환자에서 사지의 골간 인대 및 힘줄의 골화, 골격뼈과다증, 뼈무기질밀도 감소 및 조기 골단폐쇄가 보고되었다. 이 약과 이러한 효과사이의 일반적 관계는 확립되지 않았다. 이러한 발생이 소아에서 더 중증 또는 더 빈번하게 나타나는지 알려지지 않았으므로 성장하는 소아 환자에서 특별한 주의가 필요하다.

9. 고령자에 대한 투여

이 약의 임상시험에서 젊은 환자와 다른 반응을 보였는지를 결정할 정도로 충분한 65세 이상의 고령 환자가 포함되지 않았다. 다른 임상시험에서는 고령 환자와 젊은 환자간 반응에 있어서 차이가 없었다고 보고되었다. 일반적으로 고령 환자에서 간, 신장 또는 심장 기능의 저하 및 다른 약물 치료 또는 동반 질환의 높은 빈도를 고려하여 용량 선택은 주의를 해야하며 용량 범위의 낮은 용량에서 시작하는 등 주의가 필요하다.

10. 과량투여시의 처치

급성 과량투여시에는 이 약 투여를 중단해야 한다. 이 약의 급성독성은 매우 낮기 때문에 더 이상의 특별한 처치는 필요하지 않다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 311>

파리칼시톨(Paricalcitol)

▶효능‧효과

(주사제)

만성신부전과 관련된 이차적 부갑상샘기능항진증의 치료 및 예방

▶용법‧용량

(주사제)

이 약의 적절한 용량은 각 환자에 따라 주의 깊게 결정되어야 한다.

만성신부전 환자에서 현재 인정되는 완전한 부갑상샘호르몬(intact PTH) 수치의 목표 범위는 요독증이 없는 정상치 상한의 1.5 ～ 3배보다 높지 않다. 이 약의 권장 초기용량은 2일 1회 또는 이보다 빈번하지 않은 빈도로 투석 시 0.04 ～ 0.1 μg/kg(2.8 ～ 7 μg)을 일시주사한다. 0.24 μg/kg(16.8 μg) 이상 고용량 투여에 대해서는 충분한 임상연구가 이루어지지 않았다. 만족할만한 반응이 관찰되지 않으면 투여용량을 2 ～ 4주 간격으로 2 ～ 4 μg씩 증량하나 용량증가는 각 환자에 따라 결정되어야 한다. 용량조절 기간에는 혈청 칼슘(Ca) 수치 및 인(P) 수치를 좀 더 자주 모니터링해야 하며 만일 칼슘 수치 상승(11.5 mg/dL 이상이 1회라도 발생) 또는 칼슘과 인의 곱(Ca×P)이 75 이상으로 관찰되면 이들이 정상화될 때까지 즉시 약물 용량을 줄이거나 투여를 중지하여야 한다. 이후 정상 수치를 찾으면 저용량부터 재투여를 시작해야 한다. 치료에 반응하여 부갑상샘호르몬 수치가 감소함에 따라 이 약의 용량 감소가 필요할 수 있다.

제시된 용량 가이드라인
부갑상샘호르몬 수치	이 약의 용량
동일 또는 증가	증가
30 % 미만 감소	증가
30 % 이상 ～ 60 % 미만 감소	유지
60 % 이상 감소	감소
정상치 상한의 1.5배 ～ 3배(150 ～ 300 pg/mL)	유지

투여 전 육안으로 불용성 이물과 변색을 검사하고, 사용하고 남은 약은 버린다.

▶사용상의 주의사항

(주사제)

1. 경고

1) 이 약의 급성 과량 투여는 고칼슘혈증을 유발하고, 응급조치가 필요할 수 있다. 용량 조절 동안, 혈중 칼슘과 인 농도를 주 2회 정도 주의 깊게 모니터링해야 한다. 만약 임상적으로 현저한 고칼슘혈증이 발생하면 용량을 줄이거나 투여를 중단해야 한다. 이 약의 만성 투여는 고칼슘혈증, 칼슘과 인의 곱(Ca×P) 상승 및 전이성 석회화의 위험을 유발할 수 있다. 고칼슘혈증과 관련된 비타민D 중독증상과 징후는 다음과 같다.

초기 - 쇠약, 두통, 졸음, 구역, 구토, 구갈, 변비, 근육통, 골통, 금속성 맛

후기 - 식욕부진, 체중 감소, 결막염(석회화), 췌장염, 광선공포증, 비루, 가려움, 고열, 리비도 감소, BUN 상승, 고콜레스테롤혈증, AST와 ALT 상승, 변위성 석회증, 고혈압, 심부정맥, 졸음, 사망 그리고 드물게 명백한 정신병

만성 고칼슘혈증은 전신혈관의 석회화 및 기타 연조직 석회화를 일으킬 수 있다.

2) 임상적으로 현저한 고칼슘혈증 환자의 치료는 이 약의 즉각적인 용량 감소 또는 투여 중지, 저칼슘식이요법, 칼슘보급제의 중단, 환자의 가동화, 체액 및 전해질의 불균형 주의, 전기심전도의 이상여부 평가(디기탈리스 투여 받는 환자에 필수)및 혈액투석 또는 무칼슘투석물에 의한 복강투석을 포함한다. 혈청 칼슘치는 정상 혈청 칼슘치가 나타날 때까지 자주 모니터링해야 한다.

3) 이 약과 인산염 또는 비타민D 관련 화합물을 병용투여하지 않는다.

4) 앰플주사제는 용기 절단시 유리파편이 혼입되어 이상반응을 초래할 수 있으므로 사용시 유리파편 혼입이 최소화될 수 있도록 신중하게 절단 사용하되, 특히 어린이, 노약자 사용시에는 각별히 주의할 것(유리앰플주사제에 한함.).

2. 다음의 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) 비타민D 독성의 증거가 있는 환자

3) 고칼슘혈증 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 중증 간장애 환자

2) 케토코나졸을 투여 중인 환자

3) 고령자

4) 알코올에 고위험 그룹의 환자(이 약은 20 %의 알코올을 함유하고 있다.)

(1) 알코올중독자

(2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

(3) 간질환 환자

(4) 간질 환자

4. 이상반응

1) 위약 또는 활성 대조군 제 2-3상 임상시험에서 290명의 환자가 이 약을 투여 받았다. 이 약과 관련하여 가장 흔하게 나타난 이상반응은 4.1 %의 환자에게 발생한 고칼슘혈증이었다. 고칼슘혈증은 부갑상샘호르몬(parathyroid hormone, PTH)의 과다억제 정도에 의존하며, 적절한 증량법에 의해 최소화 될 수 있다.

4개의 위약-대조군, 이중맹검, 다기관 임상시험에서 1 ～ 3개월 동안 이상반응으로 인해 약물투여를 중지한 환자는 이 약 투여군은 62명 중 6.5 %이고, 위약 투여군은 51명 중 2.0 %이었다.

이 약과 연관된 가능성이 있는 이상반응 및 빈도를 다음의 표를 이용하여 빈도별로 분류하였다. 매우 자주(≥1/10), 자주(≥1/100, <1/10), 때때로(≥1/1000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도불명(가능한 자료로부터 추정할 수 없음).

발현부위	이상반응	빈도
감염 및 침습	폐렴, 인플루엔자, 상기도감염, 비인두염	때때로
양성 및 악성 신생물 (낭종 및 용종)	유방암	때때로
혈액 및 림프계	빈혈	때때로
내분비계	부갑상샘저하증	때때로
대사 및 영양계	고칼슘혈증	자주
	저칼슘혈증, 고인산혈증, 식욕감소	때때로
정신신경계	섬망, 혼돈상태, 초조, 불면, 신경증, 안절부절증	때때로
신경계	미각이상, 두통	자주
	뇌혈관 사고, 실신, 간대성근경련증, 어지럼, 감각저하, 감각이상	때때로
눈	결막염	때때로
심장	심정지, 심방조동, 심계항진	때때로
혈관	저혈압, 고혈압	때때로
호흡계, 흉부계 및 종격계	폐부종, 호흡곤란, 좌위호흡, 기침	때때로
위장관계	위장관 출혈, 설사, 변비	자주
	장 허혈, 직장출혈, 구토, 복부불쾌감, 입마름	때때로
피부 및 피하조직	탈모, 가려움발진, 가려움, 피부 화끈거림, 수포	때때로
근골격계, 결합조직 및 골격계	관절통, 관절 경직, 근육통, 근육수축	때때로
생식기계 및 유방	발기부전, 유방통	때때로
전신 및 주사부위	발열, 오한, 주사부위 통증	자주
	보행장애, 부종, 무력증, 권태감, 피로, 심해지는 상태	때때로
검사수치	AST 증가, 임상검사 수치 비정상, 체중감소	때때로

2) 이 약의 만성 투여는 고칼슘혈증, 칼슘과 인산의 곱(Ca×P) 상승 및 전이성 석회화의 위험을 유발할 수 있다. 칼슘치 상승(11.5 mg/dL 이상이 1회라도 발생) 또는 칼슘과 인의 곱(Ca×P)이 75를 초과하지 않도록 한다.

3) 4상 임상시험으로부터의 이상반응 : 1개의 4상 용량 결정시험에서 두통(2 %)과 미각 도착(2 %)이 보고되었다.

4) II-IV상 임상시험 또는 시판 후 조사에서 얻어진 추가적인 이상반응들은 다음과 같다.

(1) 감염 : 패혈증, 질감염

(2) 혈액 및 림프계 : 림프절병증

(3) 면역계 : 과민반응, 혈관부종, 후두부종

(4) 내분비계 : 부갑상샘기능항진증

(5) 대사 및 영양 계 : 고칼륨혈증

(6) 신경계 : 자극에 무반응, 미각 도착(금속성 맛)

(7) 눈 : 녹내장, 눈의 충혈

(8) 귀 및 미로계 : 귀의 불편감

(9) 심장 : 부정맥

(10) 호흡계, 흉부계 및 종격계 : 천명

(11) 위장관계 : 연하곤란, 위염, 구역

(12) 피부 및 피하조직 : 다모증, 야간발한, 발진, 두드러기

(13) 전신 및 주사부위 : 흉부 불편감, 흉통, 부종, 감정이상, 주사부위유출, 말초부종, 통증, 목마름

(14) 기타 : 출혈시간연장, 비규칙적 심박동

5) 국내 시판후 조사

국내에서 재심사를 위하여 616명을 대상으로 실시한 시판후 사용성적조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계 여부와 상관없이 4.06 % (25례/616례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 2.44 %(15례/616례)이다. 이상반응은 인과관계 여부와 상관없이 고인산혈증 0.81 %(5/616명, 5건), 고칼슘혈증, 상기도감염 각 0.65 %(4/616명, 4건)로 나타났다. 이중 시판전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 착후각 0.49 %(3/616명, 3건), 실신, 감각감퇴증, 치은염, 신기능 이상, 골절(병리적)이 각 0.16 % (1/616명, 1건)씩 보고되었다. 자발적보고에서 주사부위 동통 5례, 혈관질환 2례가 보고되었다.

5. 일반적 주의

1) 모든 원인에 의한 고칼슘혈증은 디기탈리스의 독성을 강화시킬 수 있으므로 이 약과 병용투여시 주의하여야 한다.

2) 만일 부갑상샘호르몬치가 비정상치까지 억제된다면 무력성 골병변(low-turnover 골질환)이 발생할 수 있다.

3) 환자를 위한 정보 : 환자가 칼슘보급제와 인을 제한하는 식이요법을 준수하도록 지도해야 한다. 만성신부전 환자는 혈청 인치를 조절하기 위해 적절한 형태의 인산염-결합물이 필요할 수 있으나 알루미늄 함유제제의 과도한 사용은 피해야 한다. 환자에게 고칼슘혈증 증상에 대해 주의 깊게 알려주어야 한다.

4) 필수적인 실험실적 검사 : 약물투여 초기에는 혈청 칼슘치와 인치를 자주 측정해야 하며(주 2회) 투여용량 결정 후 최소 월 1회마다 측정해야 한다. 3개월마다 혈청 또는 혈장 부갑상샘호르몬의 측정이 추천되며 만성신부전 환자의 경우 생리적 활성형 부갑상샘호르몬의 신뢰성 있는 검사를 위해 완전한 부갑상샘호르몬(intact parathyroid hormone, iPTH)의 측정이 추천된다. 이 약의 용량 조절시 좀 더 빈번한 실험실적 검사가 필요할 수 있다.

5) 이 약은 알코올 20 %를 함유하고 있으므로 알코올중독자에게는 위험하다. 임부, 수유부 및 간질환 또는 간질이 있는 환자와 같은 고위험 그룹도 주의해야 한다.

6) 정상 간기능 투여군(n = 10)과 경증(n = 5)에서 중등도(n = 5) 간장애(Child-Pugh 방법으로 구분) 환자에서 파리칼시톨의 분배를 비교하였다. 이 연구에서  비결합 파리칼시톨의 약물동태학은 평가된 간기능 범위에서 유사하였다. 경증에서 중등도 간장애 환자에서 용량 조정이 필요하지 않다. 파리칼시톨의 약물동태학에서 중증 간장애의 영향은 평가되지 않았다.

6. 상호작용

1)  이 약은 CYP-450효소인 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 또는 CYP3A에 의해 대사되는 약물의 청소율을 저해하거나 CYP2B6, CYP2C9 또는 CYP3A에 의해 대사되는 약물의 청소율을 유도할 것으로 예상되지 않는다.

특정 상호작용에 대한 연구는 행해지지 않았다.

2) 모든 원인에 기인한 고칼슘혈증은 디기탈리스의 독성을 강화시키므로 이 약과 병용투여시 주의하여야 한다.

3) 고칼슘혈증과 칼슘과 인의 곱(Ca×P)의 상승의 위험이 있으므로 이 약과 인산염 또는 비타민D 관련 화합물을 병용투여하지 않는다.

4) 케토코나졸과 파리칼시톨 캡슐제제의 다용량 약물상호작용 연구에서 케토코나졸은 파리칼시톨의 AUC0-∞를 약 두배 증가시켰다. 파리칼시톨은 CYP3A에 의해 부분적으로 대사되고 케토코나졸은 CYP3A 효소의 강력한 저해제로 알려져 있으므로 파리칼시톨은 케토코나졸이나 다른 강력한 CYP3A 저해제(아타자나비르, 클래리트로마이신, 이트라코나졸, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔리트로마이신, 보리코나졸)와 병용투여시 주의를 기울여야 한다.

5) 알루미늄 함유제제(예, 제산제, 인산염-결합물)는 비타민D 제제와 장기 병용투여시 혈중 알루미늄 수치 및 알루미늄 골독성이 발생하므로 병용투여하지 않는다.

6) 고용량의 칼슘함유제제 또는 티아지드 이뇨제는 고칼슘혈증의 위험을 증가시킨다.

7) 마그네슘 함유제제(예, 제산제)는 비타민D 제제와 병용투여시 고마그네슘혈증을 유발하므로 병용투여하지 않는다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부 : 이 약의 인체 투여용량인 0.24 μg/kg의 0.5배(체표면적 기준, μg/m2)를 토끼에게, 2배(혈장 노출 농도 기준)를 랫트에게 매일 투여시 경미한 태자 육성 감소(5 %)가 나타났다. 랫트에 20 μg/kg씩 매주 3회 투여(체표면적 기준(mg/m2) 인체 투여용량 14 μg(0.24 μg/kg)의 13배)한 최고용량시험에서 모태에 독성(고칼슘혈증)이 있는 용량에서 랫트 신생아의 사망율이 현저히 증가했다. 자손의 발생에 대한 다른 영향은 관찰되지 않았다. 이 약은 시험용량에서 기형발생이 나타나지 않았다. 이 약의 임부에 대한 적절하고 잘 조절된 연구는 없다. 임신 중에는 이 약의 치료상의 유익성이 태아에 대한 위험성을 상회하는 경우에만 사용되어야 한다.

2) 수유부 : 랫트에 대한 연구에서 이 약이 유즙 중에 존재했다. 이 약이 인간의 모유로 이행되는지는 알려져 있지 않다. 많은 약물들이 모유로 이행되므로 수유부에게 이 약을 투여하는 경우에는 주의하여야 한다.

8. 소아에 대한 투여

이 약의 소아(18세 미만)에 대한 안전성과 유효성은 확립되어 있지 않다.

9. 고령자에 대한 투여

만성신부전 환자에 대한 3개의 위약-대조군 3상 시험에서 이 약을 투여 받은 40명 중 10명의 환자가 65세 이상이었고 65세 이상과 이하의 환자간에 안전성과 유효성에 대한 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.

10. 과량투여시의 처치

이 약의 과량투여는 고칼슘혈증, 고칼슘뇨증, 고인산혈증, PTH의 과도한 억제를 유발할 수 있다(경고항 참조). 이 약은 투석으로 완전히 제거되지 않는다. 임상적으로 현저한 고칼슘혈증 환자의 치료는 이 약의 즉각적인 용량 감소 또는 투여 중지, 저칼슘 식이요법, 칼슘보급제의 중단, 환자의 가동화, 체액 및 전해질의 불균형 주의, 전기심전도의 이상여부 평가(디기탈리스 투여 받는 환자에 필수)및 무칼슘투석액에 의한 혈액투석 또는 복막투석을 포함한다. 혈중 칼슘 수치가 정상 범위내로 돌아왔을 때, 저용량으로 이 약의 투여를 다시 시작할 수 있다. 만약 지속적이고 현저하게 혈중 칼슘 수치가 증가한다면, 고려될 수 있는 여러 대체치료제가 있다. 여기에는 이뇨를 유도하는 방법뿐만 아니라 인산염과 코르티코스테로이드제와 같은 약물이 포함된다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

12. 기타

발암성, 돌연변이성, 생식 이상

1) CD-1 마우스에 대한 104주 발암성시험에서 1, 3, 10 μg/kg(AUC를 기준으로 0.24 μg/kg과 동등한 용량인 인체 용량 14 μg에서의 AUC의 2 ～ 15배)을 피하투여시 자궁 평활근종과 평활근육종의 발생 증가가 관찰되었다. 10 μg/kg의 최고 용량에서 자궁 평활근종 발생율은 대조군과 현저히 달랐다. 랫트에 대한 104주 발암성시험에서 0.15, 0.5, 1.5 μg/kg(AUC를 기준으로 0.24 μg/kg과 동등한 용량인 인체 용량 14 μg에서 노출의 1 ～ 7배 미만)을 피하투여시 양성 부신 크롬친화세포종의 발생이 증가했다. 랫트에서 크롬친화세포종의 발생 증가는 이 약으로 인한 칼슘 항상성 변화와 관련 있을 수 있다.

2) 이 약은 대사적 활성이 있거나 또는 없는 in vitro상의 에임즈시험(Ames Assay), 마우스 림프종 돌연변이시험 또는 인간 림프세포 염색체 이상시험에서 유전독성을 나타내지 않았으며 in vivo상의 마우스 소핵 시험에서도 유전독성의 증거는 없었다.

3) 이 약은 암수 랫트에 최대 20 μg/kg [체표면적(μg/m2) 기준 인체 최대 권장투여량(0.24 μg/kg)의 13배 상당]까지 정맥투여시 수정율에 영향을 주지 않았다.

<분류번호 312>

푸르설티아민염산염(Fursultiamine Hydrochloride)

▶효능‧효과

(주사제)

* 5.46 mg/mL

1. 비타민B1 결핍증의 예방 및 치료

2. 비타민B1의 수요가 증대하여 음식으로부터 섭취가 불충분한 때의 보급(소모성 질환, 갑상샘기능항진증, 임부, 수유부, 격렬한 육체 노동시  등)

3. 베르니케뇌병증(Wernicke encephalopathy)

4. 각기심장 장애

5. 다음 질환에 의한 비타민B1의 결핍 또는 대사 장애가 관여한다고 추정되는 경우

1) 신경통

2) 근육통, 관절통

3) 말초 신경염, 말초 신경 마비

4) 심근 대사 장애

5) 변비 등의 위장 운동 기능 장애

6) 수술 후 장관 마비

비타민B1의 결핍 또는 대사 장애가 관여한다고 추정되는 경우에 대하여 효과가 없는데 1개월가량 목적 없이 사용해서는 안된다.

* 2.729 mg/mL

1. 비타민B1 결핍증의 예방 및 치료

2. 비타민B1의 수요가 증대하여 음식으로부터 섭취가 불충분한 때의 보급(소모성 질환, 갑상샘기능항진증, 임부, 수유부, 격렬한 육체 노동시  등)

3. 베르니케뇌병증(Wernicke encephalopathy)

4. 각기심장 장애

5. 다음 질환에 의한 비타민B1의 결핍 또는 대사 장애가 관여한다고 추정되는 경우

1) 신경통

2) 근육통, 관절통

3) 말초 신경염, 말초 신경 마비

4) 심근 대사 장애

5) 수술 후 장관 마비

비타민B1의 결핍 또는 대사 장애가 관여한다고 추정되는 경우에 대하여 효과가 없는데 1개월가량 목적 없이 사용해서는 안된다.

▶용법‧용량

(주사제)

푸르설티아민으로서 보통 성인 1일 5 ～ 100 mg을 피하, 근육내 또는 정맥내 주사한다.

증상에 따라 적절히 증감한다.

▶사용상의 주의사항

(주사제)

1. 경고

앰플주사제는 용기 절단시 유리파편이 혼입되어, 이상반응이 나타날 수 있으므로 사용 시 유리파편의 혼입이 최소화 될 수 있도록 신중하게 절단 사용하되, 특히 소아, 고령자 사용 시에는 특히 주의한다(유리앰플주사제에 한함).

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약 또는 이 약의 구성성분에 대해 과민반응의 병력이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

약물 과민반응의 병력이 있는 환자

4. 이상반응

1) 중대한 이상반응

드물게 쇼크를 일으키는 일이 있기 때문에 관찰을 충분히 하고 혈압저하, 가슴내통증, 호흡곤란 등의 증상이 나타나는 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

2) 그 외의 이상반응

(1) 과민반응 : 드물게 발진 등의 과민반응이 나타나는 일이 있으므로 증상이 나타날 때에는 투여를 중지한다.

(2) 소화기계 : 드물게 구역, 구토, 설염, 때때로 설사

(3) 기타 : 때때로 두통, 빈뇨

5. 적용상의 주의

1) 정맥내 주사에 의해 혈관통증을 일으키는 일이 있기 때문에 주사속도는 가능한 한 천천히 주사한다.

2) 주사액 사용시의 일반적인 주의로서, 세균등에 의한 오염을 피하기 위해 일부 사용후의 잔액은 사용하지 않는다.

3) 앰플 컷 : 이 약은 원포인트 컷 앰플을 사용하고 있으므로, 앰플 머리 부분의 마크를 위로 해 반대측(아래쪽 방향)에 가볍게 힘을 더해 컷을 한다. 덧붙여 앰플을 자를 때 이물 혼입을 피하기 위해, 윗부분 주위를 에탄올면 등으로 닦아서 깨끗이 한다(앰플에 한함.).

6. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

【 자양강장변질제 단일제 】

◉ 322 무기질제제

자양강장변질제(320) 단일제

성분별 목차(4성분 21품목)

1.	수크로스수산화제이철착염(12품목)					197
2.	아셀렌산(2품목)					208
3.	아셀렌산나트륨오수화물(3품목)					212
4.	황산아연(4품목)					218

자양강장변질제(320) 단일제

성분별 목차(4성분 21품목)

1) 수크로스수산화제이철착염(12품목)---------------------- <분류번호 322, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12		국제약품공업 대한뉴팜 동국제약 마더스제약 명문제약 부광약품 유니메드제약 제이더블유중외제약 한국비엠아이 한국비엠아이 한국유나이티드제약 한화제약		페로빈주(수산화제이철수크로오스복염) 뉴훼럼주(수산화제이철수크로오스복염) 베노스틴주(수산화제이철수크로오스복염) 훼렉스주(수산화제이철수크로오스복염)(수출명:Ferex-Inj.) 훼모럼주(수산화제이철수크로오스복염) 훼로바주(수산화제이철수크로오스복염) 아네미아주(수산화제이철수크로오스복염) 베노훼럼주(수산화제이철수크로오스복염) 아네럼주(수산화제이철수크로오스복염) 아네럼주-바이알(수산화제이철수크로오스복염) 헤마틴주(수산화제이철수크로오스복염) 훼로웰주(수산화제이철수크로오스복염)	수입 제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 제조 제조 제조 제조

2) 아셀렌산(2품목)------------------------------------------------- <분류번호 322, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2		비씨월드제약 휴온스		셀리뉴주(아셀렌산) 셀레닌주(아셀렌산)	제조 제조

3-1) 아셀렌산나트륨오수화물(1품목)------------------------ <분류번호 322, 일반>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1		비오신코리아		셀레나제100마이크로그램퍼오랄액(아셀렌산나트륨오수화물)	수입

3-2) 아셀렌산나트륨오수화물(2품목)------------------------ <분류번호 322, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2		비오신코리아 비오신코리아		셀레나제100마이크로그램프로주사(아셀렌산나트륨오수화물) 셀레나제티프로주사	수입 수입

4) 황산아연(4품목)------------------------------------------------- <분류번호 322, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4		대한뉴팜 테라젠이텍스 한국콜마 휴온스		징크에스주(황산아연수화물) 라이트징크시럽(황산아연일수화물) 징크아이시럽(황산아연일수화물) 징크트레이스주	제조 제조 제조 제조

<분류번호 322>

수크로스수산화제이철착염(Ferric Hydroxide Sucrose complex)

▶효능‧효과

(주사제)

다음과 같은 경우의 철 결핍환자에서 철 보급

1) 경구용 철분제제의 복용이 불가능하거나 치료가 만족스럽지 못한 환자

2) 약물 복용 순응도가 떨어져 치료효과가 의심되는 환자

이 약은 적절한 검사(혈청 페리틴, 헤모글로빈, 헤마토크리트, 적혈구 지표-MCV, MCH, MCHC)를 통해 증상이 확인된 경우에만 투여한다.

▶용법‧용량

(주사제)

이 약의 총 투여량은 총 철 부족량과 동일하며, 헤모글로빈수치 및 체중에 따라 개인별로 적절하게 적용한다. 총 철 부족량은 아래 계산식으로 구할 수 있다.

○ 총 철 부족량 (mg 철) = 체중(kg) × (목표 헤모글로빈 수치 - 환자의 헤모글로빈 수치)(g/L) × 0.24* + 저장철의 양(mg)

- 체중 35 kg 미만 : 목표 헤모글로빈 = 130 g/L, 저장철의 양 = 15 mg/kg

- 체중 35 kg 이상 : 목표 헤모글로빈 = 150 g/L, 저장철의 양 = 500 mg

* 계수 0.24 = 0.0034 × 0.07 × 1000

(헤모글로빈 중의 철 함량 ≒ 0.34 % / 혈액부피 ≒ 체중의 7 % / 1000 = 환산계수)

이 약 투여 요구량(mL) = 총 철 부족량(mg) / 철 20 mg/mL

(예, 5 mL 앰플을 투여할 때, 투여해야 할  이 약의 총 앰플 수량 = 총 철 부족량(mg)/100 mg)

투여해야 될 앰플(5 mL/앰플)의 총 수가 일일 최대허용량을 초과하는 경우에는 투여를 분할하여야 한다.

아래 표는 총 철 부족량에 따라 투여할 수 있는 이 약의 총 앰플(5 mL/앰플)의 수를 나타내고 있다.

[표] 투여해야 할 총 앰플수 (1앰플당 5ml, 철로서 100 mg)

체중 (kg)	헤모글로빈수치
	Hb 60 g/L	Hb 75 g/L	Hb 90 g/L	Hb 105 g/L
10	3	3	2.5	2
15	5	4.5	3.5	3
20	6.5	5.5	5	4
25	8	7	6	5.5
30	9.5	8.5	7.5	6.5
35	12.5	11.5	10	9
40	13.5	12	11	9.5
45	15	13	11.5	10
50	16	14	12	10.5
55	17	15	13	11
60	18	16	13.5	11.5
65	19	16.5	14.5	12
70	20	17.5	15	12.5
75	21	18.5	16	13
80	22.5	19.5	16.5	13.5
85	23.5	20.5	17	14
90	24.5	21.5	18	14.5

1. 용량

○ 성인 : 이 약으로서 1주 2 ～ 3회, 1회 5 ～ 10 mL(철로서 100 ∼ 200 mg)을 헤모글로빈 수치에 따라 투여한다.

○ 3세 이상의 소아 : 소아에 대한 연구결과가 한정적이므로, 만약 치료가 필요하다면 헤모글로빈 수치에 따라 주 2 ～ 3회, 체중 kg당 이 약으로서 0.15 mL(철로서 3 mg)을 초과하지 않도록 투여한다(3세 미만의 소아에게는 투여가 권장되지 않는다.).

<최대 1회 투여량>

○ 정맥점적주사 : 1회 최대 철로서 500 mg까지 투여할 수 있다. 최대 1회 투여량은 1주일에 1회 체중 kg당 철로서 7 mg이며, 철로서 500 mg을 초과할 수 없다.

○ 정맥주사 : 1회 최대 이 약 10 mL (철로서 200 mg)까지 투여할 수 있으며, 이 때 10분 이상에 걸쳐 투여해야 한다.

2. 용법

이 약은 정맥점적주사 및 정맥주사로 투여하며, 정맥점적주사가 선호된다. 이 약은 근육주사 할 수 없다.

이 약은 최초 투여 시 총 투여량을 투여하기 전에 시험용량을 미리 투여하여야 한다. 시험용량으로 성인의 경우 1.25 mL ∼ 2.5 mL(철로서 25 ∼ 50 mg)을, 소아의 경우 1일 사용량의 1/2을 투여한 후 15분 이상 이상반응이 관찰되지 않으면 나머지 투여량을 투여한다. 시험용량의 투여는 매 투여 시 실시하여야 한다.

1) 정맥점적주사

(1) 희석농도 : 이 약은 투여 직전에 5 mL당 최대 100 mL의 생리식염 주사액에 희석하여야 한다(5 mL은 최대 100 mL, 10 mL은 최대 200 mL). 안정성 문제로 더 낮은 농도로의 희석은 허용되지 않는다.

(2) 주입속도 : 철 100 mg은 15분 이상, 철 200 mg은 30분 이상, 철 300 mg은 1시간 30분 이상, 철 400 mg은 2시간 30분 이상, 철 500 mg은 3시간 30분 이상 투여한다.

총 용량에 관계없이, 체중 kg당 철로서 최대 7 mg의 투여 시 적어도 3시간 30분 이상의 투여시간이 요구된다.

2) 정맥주사

분당 1 mL 이하(5 mL당 5분 이상)의 느린 속도로 정맥내로 직접 투여할 수 있다. 1회 10 mL(철로서 200 mg)을 초과할 수 없다. 투여가 끝난 후에는 팔을 펴도록 한다.

3) 투석기(dialyser)에 주사

정맥주사와 같은 방식으로 투석기의 정맥 측 가지에 직접 투여할 수  있다.

▶사용상의 주의사항

(주사제)

1. 경고

1) 과민반응 : 이 약의 치료로 순환허탈, 의식소실, 혈압저하, 호흡곤란 또는 발작을 수반하는 치명적인 과민반응이 드물게 보고되었다. 치명적인 과민반응은 철-당류복합체를 이용한 치료기간 동안 발생한다는 문헌상 보고가 있다. 이러한 이유로 정맥점적주사는 심폐소생술을 위한 설비를 갖춘 기관에서 수행되어야 한다. 혈압강하는 철의 정맥주입과 관련하여 관찰되는 일반적 증상이므로 정맥점적주사는 신중히 수행되어야 한다.

2) 앰플주사제는 용기절단시 유리파편이 혼입되어, 이상반응을 초래할 수 있으므로 사용시 유리파편 혼입이 최소화될 수 있도록 신중하게 절단 사용하되, 특히 어린이, 노약자에는 각별히 주의한다(유리앰플주사제에 한함.).

2. 다음 환자(경우)에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분 및 다른 철-당류복합체에 대한 과민반응 환자

2) 철 결핍증 이외의 빈혈 환자(예, 용혈성 빈혈, 비타민B12 부족에 따른 거대적아구성 빈혈, 적혈구 파괴, 골수염)

3) 철분과다(예, 혈색소증, 헤모시데린 침착증)

4)  철 이용장애환자(원발성 철적모구빈혈, 지중해빈혈(thalassemia), 납빈혈, 만발성 피부 포르피린증 등)

5) 오슬러-웨버-랑뒤 증후군

6) 만성 다발성 관절염 환자의 급성 악화기

7) 급성기의 감염성 신장애 환자

8) 조절되지 않는 부갑상선 과다활동 환자

9) 대상부전 간경변, 유행성 간염의 병력이 있거나 혈청아미노전달효소가 정상 상한치의 3배 이상인 환자

10) 임신 1기

11) 천식, 습진 또는 기타 아토피 알레르기 경험이 있는 환자(알레르기 반응이 나타나기 쉽다.)

12) 페리틴 수치가 상승된 급ㆍ만성 감염 환자(세균이나 바이러스 감염을 악화시킬 수 있다.)

13) 만성 알코올 중독

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 심장질환의 병력이 있는 환자(심장질환 합병증이 심화될 수 있다.)

2) 고령자

4. 이상반응

1) 임상시험에서 나타난 이상반응은 다음과 같다.

이상반응 발현빈도는 자주(1 %이상 10 %미만), 때때로(0.1 %이상 1 %미만), 드물게(0.01 %이상 0.1 %미만)로 구분하였다.

(1) 소화기계 : 때때로 복통, 구역, 구토, 설사

(2) 근골격계 : 때때로 관절통, 근육통, 근육경련

(3) 신경계 : 자주 일시적 미각이상(특히 금속성 맛), 때때로 두통, 졸음, 드물게 감각이상, 실신, 의식불명

(4) 순환기계 : 때때로 저혈압, 허탈, 빈맥, 심계항진, 드물게 고혈압

(5) 호흡기계 : 때때로 기관지경련, 호흡곤란

(6) 피부 및 부속기관 : 때때로 가려움, 두드러기, 발진, 피진, 홍반

(7) 전신 : 때때로 발열, 전율, 홍조, 가슴통증, 흉부조임감, 드물게 아나필락시스모양 반응(드물게 관절통 포함), 말초성 부종, 피로, 무력, 권태, 림프선증대

특히 천식, 습진, 그 밖의 아토피 알레르기 또는 비경구적 철분 주사제에 대한 알레르기가 있는 환자와 낮은 철 결합능을 갖거나 엽산 결핍상태의 환자에 있어서는 알레르기 반응이 발생하기 쉬우므로 주의해야 한다.

(8) 주사부위 : 때때로 표면성 정맥염, 열감, 종창, 정맥주사 부위의 정맥경련 또는 국소성 정맥염

2) 기타 자발적 보고에서 의식저하, 혼수상태, 어지럼, 혈관부종, 관절부종, 땀과다증, 요통, 관절종창, 서맥, 소변색 변화 등이 보고되었다.

3) 국내 시판후 조사 결과

국내에서 6년 동안 662명을 대상으로 실시한 시판후 조사결과 2.75 %(4례/662례)에서 복통, 구역, 구토, 가슴통증, 두드러기, 가려움이 각 1건씩 보고되었다. 동 기간동안 자발적으로 보고된 이상반응으로 발열, 아나필락시스모양 반응, 호흡곤란이 각 1건씩 있었다.

4) 총 투여량과 같이 많은 양을 일시에 투여할 때 이상반응 발생 가능성은 증가한다. 고용량일수록 저혈압과 같은 이상반응이 높게 나타날 수 있으며, 이런 이상반응은 보다 중증일 수 있다. 이런 이유로 최대 1회 투여량이 아니라도 투여방법에서 제시한 투여시간을 반드시 지켜야 한다. 만약 치료가 성공적이지 않을 경우(혈중 헤모글로빈 수치가 1일 약 0.1 g/dL 증가하고, 1 ∼ 2주 후 약 1 ∼ 2 g/dL 증가), 최초 진단을 재검토하는 것이 필요하며, 어떤 지속적인 혈액손실이 없어야 한다. 총 투여량은 계산된 값보다 초과해서는 안 된다.

5. 일반적 주의

1) 이 약의 치료용량 투여 전에는 시험용량을 먼저 투여해야 한다(용법·용량 참고).

2) 철분제의 비경구적 투여로 알레르기나 치명적인 아나필락시스 반응을 일으킬 수 있다. 따라서 심폐소생술을 위한 설비를 갖출 것이 요구된다.

3) 알레르기 반응에는 항히스타민제를 투여한다. 특히 천식, 습진, 그 밖의 아토피 알레르기 또는 비경구적 철분 주사제에 대한 알레르기가 있는 환자와 낮은 철 결합능을 갖고나 엽산 결핍상태의 환자에 있어서는 알레르기 반응이 발생하기 쉬우므로 주의해야 한다.

4) 심각한 아나필락시스 반응은 즉시 아드레날린을 투여하는 등 응급처치를 필요로 한다. 베타차단약을 투여받고 있는 환자는 아드레날린에 적절하게 반응하지 않을 수 있다는 점에 주의하여야 한다

5) 심혈관계합병증을 증가시킬 수 있는 심폐질환자에서는 이상반응이 일어날 수 있다.

6) 소아에서는 경구투여에 비해 감염의 위험성이 증가될 수 있다.

7) 이 약은 이상반응의 증가 가능성 때문에 근육주사나 총 용량의 일시투여로는 적합하지 않다.

8) 정맥주사시 너무 빠른 속도로 투여하면 저혈압증상(혈압강하)가 발생할 수 있다.

9) 혈관밖으로 약액이 누출된 경우 주사부위의 통증, 염증, 조직괴사, 무균성 농양 및 피부변색이 생길 수 있으므로, 약액이 누출되지 않도록 주의한다.

혈관밖으로 약액이 누출된 경우에는 다음과 같이 처치한다. 바늘이 삽입되어 있는 경우는 약간의 생리식염 주사액으로 닦아내고, 조심스럽게는 뮤코다당류 젤이나 연고를 주사 주위에 발라 철분을 제거하고 확산을 막아준다. 문지르지 않도록 주의한다.

10) 이 약은 적절한 검사(페리틴, 헤모글로빈, 헤마토크리트, 적혈수 수치 또는 적혈구 지표-MCV, MCH, MCHC)를 통해 증상이 확인된 경우에만 투여한다.

6. 상호작용

1) ACE저해제의 동시투여로 인하여 비경구적으로 투여된 철분제제의 전신작용이 증가될 수 있다.

2) 경구용 철분제제와 함께 투여하는 경우 흡수가 저해될 수 있으므로 병용투여 하여서는 아니되며, 최종 주사후에는 적어도 5일 경과후에 경구제 요법을 시작하여야 한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 다른 철-당류복합체에 의한 기형발생 및 태자독성이 보고된 바 있으므로 임신초기 3개월 동안에는 투여해서는 안 된다.

2)  다른 철-당류복합체의 미대사체가 모유에서 미량 발견되었으므로 수유부에게는 신중히 투여한다.

8. 소아에 대한 투여

3세 미만의 소아에의 투여는 제한적 경험 때문에 권장되지 않는다.

9. 과량투여시의 처치

과량투여시 헤모시데린 침착증 등을 일으키며, 철결핍성빈혈로 오진된 불응성 빈혈 환자에게서 특히 나타나기 쉽다.

이와 같은 경우, 지중해빈혈증(thalassemia)과 같은 방법의 처치가 필요하다(철분킬레이트제 : 데페록사민의 정맥투여). 철분과다는 혈액투석에 의하여서는 교정될 것 같지 않다.

이 약을 사고 또는 자발적으로 경구투여하는 경우, 가능한 빨리 1 % 중탄산염나트륨을 이용한 위세척을 실시한다.

10. 적용상의 주의

1) 이 약은 다른 약물과 혼합해서 사용하지 말아야 하며, 비경구 영양수액제와 혼합해서 투여하지 않는다(생리식염 주사액으로만 혼합해서 사용한다.).

2) 이 약은 1회 사용하고 투여하고 남은 용액은 버려야 한다.

3) 앰플은 개봉즉시 사용해야 하며 생리식염 주사액과 혼합 후에는 12시간 내에 사용하여야 한다. 혼합액은 25 ℃이하에서 보관하여야 한다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 얼리거나 열을 가하지 않는다. 잘못 저장된 경우에는 육안으로도 관찰할 수 있는 침전이 생긴다.

2) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 322>

아셀렌산(Selenious Acid)

▶효능‧효과

(주사제)

비경구영양요법(TPN)시 셀레늄 보충

▶용법‧용량

(주사제)

○  성인 : 대사가 안정적인 비경구영양요법(TPN)시 1일 셀레늄으로서 20 ∼ 40 μg(이 약은 셀레늄 40 μg/mL를 포함)을 주사한다.

○ 소아 : 1일 체중 kg당 3 μg을 주사한다.

혈장 내 셀레늄 농도를 자주 모니터링하여 다음 투약 시 참조한다.

셀레늄의 혈중 정상 농도범위는 대략 10 ∼ 37 μg/100 mL이다.

▶사용상의 주의사항

(주사제)

1. 경고

1) 셀레늄의 독성이 나타나는 셀레늄 중독증환자에는 사용하지 않는다.

2) 과량 투여 시 독성이 있으며, 독성 반응이 나타날 경우 즉시 사용을 중단한다.

3) 정맥염이 발생할 가능성이 있으므로 희석하지 않고 직접적으로 말초정맥에 투여해서는 안 된다.

4) 이 약은 저장성용액이므로 반드시 혼합하여 투여한다.

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 신기능 장애 환자(이 약은 알루미늄을 함유하고 있으므로 장기 비경구 투여는 알루미늄 독성을 나타낼 수 있다.)

2) 미성숙 신생아(신장이 성숙되지 않았다.)

3. 이상반응

1) 이 약을 주사 시 통증, 알레르기 반응이 매우 드물게 보고되고 있다. 이러한 증상이 나타날 경우 복용을 일시 중지하고 의사 또는 약사와 상의한다.

2) 이 약의 투여에 의하여 피부염, 땀·호흡 시 악취, 탈모, 조급증, 구토의 증상이 있을 경우에는 복용을 중지하고 의사 또는 약사와 상의한다.

4. 일반적 주의

1) TPN 용액에 셀레늄 주사 혼합 시 층판류(laminar flow)후드 아래에서 무균 조제한다.

2) 투여 전 침전물이나 변색이 일어나지 않았는지 육안으로 반드시 확인한다.

3) 셀레늄은 요 및 변으로 소실되므로 신기능 장애 혹은/및 소화기 장애 시 셀레늄 양을 조절해야 한다.

4) 수혈환자의 경우 그 양도 고려되어야 하며 계속적인 셀레늄 혈장 농도를 측정한다.

5) 연구 결과 비경구적 알루미늄 투여를 4 ∼ 5 μg/kg/day 이상 받은 경우 중추신경 및 골독성을 동반한 알루미늄 축적을 유발할 수 있다. 저용량에서도 조직축적이 나타난다.

5. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부를 대상으로 한 임상시험이 실시되지 않았으며, 동물시험에서 고농도의 셀레늄투여가 태자의 기형을 유발시켰다는 보고가 있다.

이 약을 임부나 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게 투여 시는 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우 투여한다.

사람의 태반과 탯줄 혈액에서 셀레늄의 존재가 보고되었다.

2) 셀레늄은 모유에서 셀레늄단백질, 셀레늄효소의 형태로 발견되고 있으나, 이 약은 수유부에 대한 안전성이 확립되어 있지 않으므로 수유부에 대한 약물투여의 중요성을 고려하여 수유를 중단하거나 약물투여를 중 단해야 한다.

6. 과량투여시의 처치

1) 만성증상으로 손톱 및 머리카락의 성장에 영향을 줄 수 있으며, 피부염, 구강이상, 소화기이상, 긴장, 우울, 금속성미각, 구토 및 입에서 마늘 냄새가 난다.

2) 급성증상으로 전격말초혈관허탈, 내부혈관충혈, 폐의 출혈․울혈․부종, 위점막의 적벽돌화 등의 증상과 함께 사망에 이른다.

3) 과량복용 시는 위세척, 배뇨유도 또는 고용량의 비타민C 복용 등을 실시한다. 극도의 과량을 복용하였을 경우에는(보통 용량의 1,000 ∼ 10,000배) 투석으로 셀레늄을 제거해야 한다. 사람의 셀레늄 중독에 효과적인 해독제는 알려져 있지 않다. 이 때, 디메르카프롤(dimercaprol)은 셀레늄의 독성을 증가시킬 수 있으므로 사용하면 안된다.

7. 보관 및 취급상의 주의

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 이 약은 포장상태로 건조한 장소에서 상온에 보관한다.

3) 이 약은 개봉즉시 사용하도록 한다.

4) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

8. 기타

성인의 경우, 장기 TPN 투여로 인한 셀레늄 결핍에는 24일 및 31일간 100 μg/day를 투여하여 독성 없이 결핍 증상을 호전시킬 수 있음이 보고되었다.

<분류번호 322>

아셀렌산나트륨오수화물(Sodium Selenite Pentahydrate)

▶효능‧효과

(액제)

영양공급으로 보충될 수 없는 셀레늄 결핍 환자에서 셀레늄 보급

▶용법‧용량

(액제)

셀레늄으로서 1일 100 μg(2 mL)을 복용하며, 1일 셀레늄으로 200 μg(4 mL)까지 증량할 수 있다.

경구용 앰플 꼭지를 비틀어 떼어내고 입안으로 짜서 30초 ∼ 1분정도 머금고 있다가 천천히 삼킨다.

▶사용상의 주의사항

(액제)

1. 다음과 같은 사람은 이 약을 복용하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

2) 12개월 미만의 영아

3) 셀레늄 독성환자

2. 이 약을 복용하는 동안 다음의 약을 복용하지 말 것.

비타민C와 같은 환원제가 이 약을 침전시킬 수 있으므로 이 약과 함께 복용하지 말아야 하며, 만일 비타민C를 복용하려면 이 약과 약 4시간의 간격을 두고 따로 복용해야 함.

3. 다음과 같은 사람은 이 약을 복용하기 전에 의사, 치과의사, 약사와 상의할 것.

1) 심장·순환기계 기능이상 환자

2) 신장애 환자

3) 저단백혈증 환자

4) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성(임부를 대상으로 한 임상시험이 실시되지 않았으며, 동물실험에서 고농도의 셀레늄투여가 태자의 기형을 유발시켰다는 보고가 있음.)

5) 수유부(셀레늄은 모유에서 셀레늄단백질, 셀레늄효소의 형태로 발견됨.)

4. 다음과 같은 경우 이 약의 복용을 즉각 중지하고 의사, 치과의사, 약사와 상의할 것. 상담 시 가능한 한 이 첨부문서를 소지할 것.

1) 1개월 정도 복용하여도 증상의 개선이 없을 경우

2) 이 약의 투여에 의하여 피부염, 땀․호흡 시 악취, 탈모, 조급증, 구토의 증상이 있을 경우

3) 알레르기가 나타날 경우

4) 과량복용 시 급성증상으로 입에서 마늘 냄새가 나고, 피로, 메스꺼움, 설사 및 복통 등이 나타날 수 있다. 또한, 만성적인 과량복용으로 손톱 및 머리카락의 성장에 영향을 줄 수 있으며, 말초신경의 다발성신경장애를 초래할 수 있음.

과량복용 시는 위세척, 배뇨유도 또는 고용량의 비타민C 복용 등을 실시하고, 극도의 과량을 복용하였을 경우에는(보통 용량의 1,000 ∼ 10,000배) 투석으로 셀레늄을 제거해야 함. 이 때, 디메르카프롤(dimercaprol)은 셀레늄의 독성을 증가시킬 수 있으므로 사용하면 안됨.

5. 기타 이 약의 복용시 주의할 사항

1) 정해진 용법용량을 지킬 것.

2) 이 약은 경구용으로만 사용하고 주사용으로는 사용하지 말 것.

6. 저장상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것.

2) 직사광선을 피하고 될 수 있으면 습기가 적고 서늘한 곳에 밀전하여 보관할 것.

3) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고발생이나 의약품 품질저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관할 것.

<분류번호 322>

아셀렌산나트륨오수화물(Sodium Selenite Pentahydrate)

▶효능‧효과

(주사제)

영양공급으로 보충될 수 없는 셀레늄 결핍 환자에서 셀레늄 보급

▶용법‧용량

(주사제)

셀레늄으로서 1일 100 μg을 근육주사 또는 정맥주사한다. 필요한 경우 1일 200 μg까지 증량할 수 있다.

치료가 적절한지를 확인하기위하여 셀레늄의 혈중농도를 측정해야한다.

만약 이 약을 종합 비경구 영양요법(TPN)기본 주사에 추가로 투여할 경우 반드시 1일 용량은 셀레늄으로서 100 μg을 사용해야 한다.

▶사용상의 주의사항

(주사제)

1. 경고

셀레늄의 독성이 나타나는 셀레늄 중독 환자에는 사용하지 않는다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

3. 이상반응

1) 이 약을 주사 시 통증, 알레르기 반응이 매우 드물게 보고되고 있다.

2) 이 약의 투여에 의하여 피부염, 땀·호흡시 악취, 탈모, 조급증, 구토의 증상이 나타날 경우에는 투여를 중지한다.

4. 일반적 주의

1) 이 약을 다른 점적정맥주사용액에 혼합하여 사용할 경우에는 침전이 생기지 않도록 주의하여야 한다. 용액의 액성(pH)이 7.0 미만으로 떨어지거나, 비타민C와 같은 환원제와 혼합할 경우 셀레늄이 침전될 수 있다. 셀레늄은 수용성 용액에서 녹지 않으므로, 인체 내에서 이용되지 않는다.

2) 이 약을 다른 약물과 혼합했을 때는 안전을 위하여 침전이 생겼는지 반드시 확인하여야 하며, 침전물이 생기거나 색상이 변화되는 경우 이 약을 사용하지 않는다.

3) 이 약은 나트륨을 함유하고 있으므로 저염 식이요법 조절이 필요한 환자의 경우 이 점을 고려해야 한다.

5. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부를 대상으로 한 임상시험이 실시되지 않았으며, 동물실험에서 고농도의 셀레늄투여가 태자의 기형을 유발시켰다는 보고가 있다. 이 약을 임부나 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게 투여 시 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.

2) 셀레늄은 모유에서 셀레늄단백질, 셀레늄효소의 형태로 발견되고 있으나, 이 약은 수유부에 대한 안전성이 확립되어 있지 않으므로 수유부에 대한 약물투여의 중요성을 고려하여 수유를 중단하거나 약물투여를 중단해야 한다.

6. 과량투여시의 처치

과량복용 시 급성증상으로 입에서 마늘 냄새가 나고, 피로, 메스꺼움, 설사 및 복통 등이 나타날 수 있다. 또한, 만성적인 과량복용으로 손톱 및 머리카락의 성장에 영향을 줄 수 있으며, 말초신경의 다발성신경장애를 초래할 수 있다.

과량복용 시는 위세척, 배뇨유도 또는 고용량의 비타민C 복용 등을 실시한다. 극도의 과량을 복용하였을 경우에는(보통 용량의 1,000 ∼ 10,000배) 투석으로 셀레늄을 제거해야 한다. 이 때, 디메르카프롤(dimercaprol)은 셀레늄의 독성을 증가시킬 수 있으므로 사용하면 안된다.

7. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 이 약은 포장상태(차광)로 건조한 장소에서 상온에 보관한다.

3) 이 약은 개봉즉시 사용하도록 한다.

4) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 322>

황산아연(Zinc Sulfate Hydrate)

▶효능‧효과

(주사제)

비경구영양요법(TPN)시 아연 보충

(시럽제)

아연이 결핍된 급성 설사에 경구수액제와 병용

▶용법‧용량

(주사제)

구 분	아연허용 용량범위
대사적으로 안정한 TPN 환자	2.5 ∼ 4 mg/일
소아 환자	5세이하: 100 ug/kg/일 체중 3 kg 이하의 미숙아 : 300 ug/kg/일
소장의 체액손실이 있는 성인 환자	추가로 12.2 mg/L(체액손실량) 또는 추가로 17.1 mg/kg(배설량)
급성이화상태	4.5 ∼ 6 mg/일

의사의 처방에 따라 사용하되 혈장내 미량원소량을 확인하여 용량조절의 지침으로 삼는다.

(시럽제)

생후 6개월 ∼ 5세 유아 : 아연으로서 20 mg을 1일 3회로 나누어 10 ∼ 14일간 경구투여한다.

▶사용상의 주의사항

(주사제)

1. 경고

이 약은 희석하지 않고 직접 말초 정맥에 투여해서는 안된다. 직접 말초 정맥 투여 시, 정맥염이나 급속정맥주사(bolus injection)로 인한 아연의 신장 손실이 증가할 가능성이 있다.

2. 이상반응

이 약의 아연 함유량은 매우 적으므로 이 약으로 인한 독성 증상은 거의 없다.

3. 일반적 주의

1) TPN 용액에 이 약을 혼합할 경우 무균상태를 유지하기 위해 층판류(laminar flow)에서 행하는 것이 바람직하다.

2) 비경구 의약품은 투여 전 침전물이나 변색이 일어나지 않았는지 육안으로 확인한다.

3) 구리(copper) 부재 하의 아연의 투여는 혈장 구리 농도를 감소시키는 원인이 될 수 있다. 일정 간격으로 구리와 아연의 혈장 농도를 측정하여 다음 투약 시 참조한다.

4) 이 약은 소장과 신장을 통해 배설된다. 배설 기관 이상이 있는 환자의 경우 아연의 축적(retention)을 고려하여야 한다.

4. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부에 대한 안전성은 확립되지 않았다. 이 약을 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게 투여 시에는 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우 투여한다.

2) 아연은 태반을 통과하며 모유에서 발견된다.

5. 과량투여시 처치

황산아연을 경구로 과량투여 시(30 ∼ 44 g) 나타나는 증상으로 치사에 이를 수도 있다. 이 증상에는 구역, 구토, 탈수, 전해질불균형, 현기증, 복통, 기면 및 협조운동실조가 포함된다. 1 ∼ 2 mg/kg의 아연을 성인 백혈병 환자에게 1회 정맥투여 시 독성증상의 발현은 나타나지 않았다. 아연의 정상 혈장 중 농도는 약 88 ∼ 112 ug/100 mL이고, 독성증상을 일으키는 혈장 중 아연농도는 알려져 있지 않다.

칼슘 보급은 아연의 독성에 대해 예방효과가 있다고 알려져 있다.

6. 보관 및 취급상의 주의 사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 이 약은 포장 상태로 건조한 장소에서 상온에 보관한다.

3) 이 약은 방부제를 포함하고 있지 않다. 사용하지 않은 부분은 폐기한다.

(시럽제)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 의사의 치료를 받고 있는 환자

2) 심장․순환기계기능 장애 환자

3) 신장애 환자

4) 저단백혈증 환자

3. 이상반응

1) 이 약의 투여에 의하여 위장관장애, 소화장애, 상복부통증, 구역질, 저혈압, 폐부종, 구토 증상이 있을 경우에는 복용을 중지한다.

2) 대량 투여로 인해 구역, 구토 등의 위장증상, 고나트륨혈증, 울혈성심부전, 부종 등의 증상이 나타날 수 있다.

3) 기타 복통, 소화불량, 설사, 위자극, 위염, 과민, 두통, 졸음증 등의 증상이 나타날 수 있다.

4. 일반적 주의

1) 정해진 용법·용량을 잘 지킨다.

2) 어린이에게 투여할 경우에는 보호자의 지도․감독 하에 투여한다.

5. 상호작용

1) 항알도스테론제, 트리암테렌과 병용투여시 고칼륨혈증을 일으킬 수 있으므로 주의한다.

2) 이 약을 투여할 경우에는 인산염, 칼슘염, 경구용테트라사이클린계 제제, 제산제와 병용투여하지 않는다.

3) 녹차, 홍차 등 탄닌을 함유하는 차는 복용중 또는 복용전후에는 피하도록 한다.

6. 과량투여시의 처치

1) 황산아연을 경구로 과량투여 시(30 ∼ 44 g) 나타나는 증상으로 치사에 이를 수도 있다. 이 증상에는 구역, 구토, 탈수, 전해질불균형, 어지럼, 복통, 졸음증 및 협조운동실조가 포함된다. 1 ∼ 2 mg/kg의 아연을 성인 백혈병 환자에게 1회 정맥투여 시 독성증상의 발현은 나타나지 않았다. 아연의 정상 혈장 중 농도는 약 88 ∼ 112 μg/100 mL이고, 독성증상을 일으키는 혈장 중 아연농도는 알려져 있지 않다. 칼슘 보급은 아연의 독성에 대해 예방효과가 있다고 알려져 있다.

2) 황산아연을 과량투여 시 부식성이 있으며, 입과 위장의 점막에 부식 및 염증의 증상을 나타낸다. 위궤양은 천공을 일으킬 수 있으며, 위세척 및 구토는 피해야 한다. 우유 같은 완화제를 사용할 수 있으며, 칼슘에데트산나트륨과 같은 킬레이트화제를 사용할 수 있다.

7. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 직사광선을 피하고 될 수 있으면 습기가 적고 서늘한 곳에 뚜껑을 꼭 닫아 보관한다.

3) 오·남용을 피하고, 품질을 보호·유지하기 위해 다른 용기에 넣지 않는다.

【 혈액 및 체약용약 단일제 】

◉ 333 혈액응고저지제

◉ 339 기타의 혈액 및 체액용약

혈액 및 체액용약(330) 단일제

성분별 목차(3성분 33품목)

1.	사포그릴레이트염산염(29품목)				229
2.	에녹사파린나트륨(3품목)				233
3.	염화망간(1품목)				251

혈액 및 체액용약(330) 단일제

성분별 목차(3성분 33품목)

1) 사포그릴레이트염산염(29품목)---------------------------- <분류번호 339, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29		건일제약 광동제약 구주제약 대화제약 동구제약 동국제약 동화약품 드림파마 명문제약 보령제약 비티오제약 셀트리온제약 씨제이제일제당 알리코제약 우리들제약 유영제약 유한양행 유한양행 일양바이오팜 제일약품 진양제약 파마킹 하나제약 하원제약 한국웨일즈제약 한국유나이티드제약 한미약품 한화제약 휴온스		건일염산사포그릴레이트정100밀리그람 사포레트정100밀리그람(염산사포그릴레이트) 안블록정100밀리그램(사포그릴레이트염산염) 노플라그정(염산사포그릴레이트) 사포그렌정(염산사포그릴레이트) 사포렐정100밀리그램(염산사포그릴레이트) 사포그릴정(염산사포그릴레이트) 사포디필정(사포그릴레이트염산염) 명문염산사포그릴레이트정100밀리그람 사포텍트정(사포그릴레이트염산염) 사프닐정100밀리그램(사포그릴레이트염산염) 비나크린정(염산사포그릴레이트) 안플레이드정100밀리그램(사포그릴레이트염산염) 포그렐정(염산사포그릴레이트) 안트롬정100mg(염산사포그릴레이트) 디플라그정(사포그릴레이트염산염) 안플라그정100밀리그람(염산사포그릴레이트) 안플라그정50밀리그람(염산사포그릴레이트) 사포릴정100밀리그람(염산사포그릴레이트) 안프란정100밀리그램(사포그릴레이트염산염) 진프라그정(사포그릴레이트염산염) 사포민정(염산사포그릴레이트) 사포란정100밀리그램(사포그릴레이트염산염) 사포라그정(사포그릴레이트염산염) 레이트정(사포그릴레이트염산염) 유니그릴정(사포그릴레이트염산염) 사포레이트정(사포그릴레이트염산염) 텔란정(사포그릴레이트염산염) 안티코아정(사포그릴레이트염산염)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

2) 에녹사파린나트륨(3품목)------------------------------------ <분류번호 333, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3		사노피-아벤티스코리아 유영제약 한국비엠아이		크렉산주(에녹사파린나트륨) 크녹산주(에녹사파린나트륨) 비엠에녹사파린주(에녹사파린나트륨)	수입 제조 제조

3) 염화망간(1품목)------------------------------------------------- <분류번호 339, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1		대한약품공업		망가나주(염화망간)	제조

<분류번호 339>

사포그릴레이트염산염(Sarpogrelate Hydrochloride)

▶효능‧효과

(정제)

만성 동맥폐색증(버거씨병, 폐색성동맥경화증, 당뇨병성말초혈관병증 등)에 의한 궤양, 통증 및 냉감 등의 허혈성 증상 개선

▶용법‧용량

(정제)

성인 : 사포그릴레이트염산염으로서 1회 100 mg을 1일 3회 식후 경구투여한다.

증상에 따라 적절히 증감한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 출혈이 있는 환자(혈우병, 모세혈관위약증, 소화관궤양, 요로출혈, 객혈, 초자체출혈등)(출혈을 증가시킬 가능성이 있다).

2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성(임부·수유부에 대한 투여 항 참고)

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 월경기간중인 환자(출혈을 증강시킬 우려가 있다.)

2) 출혈경향 및 이러한 소인이 있는 환자(출혈경향을 증강시킬 우려가 있다.)

3)  항응고제(와르파린 등) 또는 혈소판응집억제작용이 있는 약제(아스피린, 티클로피딘, 실로스타졸 등)를 투여중인 환자(출혈경향을 증강시킬 우려가 있다.)

4) 중증의 신장애가 있는 환자(배설에 영향을 미칠 우려가 있다.)

5) 고령자

3. 이상반응

이상반응 발현빈도는 때때로 0.1 %이상 ～ 5 % 미만, 드물게 0.1 % 미만으로 구분하였다.

1) 중대한 이상반응

(1) 출혈경향 : 때때로 소화관출혈(토혈 및 하혈 등), 뇌출혈, 피하출혈 등의 출혈이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이러한 증상이 나타날 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

(2) 혈액장애 : 무과립구증, 때때로 빈혈, 드물게 혈소판 감소, 백혈구 감소 등이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상반응이 나타난 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

(3) 급성간염, 간장애 또는 황달 : 때때로 빌리루빈, AST, ALT, ALP, γ-GTP, LDH의 상승 등을 수반하는 간기능장애 및 황달 등이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이러한 증상이 나타날 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

2) 기타 이상반응

(1) 과민반응 : 홍반, 두드러기, 때때로 발진, 발적, 드물게 구진, 가려움이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타날 경우에는 투여를 중지한다.

(2) 소화기계 : 구토, 구내염, 때때로 구역, 이물감(식도), 가슴쓰림, 복통, 변비, 드물게 식욕부진, 복부팽만감, 설사 등이 나타날 수 있다.

(3) 순환기계 : 때때로 심계항진, 호흡곤란, 가슴통증, 안면홍조, 손의 부종 등이 나타날 수 있다.

(4) 정신신경계 : 때때로 졸음, 미각이상, 두통, 드물게 어지럼 등이 나타날 수 있다.

(5) 신장 : 때때로 단백뇨, 요잠혈, BUN 상승, 크레아티닌상승이 나타날 수 있다.

(6) 기타 : 인두통, 인두불쾌감, 인두작열감, 때때로 체중증가, 혈청중성지방 상승, 혈청콜레스테롤 상승, 혈청알부민 감소, 혈청칼슘 감소, 요당, 요침사, 드물게 부종, 권태감, 마비감, 발열, 피로 등이 나타날 수 있다.

3) 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 626명을 대상으로 실시한 시판후 조사결과 11례에서 가슴쓰림, 설사, 두통, 소화관출혈, 비출혈, AST․ALT 상승, 빌리루빈 상승, 콜레스테롤 상승, 트리글리세라이드 상승 등이 보고되었다.

4. 일반적주의

이 약 투여 중에는 정기적으로 혈액검사를 하는 것이 바람직하다.

5. 상호작용

항응고제(와르파린 등) 또는 혈소판 응집억제작용이 있는 약물(아스피린, 티클로피딘, 실로스타졸)과 병용투여시 출혈을 조장할 수 있으므로 주의한다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 동물실험(랫트)에서 태자 사망률 증가 및 신생자 생존율 저하가 보고되었으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 않는다.

2) 동물실험(랫트)에서 유즙으로의 분비가 보고되었으므로 수유중인 여성에게는 투여하지 않는 것이 바람직하나 부득이 투여할 경우에는 수유를 피한다.

7. 소아에 대한 투여

소아에 대한 안전성은 확립되지 않았다(사용경험이 없다.).

8. 고령자에 대한 투여

일반적으로 고령자는 신장, 간장의 생리기능이 저하되는 경우가 많아 높은 혈중농도가 지속될 우려가 있으므로 저용량(예, 150 mg/일)으로 투여를 시작하는 등 환자의 상태를 관찰하여 신중히 투여한다.

9. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 333>

에녹사파린나트륨(Enoxaparin Sodium)

▶효능‧효과

(주사제)

1. 외과 영역의 수술 후 발생하는 정맥의 혈전색전증 예방

2. 혈액투석 시 체외 혈액순환 회로에서의 혈액 응고 방지

3. 폐색전증 유무와 상관없이, 심재성 정맥 혈전증의 치료

4.  아스피린과의 병용 투여 : 불안정 협심증과 비Q파 심근 경색증(NQMI)의 치료

5. 다음의 급성내과 질환으로 활동부적상태 환자에서의 심재성 정맥 혈전색전증 예방

1) 심부전(NYHA class Ⅲ or Ⅳ)

2) 급성호흡부전

3) 아래의 한가지 이상 정맥 혈전색전의 위험인자가 동반된 급성감염 혹은 급성 류마티스 질환

- 75세 이상

- 암

- 정맥 혈전색전 질환의 병력

- 비만

- 호르몬 치료

- 심부전

- 만성 호흡부전

6. 급성 ST 분절상승 심근경색증(STEMI)의 치료, 경피적 관상동맥중재술 시행여부와 관계없이 혈전용해제와 병용 가능

▶용법‧용량

(주사제)

1. 외과 영역의 수술 후 발생하는 정맥의 혈전 색전 질환 예방(피하 주사)

1) 혈전 색전의 우려가 적은 환자의 경우 혈전 색전의 효과적인 예방을 위해서는 에녹사파린나트륨으로서 20 mg(0.2 mL)을 1일 1회 투여한다. 일반외과 수술시에는 수술 약 2시간 전에 초회 주사하여야 한다.

2) 혈전 색전의 위험률이 높은 환자, 특히 정형외과 수술환자의 경우에는 이 약으로서 40 mg(0.4 mL)을 1일 1회 주사한다. 정형외과 수술시에는 12시간 전에 초회 주사하여야 한다.

3) 혈전색전의 우려가 남아있는 한 일반적으로 환자가 보행할 수 있게 될 때까지는 투약을 계속해야 한다(수술 후 평균 7 또는 10일).

2. 혈액 투석시 체외 혈액 순환 회로에서의 혈액응고 방지

1) 혈액투석을 반복 실시하는 환자에게는 체외 혈액순환 회로에서의 혈전 생성 방지를 위해 투석을 시작할 때 투석회로의 동맥선에 이 약으로서 체중 kg당 1 mg을 주사한다. 이 용량은 4시간 걸리는 투석에 대체로 충분하다. 만약 피브린 고리가 형성되면 투석이 끝날 때까지의 소요시간에 따라 체중 kg당 0.5 ∼ 1 mg을 추가로 주사한다.

2) 출혈 위험이 높은 혈액 투석환자(특히 수술전후의 혈액 투석환자) 또는 활동성 출혈 증후가 있는 환자의 경우는 체중 kg당 0.5 mg(double vascular access) 또는 체중 kg당 0.75 mg(single vascular access)를 투여한다.

3. 폐색전증 유무와 상관없이, 심재성 정맥혈전증의 치료(피하주사)

1) 이 약으로서 체중 kg당 1 mg을 12시간의 간격을 두고, 1일 2회 주사한다.

2) 경구용 항응고제와 체내 평형 상태에 도달하는 데 걸리는 시간을 포함하여 10일 이상 사용하지 않도록 한다. 그러므로 금기 사항이 없다면 경구용 항응고제의 치료는 가급적 빨리 시작되어야 한다.

3) 헤파린 치료기간 동안 혈소판 수치에 대한 모니터링이 절대적으로 필요하다. 특히 임상적으로 효과를 보이지 않고 출혈이나 신장애가 나타날 때는 환자 개개인의 감도를 측정하기 위해 Anti-Xa값이 측정되어야 한다. 샘플은 치료 둘째날에 주사 후 3시간이나 4시간 사이에 취해져야 한다. 대개의 anti-Xa IU/mL 값은 0.5에서 1사이이다.

4. 불안정 협심증과 비Q파 심근 경색증(NQMI)의 치료(피하주사)

1) 이 약으로서 체중 kg당 1 mg을 12시간의 간격을 두고, 1일 2회 주사한다.

2) 권장치료 기간은 환자가 임상적으로 안정될 때까지인 2일에서 8일이다.

3)  이 약은 아스피린과 병용 투여한다(경구 투여로 100 ∼ 325 mg/day).

5. 급성내과 질환으로 입원한 환자에의 정맥 혈전색전증 예방(피하주사)

1) 1일 1회 4000 anti-Xa IU(40 mg/0.4 mL)의 이 약을 주사한다.

2) 6 ∼ 14일간 투여하는 것이 바람직하다. 14일 이상의 예방목적의 투여에 대한 안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않으므로 이 기간 이상 위험이 지속될 경우에는 다른 치료법을 고려한다.

6. 급성 ST 분절상승 심근경색증(STEMI)의 치료(정맥일시(bolus)주사 후 피하주사)

1) 급성 STEMI 환자에게 이 약으로서 30 mg을 먼저 정맥일시(bolus) 주사한 후 15분 이내에 체중 kg당 1 mg을 피하주사 하며, 이후 매 12시간마다 체중 kg당 1 mg의 용량으로 피하주사 한다. 이 때 처음 두 번의 피하주사시 최대 투여 용량은 각각 100 mg이다. 중증의 신장애 환자(크레아티닌청소율 < 30 mL/min)의 경우, 이 약 30 mg을 먼저 정맥일시(bolus) 주사한 후 15분 이내에 체중 kg당 1 mg을 피하주사 하며, 이후 1일 1회 체중 kg당 1 mg의 용량으로 피하주사 한다. 이 때 처음 피하주사 시 최대 투여 용량은 100 mg이다.

2) 혈전용해제(fibrin-specific 또는 non-fibrin specific)와 병용하여 투여할 경우 이 약은 혈전용해 치료를 시작하기 15분 전부터 시작 후 30분 사이에 투여해야 한다. 치료 권장기간은 8일 또는 입원기간이 8일 이내라면 환자가 퇴원할 때까지이다.

3) 병용 투여 : 다른 지시사항이 없는 이상 증상이 나타난 후 가능한 한 빨리 아스피린을 투여하여야 하며, 적어도 30일 동안 아스피린을 75 mg에서 325 mg의 용량으로 1일 1회 투여하여야 한다.

4) 경피적 관상동맥중재술을 받는 환자 : 풍선확장술을 시술하기 전 8시간 이내에 에녹사파린을 피하주사로 투여 받은 환자의 경우에는 더 이상의 추가 투여는 필요하지 않다. 만약 마지막 이 약 피하주사 후 8시간이 경과하였을 경우 체중 kg당 0.3 mg을 정맥일시(bolus) 주사한다. 투여용량의 정확도를 향상시키기 위하여 약물을 3 mg/mL로 희석하는 것이 권장된다. 3 mg/mL 용액을 얻기 위해서는, 60 mg/0.6 mL 이 약의 프리필드 실린지를 이용하여 50 mL infusion bag을 이용할 것이 권장된다(즉 생리식염주사액 또는 5 % 포도당 수용액을 이용). 주사기로 infusion bag에서 30 mL를 뽑아서 용액을 버린다. 60 mg/0.6 mL 이 약 전량을 20 mL가 남아있는 bag에 주입한다. 내용물을 부드럽게 섞고, 희석된 용액에서 필요한 용량을 주사기로 뽑아 정맥선으로 주입한다. 주입될 용량은 공식을 이용하여(희석 후 주입될 용량 = 환자체중 (kg) × 0.1) 계산한다. 희석은 투여직전에 실시한다.

5) 고령자 : 75세 이상의 급성 STEMI 환자의 경우 초회 정맥일시 (bolus) 주사 없이, 12시간 간격으로 체중 kg당 0.75 mg을 투여한다. 이 때 처음 두 번의 피하주사 시 최대 투여 용량은 각각 75 mg이다. 중증의 신장애 환자(크레아티닌청소율 30 mL/min)의 경우, 1일 1회 체중 kg당 1 mg의 용량으로 피하주사 한다. 이 때 처음 피하주사 시 최대 투여 용량은 100 mg이다.

피하 주사 방법

이 약은 피하조직으로 투여되어야 하며, 환자가 누운 상태에서 투여하는 것이 바람직하다. 투여는 복벽의 전측면 또는 후측면의 피하조직에 좌우측을 번갈아가면서 주사한다. 주사는 주사하는 사람의 엄지와 검지로 잡히는 피부 주름내로 주사바늘이 수직이 되게 하여 바늘 전체가 다 들어가도록 주사하며 이 피부 주름은 주사하는 동안 계속 유지되어야 한다.

정맥일시(bolus)주사 방법

이 약은 정맥선을 통해 주입되어야 하며, 다른 약물과 혼합되거나 같이 투여되어서는 안 된다. 이 약이 다른 약물과 혼합되는 것을 막기 위해 이 약 정맥 일시(bolus) 주사 전이나 후에 충분한 양의 생리식염주사액이나 포도당 용액으로 수액라인이 세척되어야 한다. 이 약은 생리식염 주사액 또는 5 % 포도당 주사액으로 안전하게 투여될 수 있다.

▶사용상의 주의사항

(주사제)

1. 경고

1) 저분자량 헤파린은 제조공정, 분자량, anti-Xa활성, 단위, 용량 등이 서로 다르므로 호환하여 사용해서는 안 된다.

2) 다른 항응고제와 마찬가지로 척수 및 경막외 마취시에 이 약을 병용함으로써 장기적이거나 영구적인 신경마비를 일으키는 척수강내 혈종이 드물게 생긴다는 보고가 있다. 이러한 위험성은 고용량 투여시, 수술후 경막외 카테터를 사용할 때, 지혈에 영향을 미치는 약물(비스테로이드소염진통제(NSAID), 혈소판 억제 인자, 항응고제)과 병용투여시 더 커진다. 외상 또는 반복된 경막외 또는 척수천자에 의해, 또는 척추 수술이나 척추 기형의 이력이 있는 환자에서 그 위험성이 증가된다.

이 약과 척수 및 경막외 마취를 병용하였을 때 나타날 수 있는 출혈의 위험성을 감소시키기 위하여, 이 약의 약동학적 프로파일이 고려되어야 한다. 카테터의 삽입 및 제거는 이 약의 항응고 효과가 적을 때 시술하는 것이 적당하다.

카테터의 삽입 및 제거는 심재성 정맥 혈전증의 예방용량을 투여하고 10 ∼ 12시간 경과 후에 시술되어야 하며, 고용량을 투여한(kg 당 1 mg 1일 2회 또는 kg 당 1.5 mg 1일 1회 투여) 경우에는 보다 긴 시간간격(24시간)을 두고 시술되어야 한다. 카테터를 제거하고 적어도 2시간 경과 후에 이 약을 재투여한다.

척수 및 경막 외 마취에 전후하여 항응고제를 투여하는 경우, 의사는 환자의 중심부 요통과 같은 신경계 손상, 감각 및 운동 결손(하지의 저림 또는 허약), 배변 및/또는 방광장애 등의 증상이나 징후가 나타나는지 주의하여 자주 모니터링해야 하며, 환자 또한 이러한 증상이나 징후가 나타나면 즉시 의사에게 알려야 한다. 또한 척수혈종이 의심되는 경우, 신속하게 진단하고 척수감압술 등의 치료를 시작해야 한다.

3) 헤파린 기인성 혈소판 감소증의 병력이 있는 환자에게는 특히 주의하여 사용해야 한다.

헤파린 투여에 의해 혈소판 감소증이 나타날 경우, 저분자량 헤파린으로 대체한다. 저분자량 헤파린으로 대체한 경우 적어도 1일 1회 혈소판 수를 측정해야 하며 치료는 가능한 빨리 중단해야 한다. 사실 저분자량 헤파린으로 대체투여 하더라도 초기 혈소판 감소증은 계속적으로 나타난다는 보고가 있다.

4) 불안정 협심증과 비Q파 심근 경색증(NQMI)환자 및 급성 ST 분절상승 심근경색증(STEMI)에 대한 경피적 관상동맥 중재술 동안 출혈 위험을 최소화하기 위하여, 이 약의 투여간격을 엄격하게 지켜야 한다. 경피적 관상동맥 중재술 후 혈관 천공 부위를 지혈하는 것이 중요하다. 만약 압박 기구를 이용한다면 유도관을 즉시 제거하여도 된다. 만약 수작업으로 압박을 한다면 마지막 피하/정맥 주사 6시간 후 유도관을 제거해야 한다. 만약 이 약의 투여가 지속된다면 유도관을 제거하고 6 ～ 8시간 경과 후에 이 약을 재투여 해야 한다. 시술 부위에 출혈 또는 혈종 생성의 징후가 있는지 관찰해야 한다.

5) 인공 심장 판막 환자 : 인공 심장 판막을 가지고 있는 환자에서 혈전색전증 예방을 위해 이 약의 투여에 대한 적절한 안전성□유효성 평가가 이루어지지 않았으므로, 이런 목적으로의 투여는 권장되지 않는다.

6) 정맥 혈전색전증 예방을 위해 투여하는 경우 이 약은 출혈시간이나 전반적인 혈액 응고 검사에 유의한 영향을 미치지 않았다.

그러나 고용량에서는 aPTT(activated partial thromboplastine time), ACT (activated clotting time)를 증가시킬 수 있다. aPTT, ACT 증가와 이 약의 항혈전 효과는 직선적으로 비례하지 않으므로 이러한 검사로 이 약의 활성을 평가하는 것은 바람직하지 않다.

7) 다음과 같은 경우에 있어 심한 출혈이 보고되었다.

(1) 고령자

(2) 신장애 환자

(3) 열흘이상 지속적으로 처치한 경우

(4) 허가되지 않은 치료방법

(5) 몸무게가 40 kg 미만인 환자

(6) 출혈 위험을 증가시키는 약제와 병용투여 하는 경우(‘약물 상호작용’항 참조)

이 약물의 축적을 측정하는데 있어서 각 개인의 anti-Xa활성 측정이 유용하다.

2. 다음 환자(경우)에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 헤파린, 저분자량 헤파린을 포함한 헤파린 유도체에 과민반응이 있는 환자

2) 지혈 이상으로 인해 활동성 대출혈 상태에 있거나 출혈 경향이 증가된 환자(최근 출혈성 뇌졸중의 병력이 있는 환자 포함)

3) 이 약 투여시 혈소판 감소증의 병력이 있는 환자

4) 출혈하기 쉬운 조직 병소가 있는 환자

5) 급성 세균성 심내막염 환자

6) 뇌출혈 환자(치료 용량으로 투여하는 경우)

7) 활동성 소화성궤양 환자

8) 예정된 수술의 국소마취시

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 지혈부전 환자

2) 소화성 궤양 또는 출혈하기 쉬운 조직 병소를 지닌 병력이 있는 환자

3) 최근 위장관 궤양 및 출혈의 병력이 있는 환자

4) 최근 허혈 뇌졸중의 병력이 있는 환자, 의식 장애를 동반하거나 동반하지 않는 급성 단계로 확장된 허혈 뇌졸중 환자(뇌졸중 원인이 색전성일 경우 72시간의 시간 간격을 두어야 한다.)

5) 조절되지 않는 중증 고혈압 환자

6) 당뇨성 망막병증 환자

7) 뇌 또는 척수 수술 후 회복기에 있는 환자

8) 최근 안과 수술을 한 환자

9) 맥락막의 혈관질환 환자

10) 지혈에 영향을 미치는 다른 약물을 병용하는 환자

11) 간부전 환자

12) 신장애 환자 : 신장애 환자에서는 이 약에 대한 노출이 증가하므로 출혈의 위험이 증가될 수 있다. 중증(크레아티닌 청소율<30ml/min) 신장애 환자의 경우 이 약에 대한 노출이 유의적으로 증가하므로, 이 약의 용량을 조절해야 한다. 중등도(크레아티닌청소율 30 ∼ 50 mL/min) 및 경증(크레아티닌청소율 50 ∼ 80 mL/min) 신장애 환자의 경우 용량 조절은 필요 없지만, 주의깊은 임상 모니터링이 요구된다.

13) 고령자('고령자에 대한 투여'항 참조)

14) 인공 심장 판막 환자 : 인공 심장 판막을 가진 환자에서 혈전색전증 예방을 위한 이 약의 투여에 대해 충분한 연구가 이루어지지 않았다. 혈전색전증의 예방을 위해 이 약을 투여한 인공 심장 판막 환자에서 심장 판막 혈전증의 별도의 사례가 보고된 바 있다. 기저질환이나 불충분한 임상 자료 등의 혼란요인들 때문에 이러한 사례들을 평가하는 데에 한계가 있다. 이 중에는 혈전증으로 인해 산모와 태아가 사망하게 된 사례도 있었다. 인공 심장 판막을 가진 임부는 혈전색전증의 고위험군에 속할 수 있다.

15) 급성 감염성 심내막염 환자(치료 용량으로 투여하는 경우)

16) 뇌내출혈 후 24시간 이내 환자(예방용량으로 투여할 경우)

17)  비만인 환자들에서 혈전색전증의 위험은 더 높다. BMI > 30 kg/m2의 비만 환자들에서 이 약을 예방용량으로 투여하는 경우의 안전성과 유효성은 확립되지 않았으므로, 이러한 환자들에게 투여할 때에는 혈전색전증의 증후를 주의 깊게 관찰해야 한다.

4. 이상반응

1) 혈액계

(1) 출혈 : 다른 항응고제와 마찬가지로 출혈하기 쉬운 조직병소가 있거나 침습성 시술을 한 경우 또는 지혈에 영향을 미치는 다른 약물을 투여하고 있는 경우에 출혈이 나타날 수 있다. 후복막 출혈, 두개내 출혈과 같은 대출혈 또한 보고된 바 있는데, 이중 몇몇의 경우는 치명적이었다.

(2) 혈소판감소증 : 투여초기에 일시적이며 가벼운 무증상성 혈소판 감소증이 나타날 수 있다. 혈소판 수가 100,000/mm3 미만으로 감소한 경우 또는 투여초기의 30 ∼ 50 % 정도로 급격히 감소한 경우 이 약의 투여를 즉시 중단하고 다른 치료방법으로 전환해야 한다.

2) 국소반응 : 피하주사부위에서 통증, 혈종, 반상출혈, 가벼운 국소자극이 나타날 수 있다. 드물게 주사부위에서 염증성의 작은 결절이 관찰되기도 하지만 투여를 중단할 필요는 없다.

드물게 헤파린 및 저분자량 헤파린 투여시 보통 주사부위에서 피부괴사가 보고된 바 있다. 주로 이러한 증상이 나타나기 전에 통증과 침윤을 동반한 자반, 홍반 등이 나타나므로 이러한 경우 이 약 투여를 중지해야 한다.

3) 피부 및 피하조직 질환 : 두드러기, 가려움, 홍반이 자주 나타날 수 있다. 수포성 피부염이 드물게 나타날 수 있다.

4) 과민반응 : 드물게 아나필락시/아나필락시모양 반응을 포함한 피부(수포성 발진) 및 전신 알레르기 반응이 나타날 수 있으며, 이러한 증상이 나타날 경우에는 투여를 중지한다.

과민반응으로 매우 드물게 피부 혈관염이 나타날 수도 있다.

5) 간장 : 무증상이며, 가역적인 AST, ALT치의 증가가 나타날 수 있으며, 빌리루빈 상승을 나타내기도 한다.

6) 소화기계 : 설사, 구역이 나타날 수 있다.

7) 기타

(1)  무증상이며 가역적으로 혈소판 수가 증가하는 경우가 보고된 바 있다.

(2) 발열, 혼돈, 부종, 말초부종이 나타날 수 있다.

(3) 헤파린 및 저분자량 헤파린 투여시 고칼륨혈증이 보고된 바 있다.

(4) 장기간 치료시 골다공증 위험을 배제시킬 수 없다.

(5)  이 약과의 인과관계는 확인되지 않았으나 심방세동, 심부전, 폐부종, 폐렴이 보고된 바 있다.

8) 국내에서 6년 동안 1,532명을 대상으로 실시한 시판후 조사결과 추가로 나타난 이상반응

(1) 혈액계 : 비출혈, 빈혈, 위장관 출혈, 혈뇨

(2) 이 약과의 인과관계는 확인되지 않았으나 호흡부전, 심근경색증이 보고된 바 있다.

9) 외국 시판 후 조사 결과 : 다음 이상반응들은 이 약의 시판 후 사용으로부터 확인되었다. 자발적 보고를 통해 확인된 이상반응들이므로 빈도는 “빈도 불명” 이다(즉, 이용가능한 자료들로부터 추정할수 없음.).

(1) 면역계 : 쇼크를 포함한 아나필락시스/아나필락시모양 반응

(2) 신경계 : 두통

(3) 혈관계 : 척수 및 경막외 마취시 또는 척수천자시에 이 약을 병용함으로써 척수혈종(또는 경막외 혈종)이 보고된 사례가 있다. 이는 장기적이거나 영구적인 신경 마비 등 정도의 차이는 있으나 신경계 손상을 일으켰다.

(4) 혈액과 림프계 : 출혈성 빈혈, 호산구증가증

혈전증을 동반한 면역-알레르기성 혈소판 감소증이 보고된 바 있다. 일부는 장기(organ) 경색이나 하지허혈증의 합병증을 동반할 수 있다.

(5) 피부와 피하 조직 :　대개 투여 부위에서 발생하는 피하 혈관염, 피부 괴사(이들 증상에서 자반증이나 침윤성 통증성 홍반판이 먼저 나타남). 이 때 이 약의 투여는 중단되어야 한다.

(6) 투여 부위 결절(염증성 결절이며, 에녹사파린의 포낭은 아님). 이는 며칠 후 사라지므로, 이 약의 투여를 중단해서는 안된다.

5. 일반적 주의

1) 이 약은 근육내로 주사해서는 안된다.

2) 다른 항응고제와 마찬가지로 어느 부위에서든 출혈이 나타날 수 있다. 출혈이 나타나면 출혈원을 조사하고 적절히 치료해야 한다.

3) 체중에 따라 용량조절을 하지 않는 예방용량을 투여하는 경우 저체중 환자(45 kg 미만의 여자, 57 kg 미만의 남자)에서 이 약의 노출 증가가 관찰되었다. 따라서, 주의깊은 임상 모니터링이 필요하다.

4) 다음과 같이 혈전증 발병을 보이는 환자의 경우는 저분자량 헤파린을 이용해 치료를 실시하기 전에 항체매개성 헤파린 기인성 혈소판 감소증(HIT)의 위험을 고려해야 한다.

(1) 치료 받고 있는 환자의 혈전증 악화

(2) 정맥염 환자

(3) 폐색전증 환자

(4) 하지의 급성 허혈증 환자

(5) 심근경색증 또는 허혈성뇌졸중 환자

이는 주로 이 약 투여 후 5일에서 21일 사이에 발생한다. 따라서 이 약의 투여전과 투여중에 정기적(보통 1주일에 2회, 장기 투여시 첫 번째 달에는 1주일에 2회, 그 다음부터는 1주일에 1회)으로 혈소판 수를 측정하는 것이 권장된다.

5) 권고 치료 계획을 반드시 지켜야 한다(투여 용량 및 치료 지속 기간). 그렇지 않은 경우 출혈 이상이 관찰될 수 있으며, 특히 위험환자(고령자, 신기능부전 환자)의 경우에서 관찰 될 수 있다.

6. 상호작용

1) 다음의 약물은 출혈위험을 증가시킬 수 있으므로 이 약과 병용하지 않는 것이 바람직하다. 병용투여가 지시된 경우, 임상 및 검사결과를 주의깊게 모니터링한다.

(1) 살리실산 제제(전신흡수경로), 아세틸살리실산, 케토롤락을 포함한 비스테로이드소염진통제(십이지장 점막의 손상 및 혈소판 기능억제 유발)

(2) 덱스트란, 티클로피딘, 클로피도그렐

(3) 전신투여의 글루코코르티코이드

(4) 혈전 용해제, 항응고제

(5)  Glycoprotein IIb/IIIa 길항제(압식시맙, 엡티피바티드, 티로피반 등)를 포함한 항혈소판제제

(6) 베라프로스트, 일로프로스트

2) 다음과 같은 약물은 고칼륨혈증 발생을 촉진시킬 수 있다.

(1) 칼륨염, 칼륨보존성 이뇨제

(2) ACE억제제, 안지오텐신Ⅱ수용체억제제

(3) 비스테로이드소염진통제

(4) 헤파린(저분자량 또는 비분할)

(5) 시클로스포린, 타크로리무스

(6) 트리메토프림

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부에 대한 투여

(1) 동물실험 결과, 기형발생 및 태아독성의 증거는 없었다. 임신한 랫트에서 이 약은 소량만이 태반을 통과하였다. 사람에서 이 약이 임신2기 때 태반을 통과한다는 증거는 없다. 또한 임신1기와 3기 때에 대한 정보는 없다. 임부에 대한 적절한 시험이 없고 동물실험 결과가 사람에서 항상 일치되지는 않으므로, 임신 중에는 의사가 확실하게 필요하다고 인정하는 경우에만 이 약을 투여한다.

(2) 인공 심장 판막을 부착한 임부에게 혈전 예방을 목적으로 이 약을 사용하는 것에 대하여 적절하게 연구된 바 없다. 임상시험에서 혈전색전증의 위험을 감소시키기 위해 이 약(체중 kg 당 1 mg, 1일 2회)을 투여한 경우, 인공 심장 판막을 부착한 임부 8명 중 2명에서 혈전이 생성되어 판막을 막았고, 결국 태아와 임부가 사망하였다. 시판 후 조사에서 혈전 예방을 위해 이 약을 투여한 인공 심장 판막 부착 임부에게 판막 혈전증이 발생한 예가 있었다. 인공 심장 판막을 부착한 임부에게서 혈전색전증의 위험이 더 높았다.

(3) 임신 중 이 약을 투여 받은 여성이 출산한 유아에서 뇌 이상, 사지 이상, 요도밑 열림증, 말초혈관 기형, 섬유형성 이상, 심장기형의 선천적 기형의 보고가 있었다. 약과의 인과관계가 확립되지 않았고, 그 발생률도 일반 환자군에서보다 높지는 않았다.

2) 수유부에 대한 투여

랫트의 경우, 유즙에 함유된 이 약 또는 이 약 대사물의 농도는 매우 낮았다. 그러나 이 약의 투여 중에는 수유를 하지 않는 것이 바람직하다.

8. 소아에 대한 투여

안전성 및 유효성이 확립되지 않았으므로 저분자량 헤파린을 사용하는 것은 권장되지 않는다.

9. 고령자에 대한 투여

1) 고령자에게 투여하는 경우 이 약의 예방용량은 출혈경향을 증가시키지 않는다.  그러나 특히 80세 이상의 고령자의 경우에는, 이 약의 치료용량이 출혈과 관련된 합병증의 위험을 증가시킬 수 있으므로 주의깊은 임상 모니터링이 요구된다.

2) 75세 이상의 환자에서 저분자량 헤파린 처치 시작 전에 신기능 측정이 필수적이다.

크레아티닌청소율 = (140-나이)× 체중/(0.814× 혈중 크레아티닌)

(Cockcroft's식)

체중 kg, 혈중 크레아티닌 μmol/L,

여자의 경우 0.814-->0.85

심한 신장애 환자에서는 이 약의 4000 anti-Xa IU/0.4 mL 용량 사용이 권장되지 않는다.

3) 40 kg 이하의 80세 이상의 노인에 대한 동용량의 안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않으므로, 이러한 환자에게는 가급적 투여하지 않는다(크레아티닌청소율 < 30 mL/min).

10. 과량투여시 처치

1) 이 약이 다량 경구로 투여되었다 해도 위장관에서의 흡수율이 매우 낮으므로 심각한 결과가 초래되지는 않는다.

2) 이 약을 정맥주사 또는 피하주사로 과량 투여하게 되면 항응고 작용에 의해 출혈성 합병증이 생길 수 있다. 이때는 프로타민(황산염 또는 염산염)을 천천히 정맥주사하여 충분히 중화시킬 수 있다. 이 약을 투여하고 경과된 시간에 따라 프로타민의 용량을 조절한다. 8시간 미만인 경우 프로타민의 용량은 이 약의 투여량과 같아야 한다(이 약 1 mg에 의해 나타나는 항 IIa 활성을 중화하기 위한 프로타민의 용량은 1 mg 또는 100 항헤파린 단위이다.). 만약 8시간이 지났거나, 두번째 중화가 필요한 경우 이 약 1 mg당 0.5 mg의 프로타민을 투여한다. 이 약을 투여한지 12시간 이상 경과했다면, 프로타민을 투여할 필요가 없다. 이와 같은 프로타민의 투여 또는 그 이상의 프로타민 투여로도 항 Xa 활성은 완전히 중화되지 않아(최대 60 %) 항트롬빈 활성이 유지될 수 있기 때문에 프로타민이 과량 투여되지 않도록 주의한다.

11. 적용상의 주의

1) 주사기(prefilled syringe)는 그대로 사용할 수 있다.

2) 이 약 투여시 다른 약물과 혼합하지 않는다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 25 °C 이하에서 보관한다(얼리지 않는다.).

2) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 339>

염화망간(Manganese Chloride)

▶효능‧효과

(주사제)

완전비경구영양법(Total parenteral nutrition, TPN)의 정맥주사용 용액에 추가로 사용하여 체내 망간의 혈청치를 유지하고 체내고갈 및 그에 따른 결핍증세를 막는다.

▶용법‧용량

(주사제)

이 약은 1 mL 당 망간 0.1 mg을 함유하며, 100 mL 이상의 주사액에 첨가하여 희석한 후 정맥주사한다.

의사의 처방에 따라 사용하되 혈장 내 미량 원소량을 확인하여 용량조절의 지침으로 삼는다.

-허용 용량 범위 (정맥주사용)-

구 분	망 간
대사적으로 안정한 TPN 환자	0.15 ∼ 0.8 mg/day (1.5 ∼ 8 mL/day)
소아 환자	2 ∼ 10 μg/kg/day (0.02 ∼ 0.1 mL/kg/day)

▶사용상의 주의사항

(주사제)

1. 경고

1) 앰플주사제는 용기 절단시 유리파편이 혼입되어, 이상반응을 초래할 수 있으므로 사용시 유리파편 혼입이 최소화할 수 있도록 신중하게 절단 사용하되, 특히 어린이, 노약자 사용시에는 각별히 주의한다(유리앰플주사제에 한함.).

2) 정맥염의 가능성이 있으므로 희석하지 않은 채로 직접 주입하면 안 되며, 용액의 산성 pH(pH 2.0)가 상당한 조직 자극을 일으킬 수 있으므로 이 약을 직접 근육내 또는 정맥투여 하지 않는다.

3) 망간은 일차적으로 담즙배설이 되므로, 간 및/또는 담관 기능장애를 가진 환자에게는 용량을 감소시키거나 투여하지 않도록 한다.

2. 이상반응

1) 망간의 양은 매우 적기 때문에 처방된 용량에서 독성의 증상은 잘 나타나지 않는다.

2) 과량 투여 시 : 완전비경구영양요법(Total parenteral nutrition, TPN) 투여를 받고 있는 환자에 대해 망간의 독성은 알려져 있지 않다. 음식물 및/또는 음료로부터의  망간 섭취로 인한 망간독성은 알려져 있지 않다.

3. 일반적 주의

1) 이 약은 최대 100 μg/L의 알루미늄을 함유한다. 신기능장애가 있는 경우, 알루미늄의 연속적인 비경구적 투여로 인하여 독성이 나타나는 농도에 도달할 수 있다. 조산아는 신장기능이 미숙하며, 알루미늄을 함유하는 다량의 칼슘과 인 용액을 필요로 하므로 위험성이 더 높다. 조산아를 포함하여 신기능장애 환자에서, 1일 4 ∼ 5 μg/kg 이상의 알루미늄을 비경구적으로 투여할 경우, 중추신경계와 뼈 독성을 일으킬 수 있는 농도로 알루미늄이 축적될 수 있다는 보고가 있다. 조직으로의 축적은 보다 낮은 농도에서도 일어날 수 있다.

2) 주사 전 의사는 환자의 병적상태와 대사적 요구량을 결정해야 한다.

3) 이 약을 연속적으로 투여 시 망간의 혈중농도를 주기적으로 모니터링하여야 한다.

4) 망간의 보조 분비경로는 이자액이 있고, 십이지장, 공장, 회장으로의 재흡수도 있다.

4. 임부에 대한 투여

동물에서의 생식발생독성실험이 수행되지 않았으므로, 이 약에 의한 생식능 및 태자 발생에 대한 영향은 알려지지 않았다. 이 약이 주는 유익성이 위험성을 상회할 경우에 한하여 사용한다.

5. 수유부에 대한 투여

이 약이 모유 중으로 분비되는지의 여부는 밝혀지지 않았다. 많은 약물들이 모유 중으로 이행되므로, 수유 중에는 투여하지 않도록 한다.

6. 소아에 대한 투여

소아에 대한 안전성과 유효성이 확립되어 있지 않다.

7. 적용상의 주의

1) 의사의 처방 없이 사용하지 않는다.

2) 이 약을 TPN 용액에 가할 때는 무균 상태를 유지하기 위해 층류(laminar flow)에서 행하는 것이 바람직하다.

3) 용액이 투명하지 않거나 마개가 올바르지 않은 경우에는 사용하지 않는다.

4) 이 약은 희석 후 즉시 사용하도록 한다.

5) 이 약에는 보존제가 함유되어 있지 않으므로, 1회 사용 후 남은 주사액은 버린다.

8. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하도록 한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의하도록 한다.

【 기타의 대사성 의약품 단일제 】

◉ 392 해독제

◉ 395 효소제제

◉ 396 당뇨병용제

◉ 399 따로 분류되지 않는 대사성 의약품

기타의 대사성 의약품(390) 단일제

성분별 목차(18성분 487품목)

1.	글리메피리드(131품목)		283
2.	나테글리니드(36품목)		296
3.	날트렉손염산염(5품목)		305
4.	덱스라족산(1품목)		318
5.	라록시펜염산염(4품목)		332
6.	레파글리니드(7품목)		345
7.	리세드론산나트륨/리세드론산나트륨일수화물/리세드론산나트륨 2.5수화물(96품목)		359
8.	메나테트레논(1품목)		393
9.	벤즈브로마론(2품목)		396
10.	알렌드론산나트륨수화물(55품목)		402
11.	오르리스타트(8품목)		424
12.	인슐린라이스프로와인슐린라이스프로프로타민현탁액혼합물, 유전자재조합(4품목)		439
13.	인슐린아스파트, 유전자재조합(6품목)		451
14.	졸레드론산일수화물/졸레드론산삼수화물(6품목)		468
15.	티오황산나트륨수화물(2품목)		497
16.	티옥트산트로메타민염(5품목)		502
17.	피오글리타존염산염(95품목)		507
18.	히알루로니다제(23품목)		544

기타의 대사성 의약품(390) 단일제

성분별 목차(18성분 487품목)

1) 글리메피리드(131품목) -------------------------------------- <분류번호 396, 전문>

번호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131		건일제약 경동제약 경보제약 고려제약 광동제약 광동제약 국제약품공업 근화제약 넥스팜코리아 녹십자 뉴젠팜 다림바이오텍 다림바이오텍 다림바이오텍 대우제약 대웅바이오 대웅제약 대원제약 도체오 동광제약 동구제약 동성제약 동아에스티 동아에스티 동아에스티 동아에스티 동화약품 동화약품 드림파마 메디카코리아 명문제약 미래제약 미쓰비시다나베파마코리아주식회사 바이넥스 바이넥스 보령제약 부광약품 비티오제약 삼남제약 삼성제약공업 삼아제약 삼익제약 삼진제약 삼천당제약 삼천당제약 서울제약 셀트리온제약 셀트리온제약 슈넬생명과학 슈넬생명과학 신일제약 신풍제약 씨엠지제약 씨제이제일제당 씨제이제일제당 씨트리 아주약품 안국약품 안국약품 알리코제약 알피코프 에스에스팜 에스케이케미칼 에스피씨 엘지생명과학 영일제약 영일제약 영일제약 영진약품공업 영풍제약 영풍제약 우리들제약 위더스제약 유니메드제약 유영제약 유한메디카 유한양행 유한양행 이연제약 일동제약 일동제약 일성신약 일양약품 일화 제이더블유중외제약 제이알피 제이에스제약 제일약품 조아제약 종근당 종근당 종근당 진양제약 초당약품공업 케이엠에스제약 코오롱제약 콜마파마 태준제약 태평양제약 테라젠이텍스 티디에스팜 파마킹 풍림무약 하나제약 하원제약 한국글로벌제약 한국넬슨제약 한국바이오켐제약 한국웨일즈제약 한국유나이티드제약 한국콜마 한국파마 한국파비스제약 한국파비스제약 한국파비스제약 한국프라임제약 한국피엠지제약 한국휴텍스제약 한독 한독 한독 한림제약 한미약품 한미약품 한미약품 한불제약 한올바이오파마 현대약품 환인제약 환인제약 휴온스		건일글리메피리드정2밀리그람 글리민정(글리메피리드) 케이마릴정2밀리그람(글리메피리드) 아마리드정2밀리그람(글리메피리드) 디아리드정4밀리그램(글리메피리드) 디아리드정2밀리그램(글리메피리드) 다이메릴정(글리메피리드)(수출명:비나겐정) 글루비정(글리메피리드) 디메릴정2밀리그램(글리메피리드)(수출명:LEPRI Tablet) 아마그린정2밀리그람(글리메피리드) 글리메피젠정1밀리그람(글리메피리드) 디아릴정(글리메피리드) 디아릴정3밀리그램(글리메피리드) 디아릴정4mg(글리메피리드) 글리밀정(글리메피리드) 베아릴정2밀리그램(글리메피리드) 유글렉스정2밀리그램(글리메피리드) 메리클정(글리메피리드) 글리메필정(글리메피리드) 글리텍정2밀리그람(글리메피리드) 글리파정(글리메피리드)(수출명: GLIPATablets) 아마디엠정(글리메피리드) 글리멜정2mg(글리메피리드) 글리멜정1mg(글리메피리드) 글리멜정3mg(글리메피리드) 글리멜정4mg(글리메피리드) 글리필정2밀리그람(글리메피리드) 글리필정1밀리그람(글리메피리드) 디마릴정2밀리그람(글리메피리드)(수출명: Girid Tab.) 로글리코정(글리메피리드) 메피릴정(글리메피리드)(수출명:글리메릴정(GLIMERYLEtablet)) 그리드정(글리메피리드) 글리메츠정(글리메피리드) 아모린정(글리메피리드) 아모린정1밀리그람(글리메피리드) 보령글리메피리드정2밀리그램 디아그릴정2밀리그램(글리메피리드)(수출명:Diarinletablet) 글리피드정2mg(글리메피리드) 랙스정2밀리그람(글리메피리드) 삼성글리메피리드정1밀리그람(글리메피리드) 글리멥정(글리메피리드) 메디롤정2mg(글리메피리드)(수출명: MEDIROL Tab. 2mg) 글레딘정(글리메피리드)(수출명:GLITRID) 디어메디정2밀리그람(글리메피리드)(수출명:글루메디정2밀리그람) 디어메디정4밀리그램(글리메피리드) 메피리드정(글리메피리드) 글리메정(글리메피리드)(GLIMETablet) 글리메정4밀리그램(글리메피리드) 슈넬글리메피리드정(수출명: Glim Tablet) 피라메정1밀리그람(글리메피리드) 미디아정(글리메피리드) 크리메릴정2밀리그람(글리메피리드)(수출명:MEPRID Tablet,GLUMEDEX Tablet 2mg) 글리피딘정1밀리그람(글리메피리드) 글리원정2밀리그램(글리메피리드) 글리원정 4밀리그램(글리메피리드) 글리메프정2밀리그램(글리메피리드) 아로밀정(글리메피리드) 글리베타정2밀리그람(글리메피리드) 글리베타정4밀리그램(글리메피리드) 글리메릴정(글리메피리드) 글리피린정(글리메피리드) 글리드정1밀리그람(글리메피리드) 로트라정(글리메피리드) 그릴정(글리메피리드) 메아릴정(글리메피리드) 글리피론정1밀리그람(글리메피리드) 글리피론정4밀리그램(글리메피리드) 글리피론정2밀리그램 글리매핀정(글리메피리드) 아마필정(글리메피리드) 아마필정1밀리그람(글리메피리드) 글루펜정2mg(글리메피리드) 위더스글리메피리드정2mg 유니마릴정(글리메피리드)(수출명:유니디아정) 글리피온정(글리메피리드) 글라디엠정2밀리그램(글리메피리드) 글라디엠정1밀리그람(글리메피리드) 글라디엠정4밀리그람(글리메피리드) 메프릴정(글리메피리드) 글리팜정(글리메피리드) 글리팜정4밀리그램(글리메피리드) 일성글리메피리드정2밀리그람 글리메드정2밀리그램(글리메피리드) 글루피드정(글리메피리드) 메피그릴정(글리메피리드) 제이알글리메피리드정 제이에스글리메피리드정2밀리그램 제이마릴정2밀리그램(글리메피리드) 글리큐정(글리메피리드) 네오마릴정2밀리그램(글리메피리드) 네오마릴정1밀리그램(글리메피리드) 네오마릴정4밀리그램(글리메피리드) 미아릴정(글리메피리드)(수출명:메니다정) 코리닐정(글리메피리드) 글리메피드정2mg(글리메피리드) 코오롱글리메피리드정2밀리그람(글리메피리드) 글리닥스정(글리메피리드)(수출명:Bomeryle) 글리피리드정2밀리그람(글리메피리드) 글루딘정2밀리그람(글리메피리드) 아마리아정(글리메피리드)(수출명:AmarinTabs.) 디아베정1밀리그램(글리메피리드) 아미드정(글리메피리드) 마드밀정(글리메피리드) 다이리드정(글리메피리드) 그리마린정(글리메피리드) 아마정(글리메피리드) 아마리스정1mg(글리메피리드) 글리판정(글리메피리드) 글리올정1밀리그람(글리메피리드) 글리마릴정(글리메피리드)(수출명:GlipirenTabs.) 한국콜마글리메피리드정 글리프릴정(글리메피리드) 글리틴정1mg(글리메피리드) 게리드정4밀리그램(글리메피리드) 게리드정2밀리그램(글리메피리드) 아메리드정(글리메피리드)수출명:GlimerideTablet 글리코정2밀리그램(글리메피리드) 그루리스정(글리메피리드) 아마릴정1밀리그람(글리메피리드) 아마릴정2밀리그람(글리메피리드) 아마릴정4밀리그람(글리메피리드) 로나임정2밀리그람(글리메피리드) 그리메피드정2밀리그람(글리메피리드) 그리메피드정1밀리그람(글리메피리드) 그리메피드정4밀리그람(글리메피리드) 한마릴정(글리메피리드) 한올글리메피리드정 글리메린정2밀리그람(글리메피리드) 다이피릴정2밀리그람(글리메피리드) 다이피릴정4밀리그램(글리메피리드) 아베린정4밀리그램(글리메피리드)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

2) 나테글리니드(36품목) --------------------------------------- <분류번호 396, 전문>

번호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36		경남제약 광동제약 구주제약 국제약품공업 뉴젠팜 대원제약 동광제약 동성제약 드림파마 명문제약 명문제약 바이넥스 삼아제약 삼천당제약 서울제약 신일제약 신풍제약 신풍제약 영일제약 위더스제약 유영제약 유영제약 유한양행 이연제약 이연제약 일동제약 일동제약 일동제약 케이엠에스제약 파마킹 한국웨일즈제약 한국유나이티드제약 한국콜마 한국파비스제약 한미약품 한올바이오파마		나테론정(나테글리니드) 나테니드정90mg(나테글리니드) 네오스틱정(나테글리니드) 나테리스정90밀리그램(나테글리니드) 테리드정(나테글리니드) 글라틱정90밀리그램(나테글리니드) 나테스정90mg(나테글리니드) 파스티드정90밀리그램(나테글리니드) 나테정90밀리그램(나테글리니드) 글리나데정90mg(나테글리니드) 글리나데정120밀리그램(나테글리니드) 바이디아정(나테글리니드) 나그린정90밀리그램(나테글리니드) 디어코디정90밀리그람(나테글리니드) 나글리드정90밀리그램(나테글리니드) 글루래피드정(나테글리니드) 네이텍정90mg(나테글리나이드) 네이텍정120mg(나테글리니드) 나스틱정90밀리그램(나테글리니드) 나테린정90밀리그램(나테글리니드) 나테글린정90밀리그램(나테글리니드) 나테글린정120밀리그램(나테글리니드) 글리스틱정(나테글리니드) 나리드정120mg(나테글리니드) 나리드정(나테글리니드) 파스틱정30밀리그람(나테글리니드) 파스틱정90밀리그람(나테글리니드) 파스틱정120밀리그람(나테글리니드) 케스틱정(나테글리니드) 나틱스정90밀리그램(나테글리니드) 나테글정90밀리그램(나테글리니드) 나테리드정90밀리그램(나테글리니드) 다이니드정90mg(나테글리니드) 글리톤정(나테글리니드) 한미나테글리니드정 나테글루정90밀리그램(나테글리니드)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

3) 날트렉손염산염(5품목) -------------------------------------- <분류번호 392, 전문>

번호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5		명인제약 명인제약 영진약품공업 제일약품 환인제약		트락손정25밀리그람(날트렉손염산염) 트락손정50밀리그람(염산날트렉손) 날트렉신정(염산날트렉손) 레비아정(날트렉손염산염) 환인날트렉손정50밀리그램(날트렉손염산염)	제조 제조 제조 제조 제조

4) 덱스라족산(1품목) ------------------------------------------- <분류번호 392, 전문>

번호		업소명		제품명	제조/수입
1		한국노바티스		카디옥산주500밀리그램(덱스라족산)	수입

5) 라록시펜염산염(4품목) ------------------------------------- <분류번호 399, 전문>

번호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4		경동제약 종근당 한국다케다제약 한미약품		포스탑정(염산라록시펜) 라록시퀸정(염산라록시펜) 에비스타정60밀리그람(라록시펜염산염) 라록스펜정(라록시펜염산염)	제조 제조 수입 제조

6) 레파글리니드(7품목) ---------------------------------------- <분류번호 396, 전문>

번호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7		노보노디스크제약 노보노디스크제약 노보노디스크제약 다림바이오텍 다림바이오텍 다림바이오텍 동화약품		노보넘정2.0밀리그람(레파글리니드) 노보넘정1.0밀리그람(레파글리니드) 노보넘정0.5밀리그람(레파글리니드) 레파넘정2밀리그람(레파글리니드) 레파넘정1밀리그램(레파글리니드) 레파넘정0.5밀리그램(레파글리니드) 레파니드정2밀리그람(레파글리니드)	수입 수입 수입 제조 제조 제조 제조

7) 리세드론산나트륨/리세드론산나트륨일수화물/

리세드론산나트륨2.5수화물(96품목) -----------------------<분류번호 399, 전문>

번호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96		경동제약 고려제약 광동제약 구주제약 근화제약 근화제약 넥스팜코리아 뉴젠팜 대웅 대원제약 대한약품공업 대화제약 동광제약 동구제약 동국제약 동국제약 동아에스티 동아에스티 동화약품 동화약품 마더스제약 메디카코리아 명문제약 명문제약 명인제약 보령제약 부광약품 비씨월드제약 삼남제약 삼성제약공업 삼아제약 삼아제약 삼일제약 서울제약 셀트리온제약 슈넬생명과학 슈넬생명과학 신일제약 신풍제약 신풍제약 씨엠지제약 씨제이제일제당 씨제이제일제당 씨티씨바이오 안국약품 에스케이케미칼 에스케이케미칼 엘지생명과학 영진약품공업 영진약품공업 영풍제약 유영제약 유영제약 유한양행 유한양행 유한양행 이연제약 일동제약 제이더블유중외제약 제일약품 제일약품 종근당 종근당 종근당 진양제약 진양제약 코오롱제약 콜마파마 태극제약 태평양제약 하나제약 한국웨일즈제약 한국유나이티드제약 한국유나이티드제약 한국유니온제약 한국콜마 한국파마 한국팜비오 한국프라임제약 한국피엠지제약 한국휴텍스제약 한독약품 한독약품 한독약품 한독약품 한림제약 한미약품 한미약품 한올바이오파마 한화제약 화이트제약 화일약품 화일약품 환인제약 휴온스 휴온스		본세론정(리세드론산나트륨일수화물) 본트롤정35밀리그램(리세드론산나트륨) 리드본정(리세드론산나트륨) 오소넬정(리세드론산나트륨) 리세토정150밀리그램(리세드론산나트륨2.5수화물) 리세토정(리세드론산나트륨) 리골다정35밀리그램(리세드론산나트륨2.5수화물) 리세트정(리세드론산나트륨2.5수화물) 리센정35밀리그램(리세드론산나트륨) 대원리세드론산정35밀리그램(리세드론산나트륨2.5수화물) 본세이브정35밀리그램(무수리세드론산나트륨) 리톤정35밀리그램(리세드론산나트륨) 리세드로정35밀리그램(리세드론산나트륨2.5수화물) 본메이트정(리세드론산나트륨2.5수화물) 포스넬정35밀리그램(리세드론산나트륨2.5수화물) 포스넬정150밀리그램(리세드론산나트륨2.5수화물) 오스트론정35밀리그램(무수리세드론산나트륨) 오스트론정150밀리그램(리세드론산나트륨일수화물) 리세트론정150밀리그램(리세드론산나트륨2.5수화물) 리세트론정(리세드론산나트륨) 리세네이트정35mg(리세드론산나트륨2.5수화물) 리세닐정35밀리그램(무수리세드론산나트륨) 본넬정35밀리그램(리세드론산나트륨2.5수화물) 본넬정150밀리그램(리세드론산나트륨일수화물) 명인리세드론산나트륨정35밀리그램(리세드론산나트륨2.5수화물) 악토퀸정35밀리그램(리세드론산나트륨) 악토신정35밀리그램(무수리세드론산나트륨) 리시드로정(리세드론산나트륨2.5수화물) 자니칼정(리세드론산나트륨2.5수화물) 악토론정35밀리그램(리세드론산나트륨) 악토본정35밀리그램(리세드론산나트륨) 악토본정150밀리그램(리세드론산나트륨일수화물) 리세넬정35mg(리세드론산나트륨일수화물) 리세드린정150밀리그램(리세드론산나트륨2.5수화물) 세도넬정35밀리그램(무수리세드론산나트륨) 슈넬리세드론산나트륨정150밀리그램(리세드론산나트륨2.5수화물) 슈넬리세드론산나트륨정35밀리그램(리세드론산나트륨2.5수화물) 니세론정(리세드론산나트륨2.5수화물) 본틸정35밀리그램(리세드론산나트륨2.5수화물) 본틸정150밀리그램(리세드론산나트륨일수화물) 리세본정(리세드론산나트륨) 리치본정35밀리그램(리세드론산나트륨) 리치본먼쓰정150밀리그램(리세드론산나트륨일수화물) 리드로퀸정150밀리그램(리세드론산나트륨) 칸토넬정35밀리그램(리세드론산나트륨) 네오드론정35mg(리세드론산나트륨) 옵티네이트정75밀리그램(리세드론산나트륨) 포스닐정150밀리그램(리세드론산나트륨일수화물) 영토넬정150mg(리세드론산나트륨무수물) 영토넬정35밀리그램(리세드론산나트륨) 악토네이트정35밀리그램(무수리세드론산나트륨) 알토리톤정35밀리그램(리세드론산나트륨2.5수화물) 알토리톤정150밀리그램(리세드론산나트륨2.5수화물) 리스넬정35mg(리세드론산나트륨일수화물) 리스넬정5mg (리세드론산나트륨일수화물) 리스넬정150밀리그램(리세드론산나트륨일수화물) 리조넬정35밀리그램(리세드론산나트륨2.5수화물) 오스넬정35밀리그램(리세드론산나트륨일수화물) 본토넬정150밀리그램(리세드론산나트륨무수물) 악토제닉정35밀리그램(리세드론산나트륨) 악토제닉정150밀리그램(리세드론산나트륨2.5수화물) 리드로퀸정5밀리그램(리세드론산나트륨일수화물) 리드로퀸정35밀리그램(리세드론산나트륨일수화물) 종근당리세드론산나트륨일수화물정150밀리그램 지노티넬정35밀리그램(리세드론산나트륨2.5수화물) 지노티넬정150밀리그램(리세드론산나트륨일수화물) 오스토넬정35밀리그램(리세드론산나트륨2.5수화물) 리세론정(무수리세드론산나트륨) 리드맥스정35밀리그램(무수리세드론산나트륨) 리드론정35밀리그램(리세드론산나트륨) 오스톨정(리세드론산나트륨) 티토넬정35밀리그램(리세드론산나트륨2.5수화물) 리세맥정(리세드론산나트륨2.5수화물) 리세맥정150밀리그램(리세드론산나트륨2.5수화물) 리스토넬정(리세드론산나트륨2.5수화물) 리드론산정(리세드론산나트륨) 리메본정35밀리그램(리세드론산나트륨) 리본정150밀리그램(리세드론산나트륨일수화물) 리세드정(리세드론산나트륨) 리세나정(리세드론산나트륨2.5수화물) 휴텍스리세드로네이트정35mg(리세드론산나트륨2.5수화물) 악토넬EC정35밀리그램(리세드론산나트륨2.5수화물) 악토넬정5밀리그람(리세드론산나트륨) 악토넬정35밀리그람(리세드론산나트륨) 악토넬정150밀리그램(리세드론산나트륨) 세드론정35밀리그램(리세드론산나트륨) 리도넬정(리세드론산나트륨일수화물) 리도넬정150밀리그램(리세드론산나트륨일수화물) 본그로정150밀리그램(리세드론산나트륨2.5수화물) 윈토넬정(리세드론산나트륨) 리세린정(리세드론산나트륨) 오스테론정150밀리그램(리세드론산나트륨2.5수화물) 오스테론정(리세드론산나트륨2.5수화물) 드로넬정35밀리그램(리세드론산나트륨일수화물) 휴드론정(리세드론산나트륨2.5수화물) 휴드론정150밀리그램(리세드론산나트륨일수화물)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 제조 제조 수입 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

8) 메나테트레논(1품목) ---------------------------------------- <분류번호 399, 전문>

번호		업소명		제품명	제조/수입
1		대웅제약		글라케이연질캡슐(메나테트레논)	제조

9) 벤즈브로마론(2품목) ----------------------------------------- <분류번호 399, 전문>

번호		업소명		제품명	제조/수입
1 2		명인제약 한림제약		명인날카리신정50밀리그람(벤즈브로마론) 유리논정(벤즈브로마론)	제조 제조

10) 알렌드론산나트륨수화물(55품목)----------------------- <분류번호 399, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55		경동제약 경보제약 광동제약 국제약품공업 그린제약 다림바이오텍 대웅바이오 대원제약 대한뉴팜 대화제약 동광제약 동구제약 동성제약 드림파마 메디카코리아 명문제약 미래제약 비티오제약 삼익제약 삼진제약 슈넬생명과학 신풍제약 아주약품 알파제약 에스케이케미칼 엘지생명과학 영일제약 영풍제약 우리들제약 유니메드제약 유니메드제약 유영제약 유유제약 유유제약 이연제약 일화 종근당 진양제약 케이엠에스제약 티디에스팜 파마킹 하원제약 한국엠에스디 한국엠에스디 한국웨일즈제약 한국콜마 한국파마 한국파비스제약 한국프라임제약 한국피엠지제약 한미약품 한올바이오파마 환인제약 환인제약 휴온스		비스포정(알렌드론산나트륨) 포사로닌정70밀리그람(알렌드론산나트륨) 알렌포스정70밀리그램(알렌드론산나트륨) 알렌드로스정70밀리그람(알렌드론산나트륨) 모맥스정(알렌드론산나트륨) 포살렌정70밀리그람(알렌드론산나트륨) 대웅알렌드로네이트정70밀리그램(알렌드론산나트륨)(수출명: ALENFOSA) 포렌드정70밀리그람(알렌드론산나트륨)(수출명:볼랜드정) 알로본정(알렌드론산나트륨) 칼맥스정(알렌드론산나트륨) 알렌드로정70밀리그람(알렌드론산나트륨수화물) 본에이드정70밀리그램(알렌드론산나트륨수화물) 아렌본정70밀리그람(알렌드론산나트륨) 타이본위클리정(알렌드론산나트륨삼수화물) 포사본정70밀리그람(알렌드론산나트륨) 본필정70밀리그램(알렌드론산나트륨수화물) 포사렌드정(알렌드론산나트륨수화물) 본맥스정70밀리그람(알렌드론산나트륨) 보노맥스정70밀리그람(알렌드론산나트륨)(수출명: Alsoma Tab. 70mg, Sona-tium Tab.) 애드본정70밀리그램(알렌드론산나트륨수화물) 포사알렌정70밀리그람(알렌드론산나트륨) 포사롱정70밀리그램(알렌드론산나트륨수화물) 아나맥스정70밀리그람(알렌드론산나트륨) 알포맥스정70밀리그람(알렌드론산나트륨) 에스케이알렌드론산나트륨정70밀리그램(알렌드론산나트륨) 에이렌드정70밀리그램(알렌드론산나트륨수화물) 포사아론정70밀리그람(알렌드론산나트륨) 오소맥스정70밀리그람(알렌드론산나트륨) 알로네이트정(알렌드론산나트륨수화물) 오스정70밀리그람(알렌드론산나트륨) 오스정(알렌드론산나트륨) 아렌맥스정(알렌드론산나트륨) 마빌정5밀리그람(알렌드론산나트륨) 마빌정10밀리그람(알렌드론산나트륨)(수출명:유니크정) 알렌트정(알렌드론산나트륨수화물) 알론트정70밀리그람(알렌드론산나트륨) 포사퀸정70밀리그람(알렌드론산나트륨) 지노드론정70밀리그램(알렌드론산나트륨) 포렌맥스정(알렌드론산나트륨수화물) 맬로필정70밀리그램(알렌드론산나트륨) 킹드론정70밀리그램(알렌드론산나트륨수화물) 알렌드렉스정70밀리그람(알렌드론산나트륨) 포사맥스70밀리그램정(알렌드론산나트륨) 포사맥스정(알렌드론산나트륨) 아랑드론정70밀리그램(알렌드론산나트륨) 케이맥스정(알렌드론산나트륨) 비스본정(알렌드론산나트륨) 파렌드정70밀리그람(알렌드론산나트륨) 알드렌정70밀리그램(알렌드론산나트륨) 보나드론정70밀리그램(알렌드론산나트륨) 알렌맥스정(알렌드론산나트륨) 알렌탑정70밀리그램(알렌드론산나트륨) 아렌드정5밀리그람(알렌드론산나트륨) 아렌드정(알렌드론산나트륨) 마렌드정70밀리그람(알렌드론산나트륨수화물)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 수입 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

11) 오르리스타트(8품목) --------------------------------------- <분류번호 399, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8		드림파마 드림파마 종근당 콜마파마 한국로슈 한미약품 한미약품 휴온스		올리엣캡슐120밀리그램(오르리스타트) 올리엣캡슐60밀리그램(오르리스타트) 락슈미캡슐(오르리스타트) 제로엑스캡슐(오르리스타트) 제니칼캅셀120밀리그람(오르리스타트) 리피다운캡슐60밀리그램(오르리스타트) 리피다운캡슐120밀리그람(오르리스타트) 올리다운캡슐(오르리스타트)	제조 제조 제조 제조 수입 제조 제조 제조

12) 인슐린라이스프로와인슐린라이스프로프로타민현탁액혼합물, 유전자재조합(4품목)

--------------------------------------------------------------------- <분류번호 396, 전문>

번호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4		한국릴리 한국릴리 한국릴리 한국릴리		휴마로그믹스25퀵펜주100단위/밀리리터(유전자재조합,인슐린라이스프로25%와 인슐린라이스프로프로타민현탁액75%혼합액) 휴마로그믹스25카트리지주100단위/mL(별첨) 휴마로그믹스 50 카트리지주 100단위/밀리리터(인슐린라이스프로 50%와 인슐린라이스프로 프로타민현탁액 50% 혼합액) 휴마로그믹스50퀵펜주100단위/밀리리터(인슐린라이스프로50%와 인슐린라이스프로프로타민현탁액50%혼합액)	수입 수입 수입 수입

13) 인슐린아스파트, 유전자재조합(6품목) -------------- <분류번호 396, 전문>

번호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6		노보노디스크제약 노보노디스크제약 노보노디스크제약 노보노디스크제약 노보노디스크제약 노보노디스크제약		노보래피드주100단위/밀리리터(인슐린아스파트) 노보래피드펜필주100단위/밀리리터(인슐린아스파트) 노보래피드플렉스펜주100단위/밀리리터(인슐린아스파트) 노보믹스30플렉스펜주100단위/밀리리터(인슐린아스파트,유전자재조합) 노보믹스50플렉스펜주 100단위/밀리리터 노보믹스70플렉스펜주 100단위/밀리리터	수입 수입 수입 수입 수입 수입

14) 졸레드론산일수화물/졸레드론산삼수화물(6품목) <분류번호 399, 전문>

번호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6		동국제약 삼양바이오팜 유유제약 한국노바티스 한국노바티스 한국산도스		조메본프리필드주사(졸레드론산일수화물) 졸레닉주4밀리그램(졸레드론산일수화물) 유라스타주사액5밀리그램/100밀리리터(졸레드론산삼수화물) 조메타주사액4밀리그람/5밀리리터(졸레드론산) 조메타레디주사액(졸레드론산수화물) 산도스졸레드론산주사액5밀리그램/100밀리리터(졸레드론산일수화물)	제조 제조 제조 수입 수입 수입

15) 티오황산나트륨수화물(2품목) -------------------------- <분류번호 392, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2		대한약품공업 대한약품공업		아메톡스주10%(치오황산나트륨) 아메톡스주25%(치오황산나트륨)	제조 제조

16) 티옥트산트로메타민염(5품목) -------------------------- <분류번호 399, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5		광동제약 대한뉴팜 부광약품 종근당 휴온스		아디옥트주(치옥트산트로메타민) 리포익주(치옥트산트로메타민) 부광치옥타시드주(티옥트산트로메타민) 뉴로패시드주(치옥트산트로메타민) 티오시드주사(티옥트산트로메타민)	제조 제조 제조 제조 제조

17) 피오글리타존염산염(95품목) ---------------------------- <분류번호 396, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95		건일제약 경남제약 경동제약 고려제약 광동제약 구주제약 국제약품공업 근화제약 넥스팜코리아 녹십자 뉴젠팜 대웅바이오 대원제약 대한약품공업 대화제약 동광제약 동구제약 동국제약 동성제약 동아에스티 동아에스티 동화약품 드림파마 디에이치피코리아 명문제약 명인제약 바이넥스 보령제약 보령제약 부광약품 비티오제약 삼남제약 삼아제약 삼익제약 삼진제약 삼천당제약 서울제약 성원애드콕제약 셀트리온제약 슈넬생명과학 신풍제약 씨엠지제약 씨제이제일제당 씨트리 안국약품 에스케이케미칼 엘지생명과학 영일제약 영진약품공업 우리들제약 위더스제약 유니메드제약 유영제약 유한양행 유한양행 이연제약 일동제약 일성신약 일양약품 일화 제이더블유중외제약 제일약품 종근당 종근당 진양제약 케이엠에스제약 코오롱제약 콜마파마 태극제약 태준제약 태평양제약 테라젠이텍스 풍림무약 하나제약 하원제약 한국글로벌제약 한국넬슨제약 한국다케다제약 한국다케다제약 한국비엠아이 한국웨일즈제약 한국웰팜 한국유니온제약 한국코러스제약 한국콜마 한국파마 한국파비스제약 한국프라임제약 한국휴텍스제약 한미약품 한불제약 한올바이오파마 현대약품 환인제약 휴온스		피오존정15밀리그램(염산피오글리타존) 피오린정(염산피오글리타존) 픽토스정(염산피오글리타존) 디엠메트정15밀리그램(염산피오글리타존) 피오맥스정15밀리그램(피오글리타존염산염) 액티엠정(피오글리타존염산염) 국제피오글리타존정(염산피오글리타존) 디엠존정(피오글리타존염산염) 엑토린정15밀리그램(염산피오글리타존) 글루리스정(피오글리타존염산염) 피오틱정(염산피오글리타존) 대웅피오글리타존정15밀리그램(염산피오글리타존) 액스틴정15mg(염산피오글리타존) 액타존정15밀리그램(염산피오글리타존) 아토스정15밀리그램(염산피오글리타존) 피오트정15밀리그램(염산피오글리타존) 파존정15밀리그램(염산피오글리타존) 피오스타정(염산피오글리타존) 액티라존정(염산피오글리타존) 글루코논정15밀리그램(피오글리타존염산염) 글루코논정30밀리그램(피오글리타존염산염) 피오타존정(염산피오글리타존) 피그리온정(피오글리타존염산염) 다이베존정(염산피오글리타존) 글리액트정(염산피오글리타존) 유란정15밀리그램(염산피오글리타존) 피오글루정15밀리그램(피오글리타존염산염) 보령피오글리타존정30밀리그램(피오글리타존염산염) 보령피오글리타존정15밀리그램(피오글리타존염산염) 액토피오정15밀리그램(염산피오글리타존) 피오리정15밀리그램(피오글리타존염산염) 피그존정(염산피오글리타존) 액토디아정15밀리그램(피오글리타존염산염) 그리핀정(피오글리타존염산염) 글레존정(염산피오글리타존) 디엠피정(피오글리타존염산염) 피오벡스정15mg(염산피오글리타존) 피오글리정(피오글리타존염산염) 글루스탑정(염산피오글리타존) 슈넬피오글리타존정15밀리그램(염산피오글리타존) 피타존정(피오글리타존염산염) 피오핀정(염산피오글리타존) 글루토스정15밀리그램(염산피오글리타존) 피오틴정15밀리그램(염산피오글리타존) 피오렉스정(피오글리타존염산염) 액글리정(피오글리타존염산염) 피오글리존정15밀리그램(피오글리타존염산염) 피글리정15밀리그램(피오글리타존염산염) 영진글리트존정(염산피오글리타존) 글루피오정15밀리그람(염산피오글리타존) 글리토스정15밀리그램(피오글리타존염산염) 글리타존정(피오글리타존염산염) 피오메드정15밀리그램(피오글리타존염산염) 액피오정15밀리그램(피오글리타존염산염) 액피오정30밀리그램(피오글리타존염산염) 피로스정(피오글리타존염산염) 그리타존정15밀리그램(염산피오글리타존) 일성염산피오글리타존정15밀리그람 액티글리정15밀리그램(피오글리타존염산염) 글루타존정(피오글리타존염산염) 피오디아정(피오글리타존염산염) 액토존정15밀리그램(피오글리타존염산염) 피글리토정15밀리그램(피오글리타존염산염) 피글리토정30밀리그램(피오글리타존염산염) 액토그린정(피오글리타존염산염) 피오글라정15밀리그램(피오글리타존염산염) 케이타존정15밀리그램(피오글리타존염산염) 피오글정(피오글리타존염산염) 피오글린정15밀리그램(피오글리타존염산염) 다이엑스정15밀리그램(피오글리타존염산염) 글리케어정15밀리그램(염산피오글리타존) 피오딘정(피오글리타존염산염) 글리타정(피오글리타존염산염) 뉴피오정(피오글리타존염산염) 피오렌정(피오글리타존염산염) 피오스정(피오글리타존염산염) 그루타존정15밀리그램(피오글리타존염산염) 액토스정15밀리그램(피오글리타존염산염) 액토스정30밀리그램(피오글리타존염산염) 비엠아이피오글리타존정15밀리그램(염산피오글리타존) 피오졸정(피오글리타존염산염) 피오그릴정(염산피오글리타존) 피오그린정(피오글리타존염산염) 피오타정(염산피오글리타존) 케이토스정(염산피오글리타존) 글리베트정(염산피오글리타존) 피오론정15밀리그램(피오글리타존염산염) 피오민정(피오글리타존염산염) 피오리돈정(피오글리타존염산염) 피어리존정(피오글리타존염산염) 한토스정(염산피오글리타존) 팩토스정(피오글리타존염산염) 다이액트정(피오글리타존염산염) 피오리타정(피오글리타존염산염) 피오나정(피오글리타존염산염)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 수입 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

18) 히알루로니다제(23품목) --------------------------------- <분류번호 395, 전문>

번 호		업소명		제품명	제조/수입
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23		건일제약 광동제약 구주제약 대한뉴팜 드림파마 비씨월드제약 삼성제약공업 씨티씨바이오 우리들제약 익수제약 제이더블유중외신약 제이텍바이오젠 제이텍바이오젠 제일제약 조아제약 태평양제약 풍림무약 하원제약 한국맥널티 한국비엠아이 한국비엠아이 한화제약 휴온스		에취라제주사1500IU(히알우로니다제) 뷰티로주(히알우로니다제) 메디라제주(히알우로니다제) 리포라제주(히알우로니다제) 리포더마주(히알루로니다제) 말린다주(히알우로니다제) 히로라인주(히알우로니다제) 히론다제주(히알우로니다제) 히알라프주(히알우로니다제) 히알로제주(히알우로니다제) 라니다제주(히알우로니다제) 하이라제데사우주1500I.U(히알우로니다제) 하이라제데사우주150I.U(히알우로니다제) 히아라제주(히알우로니다제) 피시엘디주(히알우로니다제) 슬리마제주(히알우로니다제) 하이다제주(히알우로니다제) 휴로닌주(히알우로니다제)(바이알) 엘디엘주(히알우로니다제) 비엠히루니다제주(히알우로니다제) 액상하이랙스주(히알루로니다제) 퓨리랙스주(히알루로니다제) 하이알라제주(히알우로니다제)	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 수입 수입 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조

<분류번호 396>

글리메피리드(Glimepiride)

▶효능‧효과

(정제)

이 약은 제 2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다.

1. 이 약은 단독요법으로 투여한다.

2. 이 약은 다음의 경우 병용요법으로 투여한다.

1) 경구용 혈당강하제로 혈당조절이 적절하게 이루어지지 않는 경우, 인슐린과 병용투여

2) 설포닐우레아계 또는 메트포르민 단독요법으로 혈당조절이 적절하게 이루어지지 않는 경우, 메트포르민과 이 약을 병용투여

▶용법‧용량

(정제)

각 환자에 대해 개별적으로 조절한다. 물 1/2컵 이상과 함께 씹지 않고 삼킨다. 이 약은 1일 1회 경구투여한다. 이 약은 아침식사 전 또는 첫번째 식사직전에 복용해야 한다. 이 약 복용 후에 식사를 거르지 않는 것이 매우 중요하다.

1. 단독요법

1) 초기용량 및 용량결정

이전에 약물을 투여 받은 적이 없는 환자에 대해서는 1일 1회, 글리메피리드로서 1 mg으로 투약을 시작한다. 필요할 경우, 1 ～ 2주의 간격을 두고 1 mg씩 용량을 증가시킨다. 일반적으로 4 mg 이상의 용량을 투여했을 때 추가효과는 거의 없지만, 몇몇 환자들은 6 mg(또는 8 mg)까지 증량시킴으로써 더 나은 대사조절을 보였다. 1일 4 mg 투여가 실패하면, 먼저 인슐린 요법으로의 전환을 고려해 보고 그렇지 않으면 인슐린 또는 기타 경구용 당뇨병약과의 병용을 고려해야 한다.

2) 2차 용량조절

치료가 진행됨에 따라 당뇨병 조절상태가 호전됨으로써 이 약의 필요량이 감소할 수 있다. 그러므로 저혈당을 피하기 위해 감량이나 이 약의 투여중단이 필요할 수도 있다. 체중감소, 생활방식의 변화, 또는 저혈당 또는 고혈당을 일으킬 위험성을 증가시킬만한 기타요인이 발생했을 때도 용량조절을 고려해야 한다.

3) 다른 경구용 혈당강하제에서 이 약으로의 전환

이 약 및 다른 경구용 혈당강하제 사이에 정확한 용량 상관관계는 없다. 다른 경구용 혈당강하제를 투여하다가 이 약으로 전환할 경우에는 초기용량 항에서 제시한 방법을 따르는 것이 좋다. 즉, 1일 1 mg으로 투여를 시작하고 1 ～ 2주 간격으로 용량을 조절할 수 있다. 이전에 투여하던 약물의 효력 및 작용지속정도를 고려해야 한다.

4) 투약조절

이 약을 복용하는 동안, 혈당 또는/및 요당수준을 규칙적으로 측정해야 하고, 또한 당화헤모글로빈(HbA1c) 수준을 규칙적으로 측정하는 것도 권장된다. 일반적으로, 저혈당은 곧바로 당을 섭취함으로써 즉시 조절된다. 설포닐우레아계 약물을 투여했을 때 초기에 성공적으로 대처했음에도 불구하고 저혈당이 재발할 수 있다. 그러므로 환자를 주의 깊게 관찰해야 한다. 심한 저혈당의 경우에는 의사의 즉각적인 처치 및 추적관찰이 필요하고 때때로 입원치료가 필요하다.

2. 병용요법

1) 인슐린과의 병용요법

이 약과 인슐린의 병용요법은 2차적 실패 환자에게 사용하며 공복혈당(FBG)이 150 mg/dL을 넘을 경우 인슐린과의 병용요법을 사용한다. 이 약은 1일 1회 첫번째 식사와 함께 8 mg을 투여하며, 인슐린은 저용량으로 시작하여 공복혈당 측정치에 따라 대략 일주일 간격으로 증량한다. 안정화되면, 가능한 한 날마다 모세혈당을 모니터링 해야 한다. 혈당과 당화헤모글로빈을 측정하면서 주기적으로 인슐린의 용량을 조절하는 것이 필요하다.

2) 메트포르민과의 병용요법

환자가 이 약의 최대용량에 적절히 반응하지 않을 경우, 메트포르민의 추가를 고려할 수 있다. 글리벤클라미드, 글리피자이드, 클로르프로파마이드, 톨부타마이드 등의 기타 설포닐우레아계 제제와 메트포르민의 병용요법에 대해 발표된 임상정보가 존재한다. 이 약과 메트포르민의 병용요법시, 각각의 약물의 용량을 조절함으로써 원하는 혈당에 도달할 수 있다. 그러나 혈당조절을 위한 각 약물의 최소 유효용량을 알아내기 위한 노력이 이루어져야 한다. 이 약과 메트포르민의 병용투여시 저혈당의 위험이 존재하며 위험이 증가할 수도 있다. 적절한 주의가 이루어져야 한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 인슐린 의존형(제1형) 당뇨병 환자(예, 케톤혈증의 병력을 가진 당뇨병 환자), 당뇨병성 케톤혈증, 당뇨병성 혼수 또는 전혼수 환자

2) 이 약 및 이 약의 구성성분 또는 설포닐우레아계, 설폰아미드계 약물에 대해 과민반응의 병력이 있는 환자

3) 중증 간기능장애 또는 중증 신기능장애 환자(사용 경험이 없다. 중증 간기능장애 또는 신기능장애 환자에서는 최적의 혈당조절을 이루기 위해 인슐린요법으로의 전환이 권장된다.)

4) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

5) 중증 감염증, 수술 전후, 중증 외상이 있는 환자(인슐린요법을 적용한다.)(일반적 주의항 참고)

6) 설사, 구토 등 위장장애가 있는 환자(음식물의 흡수 부전에 의해 저혈당을 일으킬 우려가 있다.)

2. 다음 환자(경우)에는 신중히 투여할 것.

투약 첫 주에는 저혈당의 위험성이 높으므로 특히 주의 깊게 모니터링할 필요가 있다. 저혈당을 일으킬 위험성이 높은 환자 또는 상태는 다음과 같다.

1) 비협조적 또는 협조불능(고령자에서 보다 자주 나타남) 환자

2) 영양불량상태, 불규칙한 식사섭취, 식사를 거른 환자

3) 근육운동과 탄수화물 섭취가 불균형을 이루는 환자

4) 식사를 변경했을 경우

5) 알코올섭취자, 특히 식사를 거른 환자의 경우

6) 신기능장애 환자(이 약의 혈당강하 작용에 좀 더 민감한 반응을 나타낼 수 있다.)

7) 간기능장애 환자

8) 이 약을 과량 복용한 환자

9) 비대상성 내분비계질환(예, 갑상샘이상, 뇌하수체전엽의 기능이상 또는 부신피질 부전 환자) : 이들 질환은 당대사, 또는 저혈당에 대한 신체의 역조절에 영향을 미칠 수 있다.

10) 고령자

11) 기타 약물과의 병용투여(상호작용항 참고)

이러한 경우 특히 주의 깊게 혈당을 모니터링할 필요가 있으므로, 환자는 의사 또는 약사에게 이러한 요인들 및 저혈당 증상을 겪은 적이 있는지 등에 대해 알려야 한다. 만약 이러한 저혈당 위험요인이 존재할 경우에는 용량 또는 투약법 전체를 조정할 필요가 있다. 투약도중 기타 질환이 발생한 경우 또는 환자의 생활방식이 바뀐 경우에도 그러하다. 점진적으로 진행된 저혈당, 고령자, 자율신경병 환자, 또는 베타차단제, 클로니딘, 레저르핀, 구아네티딘, 기타 교감신경차단제 등을 병용투여 받고 있는 환자의 경우에는 신체의 아드레날린성 역조절에 의한 저혈당의 제증상(이상반응항 참고)이 완화되거나 나타나지 않을 수도 있다.

3. 이상반응

이 약의 임상시험 결과 및 기타 설포닐우레아계 약물에 대한 정보에 의하면, 다음의 이상반응을 고려해야 한다.

1) 저혈당 : 이 약의 혈당강하 작용의 결과로서 저혈당이 발생하거나 연장될 수 있다. 저혈당의 증상으로는 두통, 심한 배고픔, 구역, 구토, 피로, 수면, 수면장애, 불안, 공격성, 집중력 저하, 민첩성 또는 행동력 저하, 우울, 혼란, 언어이상, 실어증, 시각장애, 진전, 불완전마비, 지각이상, 어지럼, 무력감, 자제력 상실, 일시적인 정신착란, 뇌경련, 졸음, 의식상실 및 혼수, 얕은 호흡, 서맥 등이 있다. 또한 아드레날린성 역조절의 징후로서 발한, 차고 습한 피부, 불안, 빈맥, 고혈압, 두근거림, 협심증, 심부정맥 등의 증상이 나타날 수 있다. 중증 저혈당의 임상증상은 뇌졸중과 유사하다. 대부분의 경우 저혈당을 교정하면 임상증상은 없어진다.

2) 눈 : 특히 투여초기에 혈당치 변화에 따라 조절변화, 시야흐림 등 일시적인 시각이상이 나타날 수 있다.

3) 위장관계 : 때때로 구역, 구토, 상복부의 포만감 또는 압박감, 복통, 설사 등의 소화기계 증상이 나타나는 경우가 있다.

4) 간장 : 빈도불명의 간내 효소 증가, 매우 드물게 간기능이상(예, 담즙분비장애, 황달) 및 간염이 나타날 수 있으며 간기능부전에 이를 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이상이 나타난 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

5) 혈액계 : 심각한 혈액상의 변화가 나타날 수 있다. 드물게 혈소판감소증, 매우 드물게 백혈구감소증이나 용혈성빈혈, 적혈구감소증, 과립구감소증, 무과립구증, 범혈구감소증이 나타날 수 있으며 다른 설포닐우레아계 약물에서 재생불량성 빈혈이 나타났다는 보고가 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이상반응이 나타난 경우 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

시판 후 사용경험에서 빈도는 알려져 있지 않지만, 혈소판 수 10,000/μL 미만 및 혈소판감소성 자반증을 동반하는 심각한 혈소판감소증이 보고되었다.

6) 과민반응 : 때때로 알레르기 또는 알레르기 유사반응(예, 가려움, 두드러기, 발진 등)이 나타나는 경우가 있다.

이런 반응들은 대부분 경미하지만, 호흡곤란, 혈압강하 등을 수반한 심각한 반응으로 발전할 수 있고, 때로는 쇼크로 진행된다. 그러므로 두드러기가 나타날 경우에는 즉시 의사에게 알려야 한다. 설포닐우레아, 설폰아미드 및 그 유도체와의 교차 알레르기 반응이 일어날 수도 있다.

시판 후 조사에서 이 약으로 치료한 환자에서 아나필락시스, 혈관부종 및 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군)과 같은 심각한 반응을 포함한 과민반응이 보고되었다. 이러한 반응이 의심되는 경우 이 약을 즉시 중단하고 반응에 대한 다른 잠재적 원인을 평가하고 당뇨병에 대한 다른 치료를 시작한다.

7) 기타 : 매우 드물게 알레르기 혈관염, 피부의 광민감반응, 혈청나트륨 농도의 감소 등이 나타날 수 있다고 알려져 있다.

위에서 열거한 이상반응 또는 기타 바람직하지 못한 반응, 예상치 못했던 변화 등이 나타날 경우에는 의사 또는 약사에게 알려야 한다. 중증 저혈당, 혈액상의 특정한 변화, 중증 알레르기 반응 또는 알레르기 유사반응, 간부전 등의 몇몇 이상반응은 특정 상황에서 생명을 위협할 수도 있으므로, 돌발적이거나 심각한 반응이 나타날 경우에는 즉시 의사에게 알리고 지시가 있을 때까지 복용을 중지한다.

8) 국내에서 6년 동안 12,056명을 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현빈도율은 인과관계와 상관없이 1.2 %(149명/12,056명)로 보고되었다. 저혈당증이 0.75 %(102례, 90명)로 가장 많았고 그 다음은 어지럼 0.08 %(10명), 간기능이상 0.07 %(8명), 복통 0.06 %(7명)의 순으로 나타났다. 이중 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 관절통, 소화불량, 얼굴부종이 각 2례, 발기불능, 탈모, 안면홍조, 위염이 각 1례씩 보고되었다.

4. 일반적 주의

1) 최적의 혈당조절 상태를 이루기 위해서는 이 약의 규칙적인 복용뿐만 아니라 식이요법·운동요법 그리고 필요한 경우 체중감량 등을 병행해야 한다. 혈당조절이 충분히 이루어지지 않는 상태(고혈당)의 임상징후는 빈뇨, 갈증, 구갈, 피부건조 등이다.

2) 투약을 시작할 때 의사 또는 약사는 이 약의 효과 및 위험성, 그리고 식이요법·운동요법과 병행할 때 이 약의 효과 등을 환자에게 알려야 하고, 또한 환자의 적극적인 협력이 중요하다는 것을 강조해야 한다.

3) 저혈당은 당(글루코스 또는 설탕, 예를 들어 설탕덩어리, 당이 첨가된 과일주스, 당이 첨가된 차 등)을 섭취함으로써 대부분 즉시 조절된다. 이를 위해 환자는 최소 20 g 정도의 당을 항상 휴대하여야 한다. 저혈당의 위험성, 증상 및 치료, 저혈당 발생소인을 환자 및 환자가족에게도 설명한다. 합병증을 피하기 위해 다른 사람의 도움을 필요로 할 수도 있다. 인공감미제는 저혈당을 조절하는데 효과가 없다.

4) 설포닐우레아계 약물을 투여했을 때 초기에 성공적으로 대처했음에도 불구하고 저혈당이 재발할 수 있다. 그러므로 의사 또는 약사는 환자를 세심하게 관찰해야 한다. 심한 저혈당의 경우에는 의사의 적극적인 처치 및 추적관찰이 필요하고, 경우에 따라서는 입원치료가 필요하다.

5) 다른 의사 또는 약사에게 치료받을 경우(예, 입원시, 사고 후, 공휴일에 아플 때 등) 환자는 자신의 당뇨상태 및 이전의 투약경험 등을 이들에게 알려야 한다.

6) 예외적인 스트레스 상태(예, 외상, 수술, 발열성 감염증)에서 혈당조절이 악화될 수 있으므로, 적절한 혈당 조절 상태를 유지하기 위해 일시적으로 인슐린요법으로 전환한다.

7) 투여하는 경우에는 소량부터 시작하며, 혈당, 요당을 정기적으로 검사하여(또한 당화헤모글로빈(HbA1c)의 비율을 규칙적으로 측정하는 것도 권장된다.). 약물의 효과를 확인하고 효과가 불충분할 경우에는 속히 다른 치료법으로 바꾼다.

8) 특히 투여초기, 투여약물을 변경한 후, 또는 이 약을 규칙적으로 복용하지 않았을 때 저혈당 또는 고혈당에 기인한 민첩성장애, 행동성장애 등이 나타날 수 있으며, 이로 인해 운전능력, 기계조작능력 등에 영향을 줄 수 있다.

9) UGDP(University Group Deabetes Program)의 연구에 따르면, 설포닐우레아계 약물(톨부타미드 1일 1.5 g)을 장기 투여한 경우 식사요법 단독 또는 식사요법과 인슐린 병용투여의 경우와 비교해서 심장혈관계 장애에 의한 사망률이 유의하게 높은 것으로 나타났다.

10) 용혈성 빈혈 : G6PD 결핍 환자가 설포닐우레아계 약물을 복용하면 용혈성 빈혈을 일으킬 수 있다. 글리메피리드는 설포닐우레아계에 속하므로 G6PD 결핍 환자에게 투여시 주의해야 하며 비설포닐우레아계 약물로의 교체를 고려해야 한다.

5. 상호작용

이 약 투여 중에 다른 약물을 병용투여하거나 다른 약물 복용을 중단한 환자에게 혈당조절이 변할 수 있다. 이 약 또는 기타 설포닐우레아계 약물의 사용경험에 의하면 다음과 같은 상호작용을 고려하여야 한다.

1) 이 약은 CYP2C9에 의해 대사된다. 그러므로 이 약과 CYP2C9 유도물질(예, 리팜피신) 또는 억제제(예, 플루코나졸)를 병용투여 할 경우에는 이러한 사항이 고려되어야 한다.

2) 혈당강하작용을 증가시키는 약물 : 인슐린제제 및 기타 경구용 혈당강하제, 비스테로이드소염진통제(NSAID), ACE억제제, 알로푸리놀, 단백동화스테로이드제, 남성호르몬제, 클로람페니콜, 쿠마린계 항응고제, 시클로포스파미드, 디소피라미드, 펜플루라민, 페니라미돌, 피브레이트계 약물, 플루옥세틴, 구아네티딘, 이포스파미드, MAO억제제, 미코나졸, 플루코나졸, 파라아미노살리실산, 펜톡시필린(고용량을 비경구투여할 경우), 페닐부타존, 아자프로파존, 옥시펜부타존, 프로베네시드, 퀴놀론계  항균제, 살리실산제, 설핀피라존, 클래리트로마이신, 설폰아미드, 테트라사이클린계 항생제, 트리토쿠알린, 트로포스파미드, 교감신경 억제제

3)  혈당강하작용을 감소시키는 약물 : 아세타졸아미드, 바르비탈산계 약물, 코르티코스테로이드제, 디아족사이드, 이뇨제, 에피네프린(아드레날린) 또는 기타 교감신경흥분제, 글루카곤, 완하제(장기간 복용후), 니코틴산(고용량을 투여할 경우) 및 니코틴산 유도체, 에스트로겐, 프로게스토겐, 경구용피임약, 페노티아진계 약물, 페니토인, 리팜피신, 갑상샘호르몬제, 클로로프로마진, 이소니아지드

4) 혈당강하작용을 증가 또는 감소시키는 약물 : H2 수용체 길항제, 베타차단제, 클로니딘, 레세르핀

5) 베타차단제는 내당능을 저하시킨다. 당뇨병 환자에서 내당능 저하는 대사조절을 변화시킬 수 있다. 베타차단제는 저혈당을 일으킬 위험을 증가시킬 수 있다(역조절 실패에 기인).

6) 저혈당에 대한 신체의 아드레날린성 역조절 징후를 감소 또는 차단시키는 약물 : 교감신경 차단제(예, 베타차단제, 클로니딘, 구아네티딘, 레세르핀 등)

7) 급성 또는 만성 알코올 섭취는 이 약의 혈당강하작용을 예상할 수 없는 방향으로 증가  또는 감소시킬 수 있다.

8) 이 약의 병용투여에 의해 쿠마린계 항응고제의 작용이 증가 또는 감소할 수 있다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 태아에게 위해를 끼칠 수 있으므로 임부에게는 이 약을 투여하지 않도록 한다. 임부 또는 임신할 계획이 있는 환자는 의사에게 알리고 인슐린 요법으로 전환하는 것이 좋다.

2) 랫트에 대한 생식시험에서 모체의 혈청 및 유즙과 자손의 혈청에서 유의한 농도의 글리메피리드가 관찰되었다. 설포닐우레아는 사람의 유즙으로 분비되므로 신생아가 모유를 통해 이 약을 섭취하는 것을 방지하기 위하여 수유중의 여성에는 투여하지 않도록 한다. 필요한 경우에는 인슐린요법으로 전환하거나 수유를 중단해야 한다.

3) 랫트에 대한 일부 시험에서 임신기간 및 수유기간 동안 고용량의 글리메피리드에 노출된 랫트의 자손이 상완골의 단축, 비후, 굴곡의 골격기형이 나타났다.

7. 소아에 대한 투여

18세 미만 소아 환자에 대한 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다.

8. 고령자에 대한 투여

이 약은 신장을 통해 상당한 양이 배설되므로 신장기능이 감소된 고령자에 투여하는 경우 용량선택에 주의하여야 한다.

9. 과량투여시의 처치

이 약의 과량투여로 저혈당을 일으킬 수 있다. 이 약의 위장흡수를 막기 위해 초기에는 구토를 유발시키고 다음에는 환자에게 활성탄(흡착제) 및 황산나트륨(하제)을 함유하고 있는 청량음료 또는 물을 많이 마시게 한다. 상당히 많은 양이 흡수된 경우, 위세척을 실시해야 하고 활성탄 및 황산나트륨은 나중에 사용한다.

과다복용이 심각하여 저혈당성 혼수상태가 진단 또는 의심되는 경우, 환자에게 농축(50 %) 포도당 주사액을 급속 정맥 내 주입해야 한다. 이후 혈당을 100 mg/dL가 넘는 수준으로 유지시킬 수 있는 속도로 보다 희석된(10 %) 포도당 주사액을 연속 주입한다. 명백한 임상적 회복 후에도 저혈당이 재발할 수 있으므로, 최소한 24시간 내지 48시간 동안 환자를 면밀하게 모니터링해야 한다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에 꺼내 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래 용기에 넣어 꼭 닫아 보관한다.

11. 기타

1) 랫트에 대해 30개월간 완전한 식이상태에서 최대 5,000 ppm의 용량으로 투여한 실험에서(표면적을 기준으로 사람에 대한 최대 권장 용량의 약 340배) 발암성의 증거는 없었다. 마우스에서 24개월간 글리메피리드를 투여한 결과 용량과 관련된, 만성적인 췌장 자극의 결과로 판단되는 양성의 췌장선종이 증가하였다. 이 실험에서 마우스의 선종형성에 대한 무영향 용량은 완전식이 조건에서 320 ppm 또는 46 ～ 54 mg/kg/day였다. 이는 표면적을 기준으로 사람에 대한 최대 권장용량인 1일 1회 8 mg의 약 35배에 해당한다.

2) 글리메피리드는 일련의 in vitro와 in vivo 돌연변이 실험에서 돌연변이가 없었다.

3) 최대 2,500 mg/kg의 용량으로(표면적을 기준으로 사람에 대한 최대 권장 용량의 >1,700배) 노출된 수컷 마우스 수태력에 대한 글리메피리드의 영향은 없었다. 글리메피리드는 최대 4,000 mg/kg의 용량으로(표면적을 기준으로 사람에 대한 최대 권장 용량의 약 4,000배) 투여하였을 때 수컷 및 암컷 랫트의 수태력에 영향을 미치지 않았다.

<분류번호 396>

나테글리니드(Nateglinide)

▶효능‧효과

(정제)

이 약은 제 2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다.

1. 이 약은 단독요법으로 투여한다.

2. 이 약은 다음의 경우 병용요법으로 투여한다.

알파-글루코시다제 저해제 또는 메트포르민 또는 티아졸리딘디온계 약물 단독요법으로 충분히 혈당조절을 할 수 없는 경우 이 약을 병용투여

▶용법‧용량

(정제)

이 약은 매 식사전 1 ～ 30분 이내 경구투여한다.

성인 : 나테글리니드로서 1회 90 mg을 1일 3회 경구투여한다.

효과가 불충분한 경우에는, 경과를 충분히 관찰하면서 1회 120 mg까지 증량할 수 있다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

이 약은 다른 인슐린 분비 촉진제와 마찬가지로 저혈당증을 유발할 수 있다. 메트포르민 또는 알파-글루코시다제 저해제 또는 티아졸리딘디온계 약물과의 병용투여는 저혈당의 위험을 증가시킨다.

2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것.

1) 중증 케토시스, 당뇨병성 혼수 또는 전혼수, 인슐린 의존성(제1형) 당뇨병 환자(수액 및 인슐린에 의한 신속한 고혈당의 시정이 필수이므로 이 약의 투여는 적절하지 않다.)

2) 중증감염증, 수술전후, 중증의 외상이 있는 환자(인슐린에 의해 혈당관리가 바람직하므로 이 약의 투여는 적절하지 않다.)

3) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 대해서 과민반응의 병력이 있는 환자

4) 임신 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

5) 투석을 필요로 하는 중증 신기능장애 환자(저혈당을 유발할 가능성이 있다.)

6) 중증 간장애 환자

3. 다음 환자(경우)에는 신중히 투여할 것.

1) 간기능장애 환자(저혈당을 일으킬 우려가 있다. 또한 간기능장애가 있는 환자에 있어 간기능장애를 악화시킬 우려가 있다.)

2) 신기능장애 환자(저혈당을 일으킬 우려가 있으므로 저용량부터 개시하는 등 투여량에 충분히 주의해 신중하게 관찰하면서 투여해야 한다.)

3) 다음에 해당되는 환자 또는 상태

(1) 허혈심질환이 있는 환자(이상반응항 참고)

(2) 뇌하수체기능부전 또는 부신기능부전

(3) 설사, 구토 등의 위장장애가 있는 환자

(4) 영양불량상태, 기아상태, 불규칙적인 식사섭취, 식사섭취량의 부족 또는 쇠약상태 (저혈당을 일으킬 우려가 있다.)

(5) 격렬한 근육운동(저혈당을 일으킬 우려가 있다.)

(6) 과도한 알코올 섭취자(저혈당을 일으킬 우려가 있다.)

(7) 고령자(고령자에 대한 투여항 참고)

4. 이상반응

1) 일본에서 실시된 임상시험의 총증례 883례 중, 이상반응이 보고되었던 것은 157례(17.8 %)였으며, 일본 시판 후 사용성적 조사(2002년 6월 시점)에서는 2,776례 중 204례(7.4 %)에 임상 검사치 이상을 포함한 이상반응이 보고되었다. 이하의 이상반응은 상기의 시험, 조사 혹은 자발적인 보고 등으로 인정된 것이다.

(1) 중대한 이상반응

① 심근경색(빈도불명) : 외국에서  이 약 투여로 심근경색을 일으킨 예가 보고되고 있으므로, 투여할 때에는 관찰을 충분히 하고, 이상반응이 나타난 경우 투여를 중지하고 적절한 처치를 행한다.

② 돌연사(빈도불명) : 외국에서 이 약 투여로 원인불명의 돌연사가 보고되고 있다.

③ 간기능장애, 황달(빈도불명) : 중증의 간기능장애, 황달이 나타나는 경우가 있으므로 투여할 때에는 관찰을 충분히 하고, 이상반응이 나타난 경우 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

④ 저혈당(빈도불명) : 저혈당 및 저혈당 증상(공복감, 식은땀, 현기증, 어지럼, 두근거림, 무력감, 기분불량, 떨림, 의식소실 등)이 나타나는 일이 있다. 이 약의 투여에 의해 저혈당증상이 인정되었을 경우에는 통상 자당(sucrose)을 투여하고, 알파-글루코시다제 저해제(아카보스, 보글리보스 등)와의 병용에 의해 저혈당증상이 나타나는 경우는 포도당을 투여하는 등 적절한 처치를 실시한다.

(2) 티아졸리딘디온계 약물과의 병용시에는 특히 부종에 주의한다.

(3) 기타 이상반응

신체기관계 및 발현빈도에 따라 드물게(0.1 %미만), 때때로(0.1 ～ 5 % 미만) 또는 빈도가 불명확한 경우로 구분하여 나열하였다.

	이상반응 빈도
	때때로	드물게	빈도불명
대사	유산 상승, 피루빈산 상승, 요산 상승, 혈청 칼륨 상승
소화기계	구역, 방귀증가, 복부팽만감, 복통, 변비, 설사, 묽은 변	위 트림감, 구토	설염, 구내염, 구갈
과민반응주1)	발진, 가려움	두드러기, 다형 홍반
간장	간기능장애(γ-GTP상승, LDH상승, AST 상승, ALT 상승 등)
신장	신기능 장애(BUN 상승 등)
혈액계	빈혈, 백혈구 감소, 혈소판 감소
기타	두통, 두근거림, 어지럼, 권태감, 체중증가, 부종(안면, 하지 등)	흉부 압박감, 미각 이상, 졸음, 빈뇨, (얼굴등이)뜨거워짐, 열기	발기장애,근경련, 시야흐림

주1) 발현했을 경우에는, 투여를 중지할 것.

2) 국내 시판 후 조사

국내에서 재심사를 위하여 3,108명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 이상반응의 발현 증례율은 인과관계와 상관없이 2.09 % (65명/3,108명)(68례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 1.83 %(57명/3,108명)(60례)이다. 저혈당증 0.74 % (23/3,108명), 소화불량증 0.29 %(9명/3,108명), 어지럼 0.16 %(5명/3,108명), 공복감 및 가려움 각 0.10 %(3명/3,108명)의 순으로 나타났다. 이 중 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 소화불량 10례(0.32 %, 10/3,108명), 구역 2례(0.06 %, 2/3,108명), 속쓰림, 식욕부진, 두통, 간염, 불안, 근육통, 젖흐름이상, 체중증가, 기침이 각 1례씩 보고되었다.

5. 일반적 주의

1) 당뇨병의 진단이 확립된 환자에 대해서만 적용을 고려한다. 당뇨병 이외에 내당능이상·요당양성 등, 당뇨병유사 증상(신성당뇨, 노인성당대사이상, 갑상샘기능이상 등)을 보이는 질환에 유의한다.

2) 식후 투여시에는  흡수가 신속하지 않고 효과가 감소된다. 효과적으로 식후 혈당상승을 억제하기 위해 투여는 매 식전 10분 이내(식사 직전)로 한다. 투여후 신속하게 약효가 나타나므로, 식전 30분 투여시는 식사 개시전에 저혈당을 유발할 가능성이 있다.

3) 복용 후 저혈당 및 저혈당 증상을 일으키는 일이 있으므로 높은 곳에서의 작업, 자동차 운전 등에 종사하고 있는 환자에게 투여할 경우에는 주의한다.

4) 투여 중에는 혈당을 정기적으로 검사하고, 경과를 충분히 관찰하여, 2 ～ 3개월 투여해도 식후혈당에 대한 효과가 불충분한 경우(정맥혈장에서 식후혈당 2시간치를  200 mg/dL이하로 조절할 수 없는 등)에는 보다 적절하다고 생각되는 치료로의 변경을 고려한다.

5) 투여의 필요가 없어지는 경우나, 감량할 필요가 있는 경우, 또는 환자의 영양섭취상태가 불량한 경우, 감염증의 합병 등에 의해 효과가 없어지거나 불충분하게 되는 경우가 있으므로, 식사섭취량, 혈당치, 감염증의 유무 등에 유의하고, 투여계속의 가부(可不), 투여량, 약물의 선택 등에 주의한다.

6) 이 약과 피오글리타존염산염 1일 45 mg의 병용에 대하여 안전성은 확립되어 있지 않다(사용경험이 거의 없다.).

7) 당뇨병 치료의 기본인 식사요법·운동요법만을 실시하고 있는 환자에서는, 투여때, 공복시 혈당이 120 mg/dL이상, 또는 식후 혈당 1또는 2시간치가 200 mg/dL이상인 환자로 한정한다.

8)  식사요법·운동요법에 추가하여 알파-글루코시다제 저해제를 사용하고 있는 환자에서는 투여때의 공복시 혈당치는 140 mg/dL이상을 기준으로 한다.

9) 간기능장애의 악화가 나타났을 경우에는, 이 약의 투여를 중지하고 적절한 처치를 실시한다.

6. 상호작용

1) 이 약은 주로 약물 대사 효소 CYP2C9(70 %)와 CYP3A4(30 %)로 대사되며 시험관내 연구에서, 톨부타미드의 대사 저해 능력을 측정시, 이 약은 생체 내에서 CYP2C9의 잠재적 저해제임이 밝혀졌다. 플루코나졸, 겜피브로질 같은 좀 더 강력한 CYP2C9 저해제와 병용투여 시는 특별히 더 주의한다. CYP3A4에 의한 대사를 저해하는지에 대해서는 밝혀진 바 없다.

2) 설포닐우레아계는 작용점이 이 약과 같고 상가·상승의 임상효과 및 안전성이 확인되어 있지 않으므로, 설포닐우레아계 약물과는 병용하지 않는다.

3) 글리벤클라미드 : 제2형 당뇨병 환자에서, 하루 3번 식전에 이 약 120 mg과 글리벤클라미드 10 mg을 하루 동안 병용하여 복용했을 때, 유의한 임상적인 변화는 없었다.

4) 메트포르민 : 제2형 당뇨병 환자에서, 하루 3번 식전에 이 약 120 mg과 메트포르민 500 mg을 병용하여 복용했을 때, 유의한 임상적인 변화는 없었다.

5) 디곡신 : 건강한 지원자에게 식전에 이 약 120 mg과 디곡신 1 mg의 단회 투여했을 때, 유의한 임상적인 변화는 없었다.

6) 와르파린 : 건강한 지원자에게 4일 동안 하루 3번 식전에 이 약 120 mg을 투여하고 둘째날에 와르파린 30 mg을 단회 병용 투여했을 때, 유의한 임상적인 변화는 없었으며 프로트롬빈 시간에도 영향이 없었다.

7) 디클로페낙 : 건강한 지원자에게 아침과 점심에 이 약 120 mg과 디클로페낙 75 mg과 병용투여 하였을 때, 유의한 임상적인 변화는 없었다.

8) 설핀피라존 : CYP2C9의 강력한 저해제인 설핀피라존은 건강한 지원자에서 이 약의 평균 Cmax와 소실반감기의 변화 없이 AUC를 28 %까지 증가시켰다.

9) 이 약은 높은 혈청 단백결합(98 %)을 보이며 주로 알부민과 결합한다. 푸로세미드, 프로프라놀롤, 캅토프릴, 니카르디핀, 프라바스타틴, 글리부리드, 와르파린, 페니토인, 아세틸살리실산, 톨부타미드, 메트포르민과 같은 높은 단백결합 약물들과의 시험관내 연구에서, 이 약은 이 약물들의 혈청 단백 결합에 어떠한 영향도 미치지 않았다. 그러나 임상에서 시용시 개개인에 대하여 신중한 평가가 이루어져야 한다.

10) 티아졸리딘디온계와의 병용은 작용기전이 다른 약리작용의 상가 작용에 의한 혈당 강하 작용을 증가시켜 저혈당증상(공복감, 하품, 구역, 무기력, 나른함 등의 초기 증상에서 혈압 상승, 발한, 떨림, 안면창백 등의 증상을 거쳐 의식 소실, 경련, 혼수에 이른다.)을 일으킬 수 있으므로 혈당치 모니터링과 환자 상태를 충분히 관찰하고 필요하면 감량한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에는 투여하지 않는다(동물실험에서 태반통과(랫트), 또, 기형발생(토끼)이 인정되고 있다.).

2) 수유 중인 영아에서 잠재적 저혈당의 위험이 있으므로 수유중인 여성에게 이 약을 투여하지 않는다(동물실험(랫트)에서 유즙으로 분비되는 것이 보고되었다.).

3) 랫트에 대한 수태능, 조기배 발생시험 및 배·태자 발생시험에서 태자의 내장기관 기형(흉선의 경부 잔류) 발생증가 경향이 관찰되었고, 랫트에 대한 배·태자 발생시험에서 태자사망 증가경향이 관찰되었다. 토끼에 대한 배·태자 발생시험에서는 내장기관의 기형(담낭결손) 발생 및 초기유산 증가가 관찰되었으며, 랫트에 대한 출생 전·후 발생 및 모체기능시험에서 신생자의 체중증가 억제, 사산자 및 신생자 사망이 증가하는 경향을 보였다.

8. 소아에 대한 투여

18세 이하 소아에 대한 유효성 및 안전성은 확립되어 있지 않다(사용경험이 없다.).

9. 고령자에 대한 투여

저용량(예, 1회량 60 mg)부터 투여를 시작하고, 혈당치에 유의하는 등, 경과를 충분히 관찰하면서 신중하게 투여한다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 기밀용기에 넣어 실온(1 ～ 30 oC)에서 보관한다.

3) 의약품을 원래 용기에 꺼내 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래 용기에 넣어 꼭 닫아 보관한다.

<분류번호 392>

날트렉손염산염(Naltrexone Hydrochloride)

▶효능‧효과

(정제)

적정 관리 프로그램과 병행하여 알코올 의존성 치료 및 외인성 아편류의 효과 차단

▶용법‧용량

(정제)

치료 전 7 ∼ 10일 내에 아편류를 사용하지 않았다고 의사가 판단할 경우에만 날트렉손염산염의 투여를 시작할 수 있다. 만약 환자의 아편류 의존성이 의심된다면 날록손 유발검사를 실시해야 한다.

1. 알코올의존 치료요법

성인 : 날트렉손염산염으로서 1일 1회 50 mg을 경구투여한다. 이 용량을 12주까지 투여한 위약대조군 연구는 있으나, 이 연구에서 다른 용량 또는 치료기간에 대한 평가는 이루어지지 않았다.

이 약은 알코올중독치료의 성공여부를 결정하는데 많은 변수들 중 하나로 간주되어야 한다. 이 약의 임상시험에서 산출된 좋은 결과들과 관련된 요인들로는

1) 치료유형, 치료강도 그리고 치료기간

2) 병발상태의 적절한 관리

3) 지역사회를 근간으로 하는 단체를 이용

4) 우수한 약물 순응도

가 이에 포함된다. 최선의 치료 결과를 얻기 위해서는 적절한 순응도를 증진시킬 수 있는 방법이 치료프로그램의 모든 구성요건들에서 활용되어야 하는데, 특히 약물순응도에서 더욱 필요하다.

2. 외인성 아편류의 효과 차단

1) 소변검사를 실시하여 환자가 치료 전 최소 7 ∼ 10일 이상 아편류를 사용하지 않았음을 확인 한 다음 치료를 시작해야 한다.

2) 만약 환자의 아편류 의존성이 의심된다면 다음의 날록손 유발검사를 실시한다. 검사 결과 아편류 금단증상이 계속 관찰된다면 이 약을 투여해서는 안된다. 단, 날록손 유발검사는 24시간 후 재개할 수 있다.

3) 치료는 신중히 시작해야 하고 서서히 증량하며 투여하여야 한다. 초회용량은 25 mg이다. 이후 한시간동안 관찰한 후 금단증상이 나타나지 않는다면 1일용량(50 mg)의 나머지(25 mg)를 투여할 수 있다.

4) 1일 1회 50 mg 투여로 정맥투여된 마약류의 작용을 적절히 차단할 수 있다(이 용량으로 정맥투여 된 헤로인 25 mg의 효과를 차단). 환자의 약물복용준수를 개선하기 위해 투약 일정을 다음과 같이 조정할 수 있다.

○ 주중에는 매일 50 mg, 토요일 100 mg

○ 2일에 1회씩 100 mg

○ 3일에 1회씩 150 mg

그러나 1회 50 mg 초과투여로 간세포 손상 위험이 증가할 수 있으므로 이 경우는 약물복용준수에 따른 이익이 간세포 독성에 따른 위험을 상회할 경우에만 적용한다. 또한 한번에 150 mg을 초과하여 투여하는 것은 이상반응 발생 가능성이 증가하므로 권장되지 않는다.

<날록손 유발검사>

아편류 금단증상·징후를 보이는 환자나 소변검사에서 아편류가 검출된 환자는 실시해서는 안된다. 날록손 유발검사는 정맥주사 또는 피하주사의 두가지 경로를 통해 실시할 수 있다.

1. 검사방법

1) 정맥주사를 통한 유발검사

멸균실린지에 날록손 0.8 mg을 취한다. 날록손 0.2 mg을 주사하고 주사바늘을 환자의 정맥에 꽂은 상태에서 약 30초간 금단증상이나 징후를 관찰한다. 금단증상이 나타나지 않으면, 남아있는 0.6 mg을 주사한뒤 20분간 금단증상이 나타나는지 환자의 상태를 관찰한다.

2) 피하주사를 통한 유발검사

날록손 0.8 mg을 피하주사하고 약 20분간 금단증상·징후가 나타나는지 환자의 상태를 관찰한다.

2. 환자를 관찰하는 조건과 기간동안 환자의 생명징후와 금단증상을 관찰한다. 환자에게 신중하게 물어보는 것도 중요하다. 금단증상이나 징후는 다음을 포함하지만, 여기에 국한되어있지는 않다.

1) 금단징후 : 코막힘, 콧물, 눈물, 하품, 발한, 진전, 구토, 입모(立毛)

2) 금단증상 : 체온 변화를 느낌, 관절․골․근육의 통증, 복부경련, 소름(벌레가 기어다니는 것 같은 느낌) 등

3. 결과해석

위의 증상이나 징후가 없으면 이 약으로 치료를 시작하고, 나타난다면 이 약을 사용한 치료를 연기하고 24시간 후에 날록손 유발검사를 재실시한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

1) 이 약은 과량투여 되었을 때 간세포손상을 일으킬 가능성을 가지고 있다. 권장 용량에서 간세포 독성이나 간장애가 발생했다는 보고가 없으나, 확실한 안전용량과 간독성을 일으킬 수 있는 용량의 차가 5배 이하이므로 과량투여시 간세포 독성을 일으킬 수 있다. 따라서 간손상의 위험성을 경고 받은 환자에게는 사용을 중지하도록 하고, 그들이 급성간염증상을 나타낸 경우는 의학적 주의를 기울여야 한다.

이 약에 의한 잠재적인 간독성 발생의 증거는 아편류 수용체 차단을 위해서 권장되는 용량의 약 5배(1일 300 mg)로 투여 받은 과비만인 환자들을 대상으로 한 위약 대조시험결과에서 나타났다. 이 연구에서 이 약으로 치료받은 환자 26명중 5명이 치료 시작 후 3 ～ 8주 사이에 혈장 아미노전달효소 값 즉, ALT 값이 최저 121에서 최고 532로 처음 값보다 3 ～ 19배나 증가하였다. 비록 관련된 환자들이 보통 임상적으로 무증상이고 추적조사에서 모든 환자들의 아미노전달효소 값이 약 1주일 이내에 처음의 수준으로 회복되었다고는 하지만, 동 연구에서 위약을 투여받은 환자 24명중 어느 누구에게서도 위와 유사한 정도의 아미노전달효소 값 증가가 나타나지 않았다는 것은 이 약이 직접적으로 간독성을 일으킬 수 있다는 것을 뒷받침해 주는 것이다. 이 결론은 다음의 위약 대조 시험결과에 의해서도 나타난다. 알코올 중독 치료와 아편류 수용체 차단을 목적으로 권장 용량(1일 50 mg)을 지속적으로 복용한 환자들의 아미노전달효소값이 위약 투여 환자들보다 훨씬 더 많이 상승했으며, 비맹검 시험에서 5 ∼ 8주동안 이 약을 하루 최대 300 mg으로 투여받은 알츠하이머 환자 9명중 3명에서 아미노전달효소값의 상승이 보고되었다. 비록 이 약의 투여로 간장애가 발생했다는 보고는 없지만 의사들은 간 독성을 일으키는 다른 약물들처럼 이 약 처방시 똑같은 주의를 해야하고 치료 중 발생할 수 있는 위험에 대해서 고려해야 한다.

2) 환자 임의로 다량의 아편을 투여함으로써 이 약의 차단효과를 극복하려고 시도하는 것은 매우 위험하고 죽음을 초래할 수 있다. 경쟁적인 수용체 차단을 극복하기에 충분한 양의 아편을 급히 투여한 후 즉시 상승하는 혈장 농도 때문에 위험이 발생할 수 있다. 그 결과로 환자는 생명을 위협하는 마약중독증상(예, 호흡마비, 순환기억제)의 위험에 이를 수 있다. 또한 보다 소량의 외인성 아편류도 어떻게 어떤 용량으로 복용(예, 이 약의 마지막 투여 후 상대적으로 오랜 시간이 경과한 후 복용)하느냐에 따라 위험할 수 있다. 이는 아편류가 이 약과 그의 대사체들의 유효농도보다 체내에서 더 오랫동안 유지될 수 있기 때문이다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 아편류 진통제를 투약 받는 환자

2)  현재 아편류 의존성이 있는 환자(아편효능약(예, 메사돈, LAAM(Levo-alpha-acetyl -methadol))을 최근 사용했던 환자 포함)(급성 금단증상이 일어날 수 있다.)

3) 급성 아편 금단증상을 가진 환자

4)  날록손 유발 검사에서 양성반응을 보이거나 소변검사에서 아편류 양성반응을 나타낸 환자

5) 이 약에 감작된 적이 있는 환자

이 물질이 날록손이나 아편류가 포함된 페난트렌계(phenanthrenes)에 대해서 교차감작을 보이는 지는 아직 알려지지 않았다.

6) 급성간염·간부전환자, 중증의 간장애 환자

7) 신장애 환자(이 약과 이 약의 대사물은 주로 소변으로 배설된다.)

8) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

9) 18세 미만의 소아 및 청소년

10) 고령자

11) 임부, 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 또는 수유부

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

활동성 간질환을 가지고 있는 환자(경고항 참고)

4. 이상반응

이전에 아편류 의존성이었다가 해독된 환자를 대상으로 실시한 광범위한 임상연구에서 이 약으로 인한 어떤 일회성의 심각한 위험성도 발견하지 못했으나 아편류 수용체 차단을 위해서 권장되는 용량의 5배(1일 300 mg)를 사용한 위약 대조연구에서 고용량으로 투여 받은 환자들에게서 상당한 비율로 간효소치 상승이 나타났다. 그리고 아편류 의존성인 환자나 아편류를 사용한 사람들은 이 약을 투여함으로 인해 심각한 금단증상을 나타낼 수 있다. 그 밖에 보고된 이상반응은 다음과 같다.

1) 알코올중독 환자에서 나타난 이상반응

(1) 중추신경계 : 두통(7 %), 신경과민(4 %), 불면(3 %), 불안(2 %), 우울증(5 ～ 7 %), 자살충동(2 %)과 자살시도(1 %이하), 피로(4 %)

(2) 감각기계 : 어지럼(dizziness)(4 %), 경면(2 %)

(3) 소화기계 : 구역(10 %), 구토(3 %)

2) 마약중독 환자에서 나타난 이상반응

(1) 중추신경계 : 매우 자주 신경과민, 불면, 불안, 두통, 때때로 우울증, 편집증, 피로, 혼란, 방향상실, 환상, 악몽(nightmares), 나쁜 꿈(bad dreams), 자살, 자살시도, 자살충동

(2) 감각기계 : 자주 감각저하, 자극과민성, 어지럼(dizziness), 때때로 시야흐림, 작열감, 광선과민, 부종, 통증, 긴장성 귀 막힘·통증·이명

(3) 소화기계 : 매우 자주 복통과 복부경련, 구역 그리고/혹은 구토, 자주 식욕감소, 설사, 변비, 때때로 과다한 가스, 치질, 설사, 궤양

(4) 심혈관계 : 때때로 비출혈, 정맥염, 부종, 혈압상승, 비특이적 심전도변화, 심계항진, 빈맥

(5) 호흡기계 : 때때로 비충혈, 가려움(itching), 비루, 재채기, 인후통, 과도한 점액분비, 정맥동 문제(sinus trouble), 호흡곤란, 목쉼, 기침, 짧은 호흡

(6) 골격근계 : 매우 자주 관절․근육의 통증, 때때로 어깨, 다리, 무릎통증, 진전, 비틀림

(7) 비뇨기계 : 자주 사정지연, 성기능저하, 때때로 빈뇨와 배뇨곤란, 성욕감퇴

(8) 피부 : 자주 피부발진, 때때로 지성피부, 가려움(pruritus), 여드름, 무좀, 단순 헤르페스, 탈모증

(9) 전신 : 매우 자주 에너지감소, 자주 갈증증가, 에너지증가, 추위, 때때로 식욕증가, 체중감소, 체중증가, 하품, 졸음, 발열, 구강건조, 머리울림, 서혜부 통증, 선부종, 옆구리 통증, 족 냉증(cold feet), 갑작스러운 발작(hot spells)

3) 국내 시판 후 조사결과

국내에서 6년 동안 641명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과 추가로 나타난 이상반응은 다음과 같으며 약과의 인과관계는 확실하지 않다. : 무기력, 탈진, 졸음

5. 일반적 주의

1) 이 약의 아편류 차단작용의 역전이 요구될 때 : 완벽한 차단작용이 가능한 용량으로 이 약을 투여 받은 환자가 위급 상황에 처했을 때 권장할 만한 대처법은 벤조디아제핀, 비아편류 진통제나 전신마취제 등을 사용하는 것이다. 아편류 진통제가 요구되는 경우, 그 필요량이 평상시보다 더 많고 아편류에 의한 호흡 억제도 더 깊고 길게 나타날 수 있다. 따라서 호흡억제를 최소화하면서 신속하게 작용하는 아편류 진통제가 바람직하다. 이때 아편류 진통제는 필요량만 투여한다. 아편류 진통제를 투여해서 안면부종, 가려움, 전신성 홍반, 기관지수축 등이 나타나면 이것은 히스타민 분비가 원인이라고 생각된다. 이와 같이 이 약의 작용을 역전시켜야 하는 경우는 투여 약물의 종류에 관계없이 심폐소생법이 가능한 곳에서 환자를 자세히 관찰하여야 한다.

2) 아편류 의존 환자들이 우연히 이 약을 복용함으로써 심각한 아편류 금단증상을 나타냈다는 보고가 있다. 금단 증상은 5분 이내에 나타나서 최대 48시간까지 지속되었으며, 혼란, 졸음, 시각적 환상 등의 정신상태 변화가 나타났다. 구토와 설사 등 체액이 감소된 경우는 수액제를 투여한다.

3) 우울증 발생과 관계없이 약물남용 환자에서는 자살의 위험이 증가하고 이는 이 약의 치료로 감소되지 않는다(이상반응항 참고).

4) 의사는 환자에게 환자 자신이 알코올중독이나 약물의존성 때문에 포괄적인 치료 프로그램의 일부로서 이 약물을 투약 받고 있다는 사실을 알려주고, 이 약을 복용하고 있다는 사실을 의료진들에게 알릴 수 있도록 환자가 표시카드를 소지해야 한다는 것을 알려 주어야 한다. 또한 다른 약물투여를 필요로 할 경우에도 반드시 환자가 담당의사에게 지금 이 약으로 치료중임을 알려야 한다고 지도해야 한다.

5) 이 약은 반드시 담당의사의 처방에 따라 복용하여야 한다. 이 약을 투여 받고 있는 환자들은 헤로인 또는 다른 아편류 약물을 자가 소량투여시에 아무런 효과를 느끼지 못할 뿐만 아니라 만일 아편류를 다량 투여하게 되는 경우 사망 또는 혼수상태 등의 심각한 위험을 초래할 수 있다.

6) 이 약은 용법․용량에 따라 복용하여야 하며, 만일 다른 질환으로부터 간손상이 발생한 사람이 복용하였을 때나 복용시에는 간손상이 일어날 수 있다. 만약 복통, 백변, 흑뇨, 눈의 황변이 2 ～ 3일 이상 지속되면 이 약을 중단하고 가능한 빨리 의사와 상담해야 한다.

6. 상호작용

이 약과 다른 약물(아편류 제외) 사이의 상호작용을 평가하는 연구가 시행되지 않았으므로 이 약을 다른 약물과 병용하는 경우 주의가 필요하다. 이 약과 디설피람을 병용했을 때 그 효과와 안전성은 아직 알려지지 않았으나 잠재적으로 간독성을 가진 두 약물을 동시에 투여하는 것은 치료상의 이익이 알려진 위험을 상회하는 경우가 아니라면 일반적으로 권장되지 않는다. 이 약과 티오리다진에 의해서 무감각과 졸음이 보고되어 있다. 이 약을 복용중인 환자들은 기침․감기약, 지사제, 아편류 진통제 등 아편류를 함유하는 약물에 반응을 나타내지 않을 수 있다. 이 약 치료중인 환자는 긴급상황에서 아편류 진통제의 양이 평소보다 많이 필요하고 그에 따르는 호흡억제도 보다 깊고 심각하며 그 기간이 연장될 수도 있다.

7. 임부에 대한 투여

1) 이 약을 사람 치료 용량의 약 140배로 랫트나 토끼에 투여하면 배아치사효과가 있음이 알려져 있다. 이 결과는 임신 전과 임신기간 내내 이 약 100 mg/kg으로 투여 받은 흰쥐와 기관발생시에 60 mg/kg으로 투여 받은 토끼에서 증명되었다. 임신한 여성을 대상으로 한 적절하고 잘 통제된 시험이 없다. 또한 이 약이 진통과 분만에 영향을 미치는 지는 알려지지 않았다.

2) 이 약은 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게 투여하지 않는다.

8. 수유부에 대한 투여

이 약이 모유로 이행하는지 알려져있지 않으므로 수유부에게 투여하지 않는다.

9. 소아에 대한 투여

18세 이하의 소아 및 청소년에 대한 안전성이 확립되어 있지 않으므로 투여하지 않는다.

10. 고령자에 대한 투여

이 약은 고령자에 투여하지 않는다.

11. 임상검사치에의 영향

이 약의 투여와 관련된 간손상이 높은 지수로 의심되므로 간 손상을 가능한 일찍 발견하는 것이 중요하다. 따라서 투여용량과 임상상태를 고려해서 적당한 횟수로 적절한 검사를 실시한다. 이 약은 요중의 모르핀, 메사돈, 퀴닌 등을 분리하고 감지하는데 이용되는 박충, 가스-액체, 액체 크로마토그래피법 등에 간섭을 일으키지 않는다. 검사의 특성에 의존하는 아편검출을 위한 효소법과는 간섭을 일으킬 수도 있고 아닐 수도 있다.

12. 과량투여시의 처치

이 약의 과량투여에 대처한 실제 치료경험이 부족하므로 엄격한 감독 하에서 증상에 따라 치료해야 한다.

13. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

14. 기타

1) 급성독성

어떤 연구에서 최대 1주일 동안 하루 800 mg을 투약 받은 환자가 어떤 독성도 나타내지 않았다. 마우스, 랫트, 기니아피그 경구치사량(LD50)은 각각 1,100 ± 96 mg/kg, 1,450 ± 265 mg/kg, 1,490 ± 102 mg/kg이었다. 마우스, 랫트, 개를 이용한 급성독성실험에서 사망원인은 간대경련, 경직성경련, 호흡곤란이었다.

2) 발암성

2년에 걸친 랫트 수컷에서 중피종, 암수 모두에서 혈관성 종양이 조금 증가했다. 종양의 수는 암컷에서의 혈관성 종양발생률(과거 최대 2 %에서 4 %로 증가)을 제외하고는 과거대조군에서 보여진 것과 같은 범위 내에 있었다.

3) 변이원성

총 22개의 개별 실험이 세균, 포유동물, 조직 배양계를 이용해서 실시되었다. 초파리 열성치사분석과 대장균을 이용한 비특이적 유전자복귀실험에서 미미한 양성반응을 나타낸 것을 제외하고는 모든 시험에서 음성 반응결과를 나타냈다. 이 결과의 유의성은 밝혀지지 않았다.

4) 생식독성

이 약(일반적인 용량의 약 140배인 100 mg/kg)은 랫트에서 상상 임신을 현저하게 증가시키고, 짝짓기를 끝낸 암컷의 임신율도 또한 감소시켰다. 그러나 사람의 생식력과의 관계는 아직 밝혀져 있지 않다.

5) 약물남용과 의존성

이 약은 순수한 아편류 길항제로서 신체적 또는 정신적 의존성을 유도하지는 않는다. 아편류 길항제 효과에 대하여 내성이 나타났다는 것은 알려져 있지 않다.

<분류번호 392>

덱스라족산(Dexrazoxane)

▶효능‧효과

(주사제)

독소루비신 또는 에피루비신의 이전 누적 투여량이 각각 300 mg/m2 또는 540 mg/m2인 성인 진행성유방암 환자에서 추가적인 안트라사이클린 치료가 필요한 경우 독소루비신이나 에피루비신으로 인한 심장독성 방지

▶용법‧용량

(주사제)

○ 덱스라족산은 독소루비신 또는 에피루비신의 이전 누적 투여량이 각각 300 mg/m2 또는 540 mg/m2인 환자에서 추가 투여가 필요한 경우에 투여한다.

이 약은 독소루비신 또는 에피루비신의 10배에 해당하는 용량을 독소루비신 또는 에피루비신 투여 약 30분 전에 15분간에 걸쳐 짧게 점적정맥주사한다. 독소루비신 50 mg/m2 을 투여하는 경우 이 약을 500 mg/m2 투여하고, 에피루비신 60 mg/m2를 투여하는 경우, 이 약을 600 mg/m2 투여한다.

○ 신장애 환자

중등도에서 중증의 신장애 환자(크레아티닌청소율 40 mL/min 미만)에 투여할 경우, 이 약의 용량을 50 % 감량하도록 한다.

○ 간장애 환자

용량비율을 유지해야 한다. 즉, 안트라사이클린의 용량이 줄어들면 이 약의 용량도 그에 맞추어 줄여야 한다.

○ 소아

이 약은 18세 미만의 소아 및 청소년에 투여해서는 안된다.

○ 각 바이알 내용물을 재조제할 때는 25.0 mL의 주사용 멸균수로 가볍게 흔들어 용해시킨다. 재조제한 용액은 약 1.6의 pH를 가진다. 주사 부위의 혈전정맥염 발생의 위험을 피하기 위해, 이 약은 주입 직전에 더 희석시켜야 한다.

적절한 수의 바이알들의 내용물을 무균으로 혼합하여 링거젖산용액 혹은 0.16 M의 락트산나트륨용액 혹은 인산염완충액으로 200 ∼ 250 mL 용량까지 희석한다.

▶사용상의 주의사항

(주사제)

1. 경고

1) 이 약은 독소루비신 또는 에피루비신의 이전 누적 투여량이 각각 300 mg/m2 또는 540 mg/m2인 환자에서 추가 투여가 필요한 경우에 투여한다.

2) 이 약은 화학요법에 의한 골수억제 작용을 증가시킬 수 있다. 이 약을 투여받은 환자에서 최저점에서의 세포수가 낮을 수 있으므로 혈액학적 모니터링이 필요하다. 일반적으로 백혈구감소증 및 혈소판감소증은 이 약을 중단하면 빠르게 회복된다. 이 약의 투여량이 1,000 mg/m2를 초과되는 고용량의 화학요법 시, 골수억제가 유의하게 증가할 수 있다.

3) 이 약은 국소이성화효소II 억제 작용을 가진 세포독성물질이므로, 이 약과 다른 화학요법제의 병용투여시 이차성 악성종양의 위험을 증가시킬 수 있다.

4) 임상시험에서, 몇가지 세포독성물질(예, 에토포사이드, 독소루비신, 시클로포스파마이드)로 화학요법을 받고 있는 소아호지킨병 또는 소아 급성 림프구 백혈병 환자에서 이차성 악성종양(급성 골수성 백혈병(AML) 및 골수형성이상증후군(MDS))이 보고되었다. 시판 후 조사에서, 성인 유방암 환자에서 급성 골수성 백혈병(AML)이 흔하지 않게 보고되었다.

5) 조기 사망이란, 이 약으로 치료하는 동안 혹은 마지막 투여 후 최대 28일 이내에 발생한 사망으로 정의한다. 일부 임상시험에서, 이 약과 화학요법을 병용 투여받은 환자군이 화학요법만 단독으로 투여받은 환자군에 비해 사망률이 더 높은 것으로 보고되었다. 이 약이 이러한 불균형에 영향을 미쳤을 인자라는 가능성은 배제할 수 없다.

6) 진행성 유방암 환자를 대상으로 실시한 한 임상시험에서, 이 약을 독소루비신과 병용 투여한 환자들에서의 종양 반응률이 위약과 독소루비신을 투여한 환자들에서보다 유의하게 감소되는 것이 보고되었다. 이 약과 독소루비신 모두 국소이성화효소 저해제이므로, 이 약이 독소루비신의 항암 효과를 간섭했을 가능성은 있다. 그러므로 이 약을 유방암의 수술 후 보조요법 또는 완치를 목적으로 하는 항암요법과 병용하는 것은 권장되지 않는다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 성분에 대한 과민반응이 있는 환자

2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

3) 18세 미만의 소아 및 청소년

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 간장애 환자

2) 신장애 환자

3) 12개월 이내 심근경색이 있었거나, 기존의 심부전(안트라사이클린 치료에 의한 2차 임상적 심부전 포함), 조정되지 않는 협심증 또는 증상성 심장판막증이 있는 환자(이 약의 사용을 뒷받침해주는 데이터는 없다.)

4) 라족산에 과민반응 병력이 있는 환자

4. 이상반응

1) 이 약은 안트라사이클린 항암요법과 병용하여 투여하며, 결과적으로 이 약과 안트라사이클린의 이상반응 프로파일에 대한 상대적 기여도는 불명확할 수 있다. 매우 자주 발생하는 이상반응은 혈액학적 이상반응과 소화기계 이상반응이며, 주로 빈혈, 백혈구감소증, 구역, 구토, 구내염, 무기력 및 탈모증이었다. 이 약의 골수억제 효과는 화학요법의 작용에 부가적으로 나타날 수 있다. 이차성 악성종양, 특히 급성 골수성 백혈병(AML)의 발생 위험이 증가되는 것이 보고되었다.

2) 다음의 이상반응은 임상시험에서 보고되고 이 약과의 관련성이 타당한 이상반응을 포함하고 있다. 다음은 이 약을 독소루비신과 20 : 1, 에피루비신과 10 : 1로 병용 투여받은 성인 암환자를 대상으로 실시한 8개의 임상시험으로부터의 통합자료이다. 다음 표는 임상시험들에서 유래된 대조약의 자료를 나타내고 있으며, 화학요법만 받는 대조군 환자들도 참고될 수 있다. 자주 또는 매우 자주 발생하는 반응들은 이 약 또는 대조군에서 더 빈번히 발생하는지 여부와 관련없이, 이 약과의 연관성이 합당한 경우에 표시한다. 이상반응은 MedDRA 시스템 기관 별로 나열되었다. 한 시스템에서는 빈도순으로 가장 빈번한 반응 먼저 나열된다. 하나의 빈도에서는 중증 순서대로 나타내었다.

이상반응은 빈도를 기재하고 다음의 기준을 바탕으로 가장 흔한 반응 순으로 순위를 매긴다 : 매우 자주(≥ 1/10) ; 자주(≥ 1/100 에서 < 1/10) ; 때때로(≥ 1/1,000 에서 < 1/100) ; 드물게(≥ 1/10,000 에서 < 1/1,000); 매우 드물게(< 1/10,000)

<표1> 임상시험에서 보고된 이상반응

이상반응	병용투여(375명)	화학요법 단독 (157명)	빈도
감염 및 침습
패혈증	0.5 %	0	때때로
감염	0.8 %	0	때때로
혈액 및 림프계
백혈구 감소증	18 %	24 %	매우 자주
빈혈	14 %	18 %	매우 자주
열성 골수무형성증	1.1 %	0.6 %	자주
열성 호중구 감소증	4 %	8 %	자주
호중구 감소증	9 %	20 %	자주
혈소판 감소증	5 %	8 %	자주
과립백혈구감소증	1.1 %	0	자주
백혈구수 감소	1.1 %	0.6 %	자주
림프구수 감소	0.8 %	0	때때로
단핵구수 감소	0.5 %	0	때때로
호산구수 증가	0.5 %	0	때때로
백혈구수 증가	0.5 %	0	때때로
호중구수 증가	0.5 %	0	때때로
혈소판수 증가	0.5 %	0	때때로
대사 및 영양
식욕부진	2 %	4 %	자주
정신신경계
말초신경병증1	1.3 %	0.6 %	자주
감각이상	2 %	4 %	자주
어지럼(dizziness)	1.1 %	0.6 %	자주
두통	1.1 %	4 %	자주
실신	0.5 %	0	때때로
귀
귀 감염	0.8 %	0	때때로
어지럼(vertigo)	0.8 %	0	때때로
순환기계
박출율 감소	3 %	10 %	자주
빈맥	1.1 %	0.6 %	자주
혈관계
정맥염	7 %	2 %	자주
정맥혈전증	0.8 %	0	때때로
림프부종	0.5 %	0	때때로
호흡기계
호흡곤란	2 %	3 %	자주
인두염	1.3 %	0.6 %	자주
호흡기 감염2	1.3 %	1.3 %	자주
기침	1.3 %	3 %	자주
소화기계
구역	50 %	54 %	매우 자주
구내염	16 %	34 %	매우 자주
구토	51 %	38 %	매우 자주
설사	9 %	17 %	자주
복통	2 %	4 %	자주
소화불량	1.1 %	3 %	자주
변비	4 %	10 %	자주
잇몸염	0.5 %	0	때때로
구강 칸디다증	0.5 %	0	때때로
간담도계
아미노전달효소상승3	1.3 %	1.3 %	자주
피부
탈모증	72 %	75 %	매우 자주
손톱 장애	2 %	3 %	자주
홍반	1.1 %	0.6 %	자주
연조직염	0.5 %	0	때때로
전신 및 투여부위
무기력증4	13 %	27 %	매우 자주
점막염증	3 %	14 %	자주
발열	9 %	13 %	자주
권태감	8 %	1 %	자주
주사부위 통증	8 %	1.2 %	자주
주사부위 반응	1.3 %	0	자주
부종5	2.1 %	1.3 %	자주
피로	4 %	9 %	자주
주사부위 혈전증	0.5 %	0	때때로
갈증	0.5 %	0	때때로
1) 말초신경병증은 다음을 포함한다 : 말초신경병증 NOS, 말초 감각신경병증 2) 호흡기 감염은 다음을 포함한다 : 호흡기 감염 NOS, 하기도 감염 NOS, 폐 감염 NOS 3) 아미노전달효소 상승은 다음을 포함한다 : ALT상승, AST상승, γ-GTP상승, 아미노전달효소 상승 4) 무기력증은 다음을 포함한다 : 허약 5) 부종은 다음을 포함한다 : 부종 NOS, 말초부종

(1) 환자와 치료법

화학요법과 이 약을 병용 투여한 환자 (375명)

① 환자 76 %가 유방암 치료를 받았고 24 %는 다양한 진행성암 치료를 받았음

② 이 약 투여 : 독소루비신과 병용하여 평균 용량 1,010 mg/m2(중앙값 : 1,000 mg/m2), 에피루비신과 병용하여 평균 용량 941 mg/m2(중앙값 : 997 mg/m2)

③ 유방암 치료를 받은 환자의 화학요법 : 45 % 독소루비신 50 mg/m2 병용요법(주로 5-플루로우라실과 시클로포스파미드와 같이), 17 % 에피루비신 단독, 14 % 에피루비신 60 또는 90 mg/m2 병용요법(주로 5-플루로우라실과 시클로포스파미드와 같이)

(2) 화학요법만 받은 환자(157명)

① 모든 환자들이 유방암 치료를 받았다.

② 화학요법 : 43 % 에피루비신 120 mg/m2 단독, 33 % 독소루비신 50 mg/m2 병용 (주로 5-플루로우라실과 시클로포스파미드와 같이), 24 % 에피루비신 60 또는 90 mg/m2 병용요법(주로 5-플루로우라실과 시클로포스파미드와 같이)

자발적 보고 및 문헌에서 수집된 이상반응 (빈도는 알려지지 않음)

다음의 이상반응은 자발보고 및 문헌 조사를 통해 시판 후 사용시 보고된 이상반응을 포함하고 있다. 이 반응들은 불특정한 규모의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에 신뢰할 수 있는 빈도를 추정할 수가 없어 빈도를 “알려지지 않음”으로 표시했다.

<표2> 자발보고 및 문헌에서 보고된 이상반응

양성, 악성 및 미확인 종양	급성 골수성 백혈병
면역계	아나필락시스 반응, 과민반응
혈관계	색전
호흡기계, 가슴 및 종격동	폐색전증

3) 아나필락시스반응(혈관부종, 안면부종, 비강부종, 후두부종, 전신 가려움, 황반성 홍반, 호흡곤란, 기침, 기관지 경련, 저혈압, 천식지속상태, 저산소증, 호흡부전/불편, 천명, 쇼크/의식소실을 포함하지만 국한되지는 않음)이 이 약과 안트라사이클린을 병용 투여받은 일부 환자에서 관찰되었다. 이 약, 라족산 및/또는 안트라사이클린에 대한 알레르기 경향은 투여하기 전 신중하게 고려되어야 한다.

4) 이 약과 화학요법을 병용 투여받고 있는 소아호지킨병 또는 소아 급성 림프구성 백혈병 환자에서 이차성 급성 골수성 백혈병(AML)/골수형성이상증후군(MDS)이 보고되었다. 시판 후 조사에서 성인 유방암 환자에서 급성 골수성 백혈병(AML)이 때때로 보고되었다

5) 심장보호를 위해 이 약을 3주마다 단독으로 짧게 주사했을 때의 최대 내약 용량 (MTD)은 특별히 연구되지 않았다. 이 약의 세포독성 MTD는 용법용량과 복용스케줄에 의존적인데, 3,750 mg/m2(3일 이상으로 나누어 짧게 주사)부터 7,420 mg/m2(4주 동안 매주 주사)까지 다양하며, 골수억제 및 비정상적인 간기능 시험 결과가 용량을 제한하게 한다. MTD는 미리 강하게 화학요법을 받아온 환자와 면역억제(예, AIDS)가 이미 있는 환자들에서 더 낮다.

6) 다음은 이 약을 MTD 용량으로 투여했을 때 보고된 이상반응이다. : 호중구 감소증, 혈소판감소증, 구역, 구토, 간 수치의 상승. 다른 독성은 권태감, 미열, 철 및 아연의 요배설률의 증가, 빈혈, 비정상적 혈액응집, 혈청 트리글리세라이드 및 아밀라제 수치의 일시적 증가, 혈청 칼슘치의 일시적 감소가 있었다.

7) 국내 시판후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 603명을 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 32.50 % (196례/603례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 25.54 %(154례/603례)이다. 과립구감소증, 주사부위 통증이 9.45 %(57례/603례)로 가장 많았고, 1 % 이상에서 구역, 구토, 백혈구감소증, 탈모가 나타났으며, 두통 0.99 %(6례/603례), 가슴통증, 식욕부진, 정맥염이 각 0.50 %(3례/603례), 간기능수치 이상, 총혈구수 증가, 열감이 각 0.33 %(2례/603례), 총혈구수 감소, 권태, 조임감, 인두염, 모낭염, 불면, 빈혈, 빈맥이 각 0.17 %(1례/603례)로 보고되었다. 이 중 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 두통, 가슴통증, 식욕부진, 조임감, 인두염, 모낭염, 불면, 빈맥이 보고되었다.

5. 일반적 주의

1) 심장보호제로서 권장용량의 4 ∼ 5배 이상으로 이 약을 투여하였을 때 간기능장애가 보고되었으므로, 간기능이상인 환자는 정기적인 간기능 시험을 행할 것이 권장된다.

2) 신장애 환자에서 이 약과 그 대사물질의 배설률을 감소시킬 수 있다. 중등도에서 중증의 신기능 장애 환자(크레아티닌청소율 40 mL/min 미만)에 투여할 경우, 이 약의 용량을 50 % 감량하도록 한다(용법용량항 참고). 정상 신기능 피험자(크레아티닌청소율 > 80 mL/min)과 비교하여 평균 AUC0-inf은 중등도(크레아티닌청소율 30 ∼ 50 mL/min)와 중증(크레아티닌청소율 < 30 mL/min) 신기능 손상 환자에 비해 두배 높았다. 대조군(크레아티닌청소율 > 80 mL/min)과 비교하여 크레아티닌청소율이 40 mL/min보다 작은 환자에서는 용량이 50 % 정도 감소한다면 동등한 수준(AUC0-inf)에 도달할 수 있을 것이다.

3)  독소루비신과 에피루비신 치료와 관련된 표준적인 심장모니터링은 계속 시행되어야 한다.

4) 항암요법에 경험 있는 의사의 지시에 따라 투여되어야 한다.

5) 간기능장애 환자에서는 안트라사이클린의 용량 감소가 추천되고, 이 약의 용량은 10:1 비율을 유지시키면서 비례적으로 감소시킨다.

6) 이 약은 세포독성 물질이기 때문에 성기능이 활발한 남성 및 여성 모두 이 약 투여 기간에 매우 효과적인 방법으로 피임을 해야한다. 남성들은 이 약 치료법 중단 후 최소 3개월 동안 피임을 계속해야 한다.

7) 아나필락시스 반응이 이 약과 안트라사이클린으로 치료받은 환자에서 보고되었고, 혈관부종, 피부반응, 기관지연축, 호흡곤란, 저혈압, 의식소실이 포함된다. 이전에 라족산에 알레르기 경험이 있는 경우, 투여하기 전에 신중하게 고려해야한다.

6. 상호작용

1)  이 약은 신장을 통해 대사되지 않은 형태 혹은 간과 신장에서 dehydropyrimidine amiodohydrolase(DHPase)에 의해 대사되어 배출된다.

2) 이 약은 독소루비신의 약동학에 영향을 미치지 않았다.

3) 이 약과 화학요법의 병용투여는 혈전색전증의 위험을 증가시킬 수 있다.

4) 이 약은 화학요법제와의 병용투여나 방사선에 의해 유도된 혈액학적 독성을 증가시킬 수 있으므로, 혈액학적 파라미터의 주의깊은 모니터링이 권장된다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부의 이 약 투여에 관한 정확한 데이터는 없다. 동물 실험에서 태자독성과 기형발생이 나타났다. 태아/모체에 대한 잠재적인 위험은 알려진 바 없다. 이 약은 세포독성, 돌연변이성, 태아독성의 특성이 있는 것으로 알려진 안트라사이클린과 함께 사용된다. 이 약이 명백하게 임상적 유익성이 위험을 상회하는 때를 제외하고는 임부에게 사용되어서는 안 된다. 남성과 여성 모두 치료 중에는 효과적인 방법의 피임을 하도록 한다. 남성은 이 약 치료 중단 후 최소 3개월 동안 피임을 해야 한다.

2) 이 약 및/또는 그 대사물질이 유즙으로 분비된다는 동물연구는 없다. 이 약이 모유로 이행되는 것은 알려진 바 없다. 이 약에 노출된 영·유아에 중대한 이상반응이 있을 수 있기 때문에 수유부는 이 약을 투여하는 동안 수유를 중단해야 한다.

3) 이 약이 인간의 수태능에 미치는 영향에 대한 연구는 없다. 제한적이긴 하지만 랫트 및 개를 대상으로 한 동물실험에서 반복 투여했을 때 고환 변형이 관찰되었다.

8. 소아에 대한 투여

이 약은 18세 미만의 소아 및 청소년에게 투여해서는 안 된다.

9. 고령자에 대한 투여

이 약에 대한 젊은 층과 고령자와의 안전성과 유효성을 비교하는 임상시험은 없다. 그러나 일반적으로, 고령 환자들은 간·신·심장기능의 저하 및 병발질환, 병용약물의 사용이 빈번히 발생하기 때문에 주의해서 사용되어야 한다.

10. 과량투여시의 처치

1) 증상과 징후는 백혈구감소증, 혈소판감소증, 구역, 구토, 설사, 피부 반응 및 탈모증 등이 있다. 특별한 해독제는 없고 치료는 대증적으로 한다.

2) 처치는 감염의 예방과 치료, 체액조절, 영양 유지가 포함되어야 한다.

11. 적용상의 주의

1) 이 약을 점적하는 동안 다른 약물과 혼합하지 않는다.

2) 이 약과의 접촉에 의한 피부반응이 보고되었다. 분말과 용액의 조제 및 취급 시에 주의해야 하며 장갑의 사용이 권장된다. 이 약 분말 및 용액이 피부 및 점막표면과 접촉 시 즉시 물로 완전히 헹구어 낸다.

3) 이 약은 항균성 보존제를 함유하지 않으므로 재조제/희석 직후에 용액의 투여를 시작할 것을 권장한다.

4) 투약 직전에 육안으로 관찰하며 미세 입자의 유무, 변색 유무를 확인한다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

빛과 습기를 피하여 25 oC이하로 보관한다. 희석한 후에는 차광하여 2 ∼ 8 oC에서 보존하여야 하며 4시간 이내에 사용한다. 남은 용액은 폐기한다.

13. 기타

1) 임신한 랫트 기관형성기에 매일 이 약을 2 mg/kg(mg/m2 단위로 환산했을 때 사람 용량의 1/40) 용량으로 투여했을 때 모체독성이 발생했고, 8 mg/kg(mg/m2 단위로 환산했을 때 사람 용량의 1/10)을 매일 투여했을 때 배발생독성과 생식기형이 있었다. 랫트에서 직장항문기형, 소안구증, 무안구증을 포함하는 생식독성이 나타났다. 성숙기까지 발달된 새끼에서 기관형성기 동안 자궁에 8 mg/kg을 투여했을 때, 생식력이 손상되었다.

2) 토끼에서 기관형성기에 매일 이 약을 5 mg/kg(mg/m2 단위로 환산했을 때 사람 용량의 1/10) 용량으로 투여했을 때, 모체독성이 발생했고, 20 mg/kg(mg/m2 단위로 환산했을 때 사람 용량의 1/2)을 매일 투여했을 때 배발생독성과 생식기형이 있었다. 토끼에서 방광과 중간 허파엽의 무발생과, 단미증, 늑골 및 흉부 기형, 피하, 안구, 심출혈 부위 등의 여러 골기형을 포함하는 생식독성이 발생했다.

3) 랫트 및 마우스를 대상으로 600 mg/kg의 단일 i.v 용량 투여시 치사 혹은 유의한 독성은 나타내지 않았다. 반복 투여의 경우, 이 약의 주요 목적 장기는 빠른 세포 분포를 나타내는 곳이다 ; 골수, 림프조직, 고환 및 위장관. 투여계획은 조직변화의 정도를 결정하는 주요 요인이다. 1회 고용량 투여가 같은 양을 여러 회 분할하여 매일 투여하는 것보다 우수한 내성을 지닌다. 이 약은 마우스의 소핵분석 생체내 실험에서 변이원성을 나타냈다. 이 약이 발암 특성을 가질 수 있다는 것을 배제할 수 없다.

4) 이 약을 랫트에 6주 동안 30 mg/kg/주 용량(mg/m2단위로 환산했을 때 사람용량의 1/3)과 13주 동안 20 mg/kg/주 용량 (mg/m2단위로 환산했을 때 사람용량과 같음)을 투여했을 때 고환위축증이 발현되었다.

<분류번호 399>

라록시펜염산염(Raloxifene Hydrochloride)

▶효능‧효과

(정제)

폐경 후 여성의 골다공증 치료 및 예방

▶용법‧용량

(정제)

라록시펜염산염으로서 1일 1회 60 mg을 경구투여한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

1) 이 약 투여시 정맥혈전색전증 발현의 위험성은 현재 사용하고 있는 호르몬대체요법시 보고된 위험성과 유사하게 증가하고 있다. 원인과 상관없이 정맥혈전색전증의 위험성이 있는 환자들에 대해서는 위험성과 이점을 비교해야 한다. 움직일 수 없는 기간을 연장할 수 있는 질환 또는 상태가 발생하는 경우에는 이 약의 투여를 중지해야 한다. 질환이 발생하자마자 신속히 또는 움직일 수 없기 전 3일부터는 약물투여를 중지해야 한다. 초기상태로 회복되고 움직임이 완전해진 후에 치료를 다시 시작할 수 있다.

2) 이 약은 주로 간에서 대사된다. 간경변과 경증의 간장애(Child-Pugh class A)가 있는 환자에 대하여 이 약을 단회투여 하였을 때 이 약의 혈중 농도는 대조군의 약 2.5배였다. 이러한 증가는 총 빌리루빈 농도와 관련이 있었다. 간기능부전 환자에 대한 안전성과 유효성을 평가하기 전에는 이들 환자군에 대한 이 약의 투여를 권장하지 않는다. 혈청 총 빌리루빈, γ-GTP, ALP, ALT와 AST의 수치 상승이 관찰되면 치료기간 중 자세히 관찰해야 한다.

3) 이 약은 폐경 전 여성에 대하여 적응증이 확보되지 않았다.

4)  관상동맥 심장질환)이 보고되었거나 관상동맥 사례 위험이 증가한 폐경기 이후 여성의 연구에서 이 약은 위약 투여군과 비교시 심근경색, 입원을 요하는 급성 관상동맥 증후군, 총 심혈관 사망률을 포함한 총 사망률, 또는 뇌졸중 발현에 영향을 끼치지 않았다. 그러나 이 약을 투여한 여성에게서 뇌졸중으로 인한 사망률의 증가가 있었다. 뇌졸중으로 인한 사망률은 위약 투여군에서 연간 여성 1,000명당 1.5명인데 비해, 라록시펜은 연간 여성 1,000명당 2.2명이었다.

뇌졸중의 병력이 있거나 일과성 뇌허혈 발작 또는 심방 세동과 같은 기타 유의한 뇌졸중 위험 요인이 있는 폐경기 이후 여성에게 이 약을 처방할 경우에는 이러한 소견이 고려되어야 한다.

5) 이 약은 심혈관계 질환의 1차 또는 2차 예방을 위해 사용해서는 안 된다. 관상 심장 질환이 있거나, 주요 관상 동맥 이상의 위험이 증가된 폐경 후 여성에 대한 시험에서, 5년간 이 약을 투여한 후 심혈관계에 대한 유익성은 입증되지 않았다.

6) 전신 에스트로겐과 이 약의 병용 사용에 대한 안전성은 확립되지 않았으므로, 이 약과 전신 에스트로겐의 병용 사용은 권장되지 않는다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부(임신중에 이 약을 복용하는 경우에는 태아에 대하여 선천적인 결함의 위험성이 증가할 수 있다. 이 약이 모유로 이행하는지 여부는 알려지지 않았고, 많은 약물들이 모유로 이행되므로, 수유부에게 투여하지 않는다.)

2) 심정맥 혈전증, 폐색전증, 망막 정맥 혈전증을 포함한 정맥혈전색전증의 환자 또는 그 병력이 있는 환자(이상반응으로 정맥혈전색전증이 보고되었으므로, 이 환자에 투여시 이 증상이 악화될 수 있다.)

3) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 및 그 병력이 있는 환자

4) 담즙울체 등을 포함한 간장애 환자

5) 중증 신장애 환자(유효성과 안전성이 확립되지 않았다.)

6) 원인을 알 수 없는 자궁 출혈 환자

7) 자궁내막암의 징후 또는 증상이 있는 환자(안전성 연구가 적절히 시행되지 않았다.)

8) 장기부동상태(수술 후 회복기, 장기안정기 등)에 있는 환자(경고 항 참고)

9) 항인지질항체증후군 환자(정맥혈전색전증을 일으키기 쉽다는 보고가 있다.)

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

경구용 에스트로겐 치료에서 현저한 고중성지질혈증(5.6 mmol/L 또는 500 mg/dL)의 병력이 있는 환자(이 약 투여시 혈중 중성지방의 상승이 나타난다는 보고가 있으므로, 이러한 병력이 있는 환자에는 혈중 중성지방 수치를 모니터링한다.)

4. 이상반응

1) 임상시험에서의 이상반응

(1) 13,000명 이상의 폐경기 이후 여성에 대한 골다공증 치료와 예방 임상시험들에서 이상반응이 보고되었다. 이러한 시험들에서 투약기간은 6 ∼ 60개월이었다. 대부분의 이상반응은 치료 중단을 필요로 하지 않았다.

(2) 예방목적의 시험군에서 이상반응으로 인하여 치료를 중단한 환자는 이 약 투여군 581명 중 10.7 %이었고 위약 투여군 584명 중 11.1 %이었다. 치료목적의 시험군에서 임상적 이상반응으로 인하여 약물 투여를 중단한 환자는 이 약 투여군 2,557명 중 12.8 %이었고 위약 투여군 2,576명 중 11.1 %이었다.

(3) 골다공증 임상시험에서 이 약과 관련된 이상반응은 아래와 같으며, 기관별 발현 빈도에 따라 구분하였다.

매우 자주(≥ 1/10), 자주(≥ 1/100, < 1/10), 때때로(≥ 1/1,000, < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000, < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000), 빈도 불명(수집된 자료에서 평가할 수 없음)

① 혈관계 : 매우 자주 혈관확장(홍조), 때때로 심정맥 혈전증, 폐색전증, 망막 정맥 혈전증, 표재성 정맥혈전정맥염(Superficial vein thrombophlebitis)을 포함한 정맥혈전색전증

② 근골격계 및 결합조직계 : 자주 다리 경련

③ 전신 및 투여부위 : 매우 자주 감기증상, 자주 말초 부종

(4) 위약 투여군과 비교하였을 때 혈관확장(안면홍조)의 발현은 이 약 투여군에서 약간 증가하였다(폐경 후 2 ∼ 8년이 경과한 여성에 대한 골다공증 예방을 위한 임상시험에서 이 약 투여시 24.3 %, 위약 투여시 18.2 % ; 평균 연령 66세인 여성에 대한 골다공증 치료를 위한 임상시험에서 이 약 투여시 10.6 %, 위약 투여시 7.1 %). 이러한 이상반응은 치료 초기 6개월 동안 가장 흔하였으며, 이후에는 거의 발생하지 않았다.

(5) 관상동맥질환이 있었거나 관상동맥질환 위험이 높은 10,101명의 폐경기 이후 여성에 대한 시험(RUTH)에서 혈관확장(안면홍조)의 발현은 이 약 투여군 중 7.8 %이었고, 위약 투여군 중 4.7 %이었다.

(6) 골다공증에 대한 이 약의 모든 위약 대조 시험에서 심정맥 혈전증, 폐색전증, 그리고 망막 정맥 혈전증을 포함한 정맥혈전색전증이 0.8 % 또는 연간 1,000명당 3.22례의 빈도로 발생하였다. 위약군과 비교하여 이 약 투여군에서 1.60(CI 0.95 , 2.71)의 상대적 위험성을 관찰하였다. 혈전증의 위험성은 치료 초기 4개월 동안 가장 컸다. 표재성 정맥혈전정맥염의 발생 빈도는 1 % 미만이었다.

(7) RUTH 시험에서 정맥혈전색전증이 이 약 투여군에서 약 2.0 % 또는 연간 1,000명당 3.88례의 빈도로 발생되었고, 위약 치료군에서 약 1.4 % 또는 연간 1,000명 당 2.70례의 빈도로 발생되었다. RUTH 시험에서 모든 정맥혈전색전증에 대한 위험율(HR)은 1.44(1.06 ∼ 1.95)이었다. 표재성 정맥혈전정맥염은 이 약 투여군에서 1 %, 위약 투여군에서 0.6 %가 발생되었다.

(8)  기타 이상반응은 다리경련(예방목적의 환자군에서 이 약 투여시 5.5 %, 위약투여시 1.9 % ; 치료목적의 환자군에서 이 약 투여시 9.2 %, 위약 투여시 6.0 %)이었다. RUTH 시험에서 다리경련은 이 약 투여군에서 12.1 %, 위약 투여군에서 8.3 % 발생하였다.

(9) 감기 증상(Flu syndrome)은 이 약 투여시 16.2 %, 위약 투여시 14 %에서 보고되었다.

(10) 통계적으로 유의하지는 않지만(p > 0.05), 유의한 용량 비례 경향을 나타낸 변화가 있었다. 이는 말초부종으로 예방 환자군에서 이 약 투여시 3.1 %, 위약 투여시 1.9 %이었으며, 치료환자군에서 이 약 투여시 7.1 %, 위약 투여시 6.1 %이었다. RUTH 시험에서 말초부종은 통계적으로 유의하게 이 약 투여군에서 14.1 %, 위약 투여군에서 11.7 %가 발생되었다.

(11) 골다공증을 위한 위약 대조 시험에서 이 약 투여하는 동안 혈소판 수의 약간 감소(6 ∼ 10 %)가 보고된 바 있다.

(12) AST 및/또는 ALT의 중등도 상승이 드물게 보고되었으며, 이 약과의 관련성을 배제할 수 없다. 위약 투여군에서도 유사한 빈도로 증가하였다.

(13) 관상동맥질환이 있었거나 관상동맥질환 위험이 높은 폐경기 이후 여성에 대한 시험(RUTH)에서, 담석증의 추가적인 이상반응이 이 약 투여군에서 3.3 %, 위약 투여군에서 2.6 % 발현되었다. 이 약 투여군의 담낭절제율 2.3 %은 위약 투여군의 2.0 %와 통계적으로 유의한 차이가 없었다.

(14) 몇몇 임상시험에서 복합호르몬제의 지속적인 대체요법(110명) 또는 주기적인 대체요법(205명)과 이 약(317명)을 비교하였다. 유방 증상과 자궁 출혈의 발현은 호르몬대체요법 환자보다 이 약 투여 환자에서 유의하게 낮았다.

2) 시판 후 사용

(1) 시판 후 보고된 이상반응은 아래와 같다.

① 혈액 및 림프계 : 매우 드물게 혈소판감소증

② 소화기계 : 매우 드물게 구역, 구토, 복통, 소화불량과 같은 위장관 증상

③ 전신 및 투여 부위 : 드물게 말초 부종

④ 검사(Investigation) : 매우 드물게 혈압 상승

⑤ 정신신경계 : 매우 드물게 편두통을 포함한 두통

⑥ 피부 및 피하 조직계 : 매우 드물게 발진

⑦ 생식기계 및 유방 : 매우 드물게 통증, 팽대 및 압통과 같은 경증의 유방 증상

⑧ 혈관계 : 드물게 정맥혈전색전증, 매우 드물게 동맥혈전색전증, 망막정맥폐쇄(retinal vein occlusion), 뇌졸중, 심정맥혈전색전증(VTE)과 관련된 사망

(2) 국내 시판 후 조사 결과 : 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 13,703명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과, 이상반응 발현율은 1.89 %(259/13,703명)로 보고되었고 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 0.75 %(103/13,703명)이었다. 안면홍조 0.31 % (43/13,703명), 질출혈 0.04 %(5/13,703명), 얼굴부종, 속쓰림, 변비, 가려움, 발진 각 0.03 %(4/13,703명), 소화불량증, 심계항진 각 0.02 %(3/13,703명) 등의 순으로 나타났다. 이 중 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응은 질출혈 5명, 가려움 4명, 심계항진 3명, 발열, 무력, 발한, 근육통, 불면, 회음통(여성), 체중증가, 관절염, 류마티스양 각 2명, 통증, 피로, 답답함, 흉부명치동통, 피부병변, 불안, 체중감소, 경련, 호흡곤란, 시각이상, 미각이상 각 1명 순이었다.

5. 일반적 주의

1) 이 약은 자궁내막증식을 유발하지 않는다. 이 약 투여 중 발생한 어떤 자궁출혈도 예기치 않은 것이며, 전문가에 의해 충분히 조사되어야 한다. 이 약 투여 중 발생한 자궁출혈과 관련된 가장 흔한 두 가지 진단은 자궁내막위축과 양성의 자궁내막폴립이다. 4년간 이 약을 복용한 폐경기 여성에서 양성의 자궁내막폴립 발현율은 0.9 %이었으며, 위약을 복용한 여성에서는 0.3 %이었다.

2) 유방암 환자에 대한 이 약의 안전성은 충분히 연구되지 않았다. 초기 또는 진행된 유방암에 대한 치료약물과 이 약을 병용할 수 있는 지에 대한 자료는 없다. 따라서 골다공증의 치료 및 예방을 위해서는, 유방암 치료를 완료한 후(보조 요법 완료 포함) 이 약을 투여해야 한다. 또한, 복용기간 동안 유방에 이상증상이 있을 경우 적절한 검사를 수행한다.

3) 침습성 유방암 발생에 미치는 이 약의 영향 : 골다공증이 있는 폐경 후 여성에 대한 위약대조 임상시험에서 유방암의 발생율을 평가한 결과 에스트로겐 수용체 양성 침습성 유방암의 발생율이 감소하였으나, 에스트로겐 음성 침습성 유방암의 발생율은 감소하지 않았다.

주요 관상동맥 질환의 위험도가 높은 폐경 후 여성에 대한 위약대조 임상시험에서 이 약 60 mg을 1일 1회 투여하였을 때 침습성 유방암의 발생율은 위약에 비하여 에스트로겐 수용체 양성의 침습성 유방암은 55 % 감소하였으나, 에스트로겐 수용체 음성의 침습성 유방암에서는 감소하지 않았다.

4) 이 약은 남성에게는 사용되지 않는다.

5)  이 약은 에스트로겐 결핍에 따른 혈관확장(hot flushes) 또는 기타 폐경 증상을 감소시키는 효과는 없다.

6)  식사를 통한 섭취가 불충분한 경우, 칼슘 및 비타민D를 보충하여 복용하도록 해야 한다.

7)  흡연 및 음주 등의 습관이 있는 경우는 체중조절 운동과 함께 습관을 고치도록 권한다.

8) 운전 또는 기계 사용 능력에 대하여 이 약의 영향은 알려진 바 없다.

6. 상호작용

1) 탄산칼슘 또는 수산화알루미늄, 수산화마그네슘을 포함하고 있는 제산제와 동시투여는 이 약의 전신적 노출에 영향을 주지 않는다.

2) 이 약과 와르파린의 병용투여는 두 약물의 약물동력학적 양상에 변화를 주지 않는다. 그러나 프로트롬빈 작용시간이 약간 감소하였으며, 이 약을 와르파린 또는 다른 쿠마린 유도체와 병용투여할 때에는 프로트롬빈 작용시간을 관찰해야 한다. 쿠마린 혈액응고저지제를 이미 사용하고 있는 환자에게 이 약 투여를 시작한다면 프로트롬빈 작용시간에 대한 영향은 몇 주동안 나타날 수 있다.

3) 이 약은 단회투여시 메틸프레드니솔론의 약물동력학적 양상에 영향을 주지 않는다.

4) 이 약은 디곡신의 항상상태 AUC에 영향을 주지 않는다. 디곡신의 Cmax는 5 % 미만 증가하였다.

5) 이 약의 혈중 농도에 대한 병용약물의 영향을 예방 및 치료 시험에서 평가하였다. 빈번하게 병용투여하는 약물들로는 아세트아미노펜, 비스테로이드소염진통제(NSAID)(예, 아세틸살리실산, 이부프로펜, 나프록센), 경구용 항생제, H1 길항제, H2 길항제, 그리고 벤조디아제핀 등이 있다. 이와 같은 약물들과의 병용투여는 이 약의 혈중 농도에 대하여 임상적으로 관련있는 영향은 없었다.

6) 임상시험에서 위축성 질증상 치료가 필요하다면, 질에 적용하는 에스트로겐은 병용이 가능했다. 위약과 비교하여 이 약 투여 환자에서 사용은 증가하지 않았다.

7)  디아제팜, 디아족시드, 리도카인과 같은 단백결합력이 높은 약물과의 병용은 주의해서 사용한다. 확인되지는 않았으나, 이 약은 다른 약물의 단백결합에 영향을 미칠 수 있다. 이 약은 혈장 단백질에 95 % 이상 결합한다. In vitro에서 이 약은 와르파린, 페니토인 또는 타목시펜의 결합을 방해하지 않았다.

8) 콜레스티라민(또는 기타 음이온 교환수지)은 이 약의 흡수와 장간순환을 유의하게 감소시키므로 병용투여해서는 안된다.

9) 암피실린과 병용투여시 이 약의 최고농도는 감소한다. 그러나 이 약의 전반적인 흡수 범위와 배설률에는 영향을 주지 않으므로, 이 약은 암피실린과 병용투여 할 수 있다.

10) 이 약으로 치료하는 동안, 다음과 같은 변화가 자주 관찰된다. : 혈청 HDL-2 cholesterol subfraction 및 apolipoprotein A1의 증가, 혈청 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 피브리노겐, apolipoprotein B 및 lipoprotein(a)의 감소.

11) 이 약은 총 호르몬 농도 증가와 일치하는 호르몬 결합성 글로불린 농도(성호르몬 결합 글로불린(SHBG), 티록신 결합 글로불린(TBG), 코르티코스테로이드 결합 글로불린(CBG))를 약간 증가시킨다. 이와 같은 변화는 유리 호르몬의 농도에 영향을 주지 않는다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약은 폐경기 여성에게만 사용한다.

2) 가임여성은 이 약을 복용해서는 안 된다. 이 약은 임부에게 투여시 태아에 손상을 줄 수 있다. 만약 임신 중 이 약을 잘못 투여하였거나 약물투여 기간에 임신한 경우에는 태아에 미칠 수 있는 잠재적인 위해를 환자에게 알려야 한다.

3) 이 약이 모유로 이행되는지 확인되지 않았다. 따라서 수유부에 대한 사용은 권장하지 않는다. 이 약은 수유아의 발달에 영향을 줄 수 있다.

8. 소아에 대한 투여

소아에 대한 유효성과 안전성이 확보되지 않았으므로, 소아에게는 투여하지 않는다.

9. 고령자에 대한 투여

7,705명의 폐경 후 여성에 대하여 실시한 골다공증 치료 임상에서, 4,621명의 여성이 고령자(65세 이상)로 간주되었다. 이 중 845명의 여성이 75세 이상이었다. 골다공증 치료 임상시험에서 고령 또는 폐경 후 여성에서의 안전성 및 유효성이 동등하였다.

10. 과량투여시의 처치

1) 임상 연구에서 8주 간의 일일 용량 600 mg과 3년 간의 일일 용량 120 mg은 내약성이 좋았다. 동물실험에서 랫트와 마우스에 5,000 mg/kg(체표면적을 기준으로 각각 사람의 810배, 405배)을, 원숭이에게 1,000 mg/kg(사람 AUC의 80배)을 1회 경구 투여 했을 때, 치사성은 없었다.

2) 성인에게 단일 용량으로 120 mg 이상 투여한 경우 다리 경련과 어지럼이 보고되었다. 2세 이하 영아에게 사고로 과다 복용된 경우, 보고된 최대 복용량은 180 mg 이었다. 어린이에게 사고로 과다 복용된 경우 증상은 운동실조, 어지럼, 구토, 발진, 설사, 진전, 홍조, ALP의 증가였다.

3) 최대로 투여된 과다 용량은 약 1.5 g이었다. 과량투여와 관련된 사망은 보고되지 않았다.

4) 이 약에 대한 특정 해독제는 없다.

11. 기타

발암성, 변이원성, 생식독성

1) 랫트에 대한 2년간의 발암성 연구에서, 279 mg/kg 암컷군에서 난소암 발현이 증가하였다. 이 실험군에서 이 약의 AUC는 60 mg을 복용한 폐경기 여성의 약 400배였다. 마우스에 대한 21개월 동안의 발암성 연구에서, 41 또는 210 mg/kg 수컷군에서 정소세포암과 전립샘종 및 전립선암이, 210 mg/kg 수컷군에서 전립샘 평활근 섬유종의 발현이 증가하였다. 암컷 마우스에서는, 9 ∼ 242 mg/kg(사람 AUC의 0.3 ∼ 32배)을 투여받은 동물에서 난소암의 발현이 증가하였다. 이러한 연구에서 암컷은 난소 기능이 활동적이고 호르몬 자극에 대하여 반응이 매우 높은 생식기 동안에 약물을 투여하였다. 이와 같은 설치류 모델에서는 난소의 반응이 매우 높은데 반하여, 폐경 후의 여성의 난소는 상대적으로 생식 호르몬 자극에 대하여 반응이 없다.

2) 이 약은 종래의 in vivo 또는 in vitro 에서의 일반적인 실험에서 어떠한 유전독성도 나타내지 않았다.

3) 암수 랫트에 교배전 및 교배중에 이 약 5 mg/kg 이상을 투여하였을 때, 임신이 되지 않았다. 암컷 랫트에서, 이 약은 투여기간 동안 발정주기를 파괴하였고, 비록 한배새끼 크기가 약간 감소하고 임신기간을 증가시키고 태자 발생 시기가 변하기는 하였지만, 투여가 끝난 후에 수정은 지연되지 않았다. 착상전 기간동안 수정한 암컷 랫트에 대한 투여는 배아착상을 지연 그리고/또는 파괴하였고 그 결과 한배 새끼 크기가 감소하였다. 생식에 미치는 이러한 영향은 이 약의 에스트로겐 수용체 활성과 일치한다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 396>

레파글리니드(Repaglinide)

▶효능‧효과

(정제)

이 약은 제 2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다.

1. 이 약은 단독요법으로 투여한다.

2.  이 약은 다음의 경우 병용요법으로 투여한다.

메트포르민, 설포닐우레아계, 이 약 또는 티아졸리딘디온계의 단독요법으로 충분히 혈당조절을 할 수 없는 경우, 이 약과 메트포르민 또는 이 약과 티아졸리딘디온계와 병용투여

▶용법‧용량

(정제)

이 약은 매 식전에 경구투여한다. 음식에 대한 인슐린 분비자극반응은 이 약 복용 후 30분 내에 일어나므로, 보통 식전 15분 내에 복용하는 것이 좋으며, 식전 30분에서 식사 직전까지 복용시간을 조절할 수 있다. 용량은 각 환자의 혈당 변화에 따른 요구량에 맞게 의사가 결정해야 한다.

1. 단독요법

권장되는 초회량은 레파글리니드로서 1회 0.5 mg 이며, 1주 또는 2주간 단위의 적정과정을 통해 용량을 결정한다. 다른 경구 혈당강하제를 복용하던 환자도 바로 이 약으로 바꿀 수 있으며, 이 경우 권장되는 초회량은 1회 1 mg이다. 권장되는 최고 1회 투여량은 4 mg이며, 환자의 식사법에 따라 1일 2회, 3회 또는 4회 식전에 투여한다. 1일 총 투여량은 16 mg을 초과할 수 없다.

쇠약해진 환자나 영양부족 환자에 대한 투여 및 용량 적정시에는 더욱 주의를 기울여야 한다. 이 약은 대부분 담즙을 통해 배설되기는 하지만, 신부전 환자에게도 주의를 기울여야 한다.

2. 병용요법

단독요법으로 혈당이 적절히 조절되지 않는 경우 메트포르민 또는 티아졸리디딘디온계와 병용투여 할 수 있다. 초회 투여량 및 용량 조절은 단독요법과 동일하다. 각 제제의 투여량은 목적하는 약리효과를 얻기 위해 요구되는 최소량으로 매우 주의하여 조정해야 한다. 만약 이 조정이 잘 이루어지지 않는다면 저혈당증상의 발생 증가를 초래할 수 있다. 공복혈당(FBG)과 당화헤모글로빈(HbA1c)의 적절한 모니터링을 통해 과량투여 또는 2차약의 투약 실패 가능성 증가를 방지해야 한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

1) 이 약은 다른 인슐린 분비 촉진제와 마찬가지로 저혈당증을 유발할 수 있다.

2) 메트포르민과의 병용투여는 저혈당증의 위험을 증가시킨다.

3) 만약 병용 투여시에도 고혈당증이 지속되면, 경구용 혈당 강하제로는 더 이상 혈당을 적절히 조절할 수 없으며, 이때는 인슐린을 투여해야 한다.

4) 저혈당증은 열, 외상, 감염 또는 수술과 같은 스트레스를 받을 때 일어날 수 있다.

2. 다음 환자(경우)에게는 투여하지 말 것.

1) 이 약 및 이 약의 구성성분 대한 과민반응이 있는 환자

2) 인슐린 의존성(제1형) 당뇨병 환자, C-펩티드 음성 당뇨병 환자

3) 혼수를 동반하거나 동반하지 않는 당뇨성 케톤산증 환자

4) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

5) 18세 이하의 소아

6) 중증 간기능장애 환자

7) 겜피브로질과 병용투여

8) 중증감염증, 수술전후, 중증의 외상이 있는 환자(인슐린에 의해 혈당관리가 바람직하므로 이 약의 투여는 적절하지 않다.)

3. 다음 환자(경우)에는 신중히 투여할 것.

1) 이 약 대사에 영향을 주는 약물(예, CYP3A4 저해제 또는 유도제)을 투여 중인 환자

2) 간기능장애 환자(이 약은 주로 간에서 대사되므로 혈중농도가 상승하여 저혈당을 일으킬 우려가 있다.)

3) 중증 신기능장애 환자(혈중농도가 상승하여 저혈당을 일으킬 우려가 있다.)

4) 다음에 해당되는 환자 또는 상태

(1) 허혈심질환이 있는 환자(외국에서 심근경색이 발병한 사례가 보고되었다.)

(2) 뇌하수체기능부전 또는 부신기능부전(저혈당을 일으킬 우려가 있다.)

(3) 설사, 구토 등의 위장장애가 있는 환자(저혈당을 일으킬 우려가 있다.)

(4) 영양불량상태, 기아상태, 불규칙적인 식사섭취, 식사섭취량의 부족 또는 쇠약상태 (저혈당을 일으킬 우려가 있다.)

(5) 격렬한 근육운동(저혈당을 일으킬 우려가 있다.)

(6) 과도한 알코올 섭취자(저혈당을 일으킬 우려가 있다.)

(7) 고령자

4. 이상반응

다른 혈당강하제와 마찬가지로, 다음의 이상반응이 나타날 수 있다.

1) 저혈당증

이 증상은 경미하고 탄수화물의 섭취로 쉽게 조절된다. 증증인 경우에는 포도당 주사를 주입해야 한다. 이런 이상반응의 발생은 모든 당뇨치료처럼 식사습관, 용량, 운동 및 스트레스와 같은 개인적 요소에 의해 좌우된다. 시판 후 조사경험에서 메트포르민 또는 티아졸리딘디온계 약물과 이 약을 병용투여 한 환자에서 저혈당증이 보고되었다.

2) 시각장애

혈당치의 변화는 일시적인 시각장애를 일으킬 수 있으며, 특히 치료 초기에 두드러진다. 임상시험 시, 이러한 경우에 이 약의 투여를 중단한 예는 없었다.

3) 위장관 장애

임상시험 시 복통, 설사, 구역, 구토와 변비가 보고되었다. 이러한 증상의 발현율과 정도는 다른 경구용 인슐린 분비 촉진제와 비슷하다.

4) 간효소

이 약을 투여하는 동안 몇몇 환자에서 간효소 증가가 보고되었다. 대부분의 경우는 경미하고 일시적이었으며, 극소수가 간효소 증가로 인해 투여를 중지하였다. 매우 드물게 중증의 간기능 이상이 보고되었다.

5) 알레르기

가려움, 발진, 두드러기 같은 피부 과민 반응이 나타날 수 있다. 설포닐우레아계 약물과는 화학 구조에 차이가 있으므로 이 약물과의 교차 알레르기 반응은 의심되지 않는다. 전신적인 과민반응 또는 혈관염과 같은 면역반응이 매우 드물게 발생할 수 있다.

6) 티아졸리딘디온계와 병용투여 시

24주간의 임상시험에서 이 약-로지글리타존 또는 이 약-피오글리타존의 병용요법을 시행한 결과, 혈당수치가 50 mg/dL이하인 저혈당증상이 병용요법군에서는 7 %, 이 약의 단독요법군에서는 7 %, 티아졸리딘디온 단독투여 군에서는 2 %가 발생하였다. 말초부종이 이 약-티아졸리딘디온 병용투여군 250명의 환자 중 12명에서 발생하였고 티아졸리딘디온 단독투여군 환자 124명중 3명에서 발생하였으나 이 약의 단독투여군에서는 보고되지 않았다. 치료결과의 탈락율 교정시에 말초부종 관련 결과는 이 약-티아졸리딘디온 병용투여군에서는 5 %, 티아졸리딘디온 단독투여군에서는 4 %로 조정 되었다. 말초부종을 경험한 이 약-티아졸리딘디온 병용투여군 환자 중 2명(0.8 %)이 울혈심부전을 동반하였다.  두 명 모두 심장동맥 질환의 전력이 있었고 이뇨제로 치료되었으며 단독투여군에서 이런 경우는 없었다. 체중의 평균변화는 이 약-티아졸리딘디온 병용투여군에서 최초를 기준하여 4.9 kg 증가하였다. 또한 병용투여군에서 간의 아미노전달효소의 증가(정상수치의 상한보다 3배 이상 되는 것)가 없었다. 기타, 이 약과 명백한 상관관계는 정립되지 않았으나 시판 후 조사에서 탈모증, 용혈성빈혈, 췌장염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군)과 중증 간기능 이상이 보고되었다.

7)  이 약은 임상시험기간 동안 2,931명에게 투여되었다. 제2형 당뇨병 환자 중 약 1,500명에게 적어도 3개월간 투여되었고, 1,000명에게 적어도 6개월간, 800명에게 적어도 1년 동안 투여되었다. 1년간의 활성약물대조시험 5개 중 1개의 시험에서 대다수(1,228명)에게 이 약이 투여되었다. 이러한 1년간의 시험들에서 대조약은 글리부리드와 글리피지드를 포함하는 설포닐우레아계 약물이었다. 1년 이상에서 이 약을 투여한 환자중 13 %가 이상반응으로 약물 투여를 중지했으며, 설포닐우레아계 투여 환자군에서는 14 %가 중단하였다. 투여 중단을 야기한 가장 흔한 이상반응은 고혈당, 저혈당과 관련된 증상이었다. 경미하거나 중등도의 저혈당이 이 약 환자에서 16 %, 글리부리드 환자에서 20 %, 글리피지드 환자에서 19 %발생하였다. 표1에 1년간의 시험들에서 위약(12 ～ 24주간의 시험) 및 글리부리드와 글리피지드과 비교하여 이 약 투여 환자의 이상반응이 열거되어 있다. 이 약의 이상반응은 일반적으로 설포닐우레아계 약물과 유사하였다.

이상반응	이 약 n=352	위 약 n=108	이 약 n=1,228	설포닐우레아계 n=498
	위약대조시험		활성약물대조시험
대사
저혈당증	31	7	16	20
호흡기계
상기도감염	16	8	10	10
부비강염	6	2	3	4
비염	3	3	7	8
기관지염	2	1	6	7
위장관계
구역	5	5	3	2
설사	5	2	4	6
변비	3	2	2	3
구토	3	3	2	1
소화불량	2	2	4	2
근골격계
관절통	6	3	3	4
요통	5	4	6	7
기타
두통	11	10	9	8
감각이상	3	3	2	1
가슴통증	3	1	2	1
요로감염	2	1	3	3
치아장애	2	0	<1	<1
알레르기	2	0	1	<1

표1. 흔하게 보고된 이상반응*(환자수에 대한%)

* 위약 대조시험에서 이 약을 투여한 군에서 2 %이상 발생한 이상반응 및 위약군에서 발생한 것보다 더 많은 이상반응

8) 심혈관계 이상반응 : 이 약과 설포닐우레아계 약물을 비교하는 1년간의 시험에서 협심증의 발병은 두 치료군 모두에서 유사하였다(1.8 %). 이 약군의 1.8 %에서, 설포닐우레아계군의 1.0 %에서 가슴통증이 발생하였다. 다른 심혈관계 이상반응(고혈압, 비정상적 EKG, 심근경색, 부정맥, 심계항진)은 1 %이하였고, 이 약과 대조약 간의 차이가 없었다.

통제된 대조임상시험에서 허혈을 포함하는 중증의 심혈관계 이상반응의 전체 발생율은 설포닐우레아계 약물(3 %)보다 이 약(4 %)에서 더 높았다. 1년간의 대조시험에서 이 약과 다른 경구용 혈당강하제에서 관찰된 비율과 비교하였을 때, 이 약은 과도한 치사율과 연관성이 없었다.

표1. 이 약과 설포닐우레아계와 비교시험에서 중증의 심혈관계 이상반응

	이 약	설포닐우레아계*
총 투여 환자수	1,228	498
중증 심혈관계 발생률	4 %	3 %
허혈 발생률	2 %	2 %
심혈관계 이상반응으로 인한 사망	0.5 %	0.4 %

* 글리부리드 및 글리피지드

7개의 대조임상시험에서는 NPH-인슐린(431명)과 이 약의 병용투여군, 인슐린 단독군(388명) 또는 다른 병용군(설포닐우레아계와 NPH-인슐린 병용 또는 이 약과 메트포르민의 병용)(120명)을 포함하였다. 2개의 임상시험에서 NPH-인슐린과 이 약의 병용투여군에서 심근허혈의 중증의 이상반응이 6건이 있었고, 다른 시험에서 인슐린 단독투여군에서는 1건이 있었다.

9) 1 %미만의 이상반응으로 백혈구 감소 및 혈소판 감소가 관찰되었다.

10) 시판후 조사에서 인과관계는 확립되지 않았으나 다음의 이상반응이 드물게 보고되었다 : 탈모증, 용혈성빈혈, 췌장염, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 중증의 간기능장애

11) 국내 시판후 조사결과 : 국내에서 재심사를 위하여 5,728명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 이상반응은 1.344 %(77명/5,728명)가 보고되었고, 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 0.93 %(53명)였다. 발현율이 0.05 % 이상으로 관찰되는 이상반응은 저혈당증 0.786 %(45명), 위장관계 증상으로 설사 0.087 %(5명), 복통 0.070 %(4명), NPN(크레아티닌) 증가 0.105 %(6명), BUN 증가 0.087 %(5명), ALT 및 AST 증가, 빈혈 0.052 %(3명)이었으며 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 보고된 이상반응으로는 저혈당증 0.716 %(41명), 위장관계 증상으로 설사 0.052 %(3명), 복통 0.035 %(2명)이었다. 또한 이 약과 인과관계가 있는 것으로 보고된 예상하지 못한 이상반응으로 흉부불편감(1명)이 보고되었고, 중대한 이상반응으로는 복통(1명), 신기능이상(1명)으로 조사되었다.

5. 일반적 주의

1) 간기능 손상 환자에 대한 임상 연구는 행해지지 않았다.

2) 운전 및 기계조작 : 다른 모든 경구용 혈당 강하제와 마찬가지로, 운전 시 저혈당증이 일어나지 않도록 주의를 기울여야 한다.

3) 경구혈당강하제로 안정된 환자가 발열, 외상, 수술과 같은 스트레스에 노출되었을 때 혈당조절에 실패할 수 있다. 이러한 때에는, 이 약의 투여 중단과 일시적인 인슐린 치료가 필요할 수 있다.

4) 이 약과 NPH-인슐린과의 병용은 권장되지 않는다(이상반응항 참고).

5) 이 약은 다른 속효성 인슐린 분비 촉진제와 비교하여 작용지속시간이 길기 때문에 투여 후 수시간은 저혈당 증상을 일으킬 수 있다. 또한 다른 속효성 인슐린 분비 촉진제와 비교하여 저혈당 증상의 발현 빈도가 높았으므로 주의해야 한다.

6) 이 약 투여 중에는 혈당을 정기적으로 검사하는 것과 동시에 경과를 충분히 관찰하고, 이 약을 2 ～ 3개월 투여하여도 효과가 불충분한 경우 적절하다고 생각되는 치료로 변경하는 것을 고려해야 한다.

6. 상호작용

1) 다음 약물들은 이 약의 혈당 강하작용을 증강시킬 수 있다. :

겜피브로질, 클라리트로마이신, 이트라코나졸, 케토코나졸. 트리메토프림, 다른 당뇨병치료제, MAO억제제, 비선택성 베타차단제, ACE억제제, 비스테로이드소염진통제(NSAID), 살리실산제, 옥트레오티드, 알코올, 설폰아미드, 시클로스포린, 클로람페니콜, 쿠마린, 프로베네시드 및 단백동화스테로이드제

(1) CYP2C8 저해제인 겜피브로질과의 병용투여는 건강한 피험자에서 AUC는 8.1배, Cmax는 2.4배 증가시켰다. 반감기는 1.3시간에서 3.7시간으로 증가했으며, 7시간째 이 약의 혈장농도는 겜피브로질에 의해 28.6배로 증가했다. 이 약과 겜피브로질의 병용투여는 금기이다.

(2) CYP2C8 저해제인 트리메토프림(160 mg, 1일 2회 투여)과 이 약(0.25 mg의 단회투여)의 병용투여는 이 약의 AUC, Cmax 및 반감기를 약간 증가시켰다(각각 1.6배, 1.4배, 1.2배). 그러나 혈당수치에 대한 통계적으로 유효한 영향은 없었다. 이 약을 더 적게 투여한 치료에서는 약동학적 효과가 충분치 않은 것으로 관찰되었다. 이 약 0.25 mg과 트리메토프림 320 mg 이상의 용량을 병용투여 한 경우 안전성이 확립되어 있지 않기 때문에, 이런 경우 병용투여할 때 주의사항이 전달되어야만 한다. 병용투여가 필요하다면, 혈당을 주의 깊게 모니터링하고 임상적인 관찰이 세밀하게 이루어져야 한다.

(3) 베타차단제는 저혈당 증상을 은폐시킬 수 있다.

(4) 알코올은 이 약의 혈당 강하작용을 강화시키고 지속시킬 수 있다.

2) 다음 약물들은 이 약의 혈당 강하작용을 감소시킬 수 있다.

경구용 피임제, 리팜피신, 바르비탈류, 카르바마제핀, 티아지드 및 다른 이뇨제, 페노티아진, 에스트로겐, 페니토인, 니코틴산, 이소니아지드, 코티코스테로이드제, 다나졸, 갑상샘호르몬제 및 교감신경흥분제

3) 이 약은 디곡신, 테오필린 또는 와르파린의 약동력학적 성질에 영향을 주지 않는다.

4) 이 약은 시메티딘의 투여로 약동력학적 성질에 영향을 받지 않는다.

5) 시험관내 시험에서 이 약은 CYP3A4 및 CYP2C8에 의해 대사된다고 알려져 있다. 결과적으로 이 약의 대사는 대사효소의 저해 및 유도에 의해 대사효소시스템을 영향을 주는 약물에 의해 변할 수 있다. 이 약과 CYP2C8 및 CYP3A4의 유도 및/또는 저해하는 약물을 병용하는 환자는 주의가 필요하다. CYP3A4를 저해하는 것으로 알려진 케토코나졸, 이트라코나졸 및 에리트로마이신과 같은 항진균제는 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있고, CYP2C8을 저해하는 것으로 알려진 트리메토프림, 겜피브로질 및 몬테루카스트와 같은 약물도 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. CYP3A4 및 / 또는 CYP2C8을 유도하는 약물로는 리팜핀, 바르비탈류 및 카르바마제핀이 있다.

6) 강력한 CYP3A4와 CYP2C8 유도제인 리팜피신은 이 약의 대사에 대한 증강제와 저해제의 역할을 동시에 한다. 리팜피신(600 mg)으로 7일 동안 전 처치를 하고 7일째 되는 날에 이 약(단회투여로 4 mg)을 병용투여 한 결과 유도작용과 저해작용이 모두 작용하여 AUC가 50 %로 감소하였다. 리팜피신을 마지막으로 투여한 후 24시간 뒤에 이 약을 투여하였을 때, 이 약의 AUC가 80 %가 되었다(유도작용만의 결과). 이 약과 리팜피신과의 병용투여는 아마도 이 약의 요구량을 증가시켜 주의 깊은 혈당농도수치 모니터링에 따라 용량을 조정하는 것이 필요할 것이다. 이 때 혈당농도 수치는 리팜피신 치료개시(급성 저해), 연속투여 시(유도/저해의 혼재)와 리팜피신의 투여를 중지했을 때(유도작용) 및 리팜피신의 유도작용이 거의 없다고 생각되는 투여 중지 약 2주일 후의 수치에 기초한다.

7) 시험관내 시험에서 이 약은 CYP3A4 및 CYP2C8에 의해 주로 대사되는 것으로 나타났다. 이 약은 유기 음이온 전달 단백질(organic anion transporting protein, OATP1B1)을 통한 능동적인 간 섭취(uptake)의 기질이다. 건강한 피험자를 대상으로 한 임상 연구에서 CYP2C8이 이 약의 대사에 가장 중요한 효소이고, CYP3A4는 작은 역할을 하는 것으로 나타났다. 그러나 CYP2C8가 저해될 경우 CYP3A4에 대한 대사 비율이 증가될 수 있다. 결론적으로 이러한 CYP-450 효소에 영향을 주는 약물에 의해 이 약의 대사가 저해되거나 증가될 수 있다. CYP2C8과 CYP3A4 둘 다를 저해하는 약물을 이 약과 동시에 투여할 경우 특별한 주의가 필요하다. OATP1B1(예, 시클로스포린)을 저해하는 약물들은 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있어 이 약과 병용투여가 필요하다면, 혈당을 주의 깊게 모니터링하고 임상적인 관찰이 세밀하게 이루어 져야 한다.

건강한 피험자를 대상으로 한 임상 연구에서 시클로스포린(100 mg, 12시간 간격으로 2회 연속 투여)과 이 약(레파글리니드 0.25 mg의 단회투여)의 병용투여는 이 약(레파글리니드 0.25 mg)의 Cmax를 1.8배, AUC를 2.5배 증가시켰다.

8) 건강한 피험자를 대상으로 한 임상 연구에서 CYP2C8과 CYP3A4의 중등도 저해제인 데페라시록스(30 mg/kg/day, 4일)와 레파글리니드(1회 투여, 0.5 mg)를 병용 투여 시 레파글리니드의 전신 노출(AUC)을 대조군 대비 2.3배까지(90 % CI[2.03 ～ 2.63]) 증가시켰고 Cmax는 1.6배(90 % CI[1.42 ～ 1.84]) 증가했으며 약간의 유의한 혈당 감소를 나타내었다. 상호작용은 레파글리니드 0.5 mg 보다 높은 용량에 대해서는 수립되지 않았으므로 데페라시록스와 이 약의 병용투여는 피해야 한다. 만약 병용투여가 필요하다면 주의 깊은 임상 모니터링과 혈당 모니터링이 행해져야 한다.

9) 소아 : 소아와 청소년에 대한 상호작용 연구는 이루어지지 않았다.

10) 이 약은 빠른 인슐린 분비 촉진작용이 있다. 그 작용기전은 설포닐우레아계 약물과 동일하고, 설포닐우레아계 약물과의 상가·상승의 임상효과 및 안전성이 확립되어 있지 않으므로 설포닐우레아계 약물과 병용하지 않아야 한다.

7. 임부 및 수우부에 대한 투여

1) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 않는다. 임부에 대한 임상연구는 행해지지 않았다. 이 약에 대한 기형발생 실험결과 랫트에서 80 mg/kg/day 투여시 초기흡수증가 및 흉골분절과 상지, 하지, 척추 및 두개골의 골화지연이 관찰되었으며, 또한 랫트에 대한 주산·수유기 실험에서는 80 mg/kg/day 투여시 수유기간 중 신생자의 체중 감소, 수태능 저하, 황체수, 착상수 및 생존태자수 감소가 관찰되었다.

2) 수유부에 대한 임상연구는 행해지지 않았다. 이 약은 수유부에게 투여하지 않는다.

8. 소아에 대한 투여

18세 이하 소아 환자에 대한 임상연구는 행해지지 않았다.

9. 고령자에 대한 투여

일반적으로 고령자는 생리기능이 저하되어 있으므로 혈당치에 유의해 정기적으로 검사를 실시하는 등 경과를 충분히 관찰하면서 신중하게 투여한다. 75세 초과 환자에 대한 임상연구는 행해지지 않았다.

10. 과량투여시의 처치

다른 모든 경구 혈당 강하제와 마찬가지로, 과다 복용시 어지럼, 발한, 진전, 두통 등과 같은 저혈당 증상이 일어날 수 있다. 이런 증상이 나타나면, 저혈당 증상을 치료하기 위하여 탄수화물 섭취와 같은 적절한 조치를 취해야만 한다. 발작, 의식 불명 또는 혼수 같은 좀 더 심한 저혈당 증상은 포도당 정맥 주사로 치료해야만 한다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에 꺼내 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래 용기에 넣어 꼭 닫아 보관한다.

<분류번호 399>

리세드론산나트륨/리세드론산나트륨일수화물/리세드론산나트륨2.5수화물(Risedronate Sodium/ Risedronate Sodium Monohydrate/Risedronate Sodium Hemipentahydrate)

▶효능‧효과

(정제)

* 5 mg

1. 폐경 후 여성의 골다공증 치료와 예방

2. 장기적으로 전신적인 코르티코스테로이드 치료를 받는 남녀 환자의 골밀도 유지 또는 증가

* 35 mg

1. 폐경 후 여성의 골다공증 치료와 예방

2. 남성의 골다공증 치료

* 75, 150 mg

폐경 후 여성의 골다공증 치료와 예방

(장용정)

* 35 mg

폐경 후 여성의 골다공증 치료

▶용법‧용량

(정제)

* 5 mg

1. 성인 : 리세드론산나트륨으로서 1일 1회 5 mg을 경구 투여한다.

2. 고령자 : 고령자(60세 초과)에서 이 약의 생체이용률과 약력학은 젊은 사람들과 유사하기 때문에 용량을 조절할 필요가 없다.

3. 소아 : 18세 미만의 소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

4. 신장애 환자 : 크레아티닌청소율이 30 mL/min 이상인 환자는 용량을 조절할 필요가 없다. 크레아티닌청소율이 30 mL/min 미만인 중증 신장애 환자에서는 금기이다.

○ 음식물은 이 약의 흡수를 방해하기 때문에, 충분한 흡수를 위해 아침식사 최소 30분 전에 복용하거나 또는 하루 중에 어떤 때라도 음식물이나 음료수의 섭취 전후로 최소 2시간 떨어져서 복용한다.

이 약을 위(stomach)로 쉽게 도달시키고 식도자극 가능성을 감소시키기 위해, 똑바른 자세(upright position)로 충분한 양의 순수한 물(170 ∼ 230 mL)과 함께 복용한다. 광천수를 포함한 다른 음료수와 함께 복용시 이 약의 흡수를 저하시킬 수 있다. 이 약은 구강인두의 궤양화 가능성 때문에 씹거나 빨아먹어서는 안 된다. 그리고 환자는 복용 후 최소 30분 동안 눕지 말아야 한다.

* 35 mg

1. 성인 : 리세드론산나트륨으로서 1회 35 mg을 주 1회 경구 투여한다.

2. 고령자 : 고령자(60세 초과)에서 이 약의 생체이용률과 약력학은 젊은 사람들과 유사하기 때문에 용량을 조절할 필요가 없다.

3. 소아 : 18세 미만의 소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

4. 신장애 환자 : 크레아티닌청소율이 30 mL/min 이상인 환자는 용량을 조절할 필요가 없다. 크레아티닌청소율이 30 mL/min 미만인 중증 신장애 환자에서는 금기이다.

○ 음식물은 이 약의 흡수를 방해하기 때문에, 충분한 흡수를 위해 아침식사 최소 30분 전에 복용하거나 또는 하루 중에 어떤 때라도 음식물이나 음료수의 섭취 전후로 최소 2시간 떨어져서 복용한다.

이 약을 위(stomach)로 쉽게 도달시키고 식도자극 가능성을 감소시키기 위해, 똑바른 자세(upright position)로 충분한 양의 순수한 물(170 ∼ 230 mL)과 함께 복용한다. 광천수를 포함한 다른 음료수와 함께 복용 시 이 약의 흡수를 저하시킬 수 있다. 이 약은 구강인두의 궤양화 가능성 때문에 씹거나 빨아먹어서는 안 된다. 그리고 환자는 복용 후 최소 30분 동안 눕지 말아야 한다.

○ 환자가 정해진 복용일에 복용하는 것을 잊어버린 경우 기억한 그 다음날 아침에 복용하도록 한다. 그 다음 복용은 기존에 정해진 복용일에 다시 복용하도록 한다. 같은 날 2정을 복용해서는 안 된다.

* 75 mg

1. 성인 : 리세드론산나트륨으로서 1일 1회 75 mg을 연속 이틀동안 경구투여한다. 1달 동안 총 150 mg을 복용한다.

2. 고령자 : 고령자(60세 초과)에서 이 약의 생체이용률과 약력학은 젊은 사람들과 유사하기 때문에 용량을 조절할 필요가 없다.

3. 소아 : 18세 미만의 소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

4. 신장애 환자 : 크레아티닌청소율이 30 mL/min 이상인 환자는 용량을 조절할 필요가 없다. 크레아티닌청소율이 30 mL/min 미만인 중증 신장애 환자에서는 금기이다.

○ 음식물은 이 약의 흡수를 방해하기 때문에, 충분한 흡수를 위해 하루 중 처음으로 음식물 또는 물 이외의 음료수를 섭취하기 최소 30분 전에 복용한다.

이 약을 위로 쉽게 도달시키고 식도자극 가능성을 감소시키기 위해, 이 약은 똑바른 자세(upright position)로 충분한 양의 순수한 물(170 ∼ 230 mL)과 함께 복용한다. 광천수를 포함한 다른 음료수와 함께 복용시 이 약의 흡수를 저하시킬 수 있다. 이 약은 구강인두의 궤양화 가능성 때문에 씹거나 빨아먹어서는 안 된다. 그리고 환자는 복용 후 최소 30분 동안 눕지 말아야 한다.

○ 환자가 정해진 복용일에 복용하는 것을 잊어버린 경우 다음과 같이 복용한다.

- 다음 복용일이 7일 이상 남았으면서 2정을 모두 복용하지 않았을 경우, 이 약 1정을 기억한 그 다음날 아침에 복용하고, 나머지 1정을 이튿날 아침에 복용한다. 만약 1정을 복용하지 않았을 경우에는, 기억한 그 다음날 아침에 복용한다. 다음 복용은 기존에 정해진 복용일에 다시 복용하도록 한다. 이 때 7일 안에 이 약 2정을 초과하여 복용해서는 안된다.

- 다음 복용일이 7일 이내로 남았을 때는, 기존에 정해진 복용일까지 기다린 후 이 약 2정을 연속 이틀동안 복용한다.

* 150 mg

1. 성인 : 리세드론산나트륨으로서 1회 150 mg을 1달에 1회 경구투여한다.

2. 고령자 : 고령자(60세 초과)에서 이 약의 생체이용률과 약력학은 젊은 사람들과 유사하기 때문에 용량을 조절할 필요가 없다.

3. 소아 : 18세 미만의 소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

4. 신장애 환자: 크레아티닌청소율이 30 mL/min 이상인 환자는 용량을　조절할 필요가 없다. 크레아티닌청소율이 30 mL/min 미만인 중증 신장애 환자에서는 금기이다.

○ 음식물은 이 약의 흡수를 방해하기 때문에, 충분한 흡수를 위해 하루 중 처음으로 음식물 또는 물 이외의 음료수를 섭취하기 최소 30분 전에 복용한다.

이 약을 위로 쉽게 도달시키고 식도자극 가능성을 감소시키기 위해, 이 약은 똑바른 자세(upright position)로 충분한 양의 순수한 물(170 ∼ 230 mL)과 함께 복용한다. 광천수를 포함한 다른 음료수와 함께 복용시 이 약의 흡수를 저하시킬 수 있다. 이 약은 구강인두의 궤양화 가능성 때문에 씹거나 빨아먹어서는 안 된다. 그리고 환자는 복용 후 최소 30분 동안 눕지 말아야 한다.

○ 환자가 정해진 복용일에 복용하는 것을 잊어버린 경우 다음과 같이 복용한다.

- 다음 복용일이 7일 이상 남았을 경우 이 약 1정을 기억한 그 다음날 아침에 복용하도록 한다. 다음 복용은 기존에 정해진 복용일에 다시 복용하도록 한다. 이 때 7일 안에 이 약 1정을 초과하여 복용해서는 안 된다.

- 다음 복용일이 7일 이내로 남았을 때는, 기존에 정해진 복용일까지 기다린 후 이 약 1정을 복용한다.

(장용정) 35 mg

1. 성인 : 리세드론산나트륨으로서 1회 35 mg을 주 1회 식사와 관계없이 아침에 경구 투여한다.

2. 고령자 : 고령자(60세 초과)에서 용량을 조절할 필요가 없다.

3. 소아 : 18세 미만의 소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

4. 신장애 환자 : 크레아티닌청소율이 30 mL/min 이상인 환자는 용량을 조절할 필요가 없다. 크레아티닌청소율이 30 mL/min 미만인 중증 신장애 환자에서는 금기이다.

○ 이 약을 위(stomach)로 쉽게 도달시키고 식도자극 가능성을 감소시키기 위해, 똑바른 자세(upright position)로 충분한 양의 순수한 물(170 ∼ 230 mL)과 함께 복용한다. 광천수를 포함한 다른 음료수와 함께 복용시 이 약의 흡수를 저하시킬 수 있다. 이 약은 구강인두의 궤양화 가능성 때문에 씹거나 빨아먹어서는 안 된다. 그리고 환자는 복용 후 최소 30분 동안 눕지 말아야 한다.

○ 환자가 정해진 복용일에 복용하는 것을 잊어버린 경우 기억한 그 다음날 아침에 복용하도록 한다. 그 다음 복용은 기존에 정해진 복용일에 다시 복용하도록 한다. 같은 날 2정을 복용해서는 안 된다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

이 약은 다른 경구용 비스포스포네이트 제제와 마찬가지로 상부 위장관 점막에 국소자극을 일으킬 수 있다. 이와 같이 점막 자극과 기저질환을 악화시킬 가능성이 있기 때문에 바레트식도, 연하곤란, 다른 식도질환, 위염, 십이지장염 또는 궤양과 같은 상부 위장관 질환이 있는 환자에게 투여할 경우 주의해야 한다.

경구용 비스포스포네이트를 투여받은 환자에서 때때로 출혈과 함께 식도염, 식도궤양, 식도미란과 같은 식도 이상반응이 보고된 바 있으며, 드물게 식도폐색 또는 천공으로 발전하였다. 일부 환자에서는 증상이 심하여 입원을 요하는 경우도 있었다. 그러므로 의사는 식도 반응의 조짐을 보이는 모든 증상 및 증후에 대해 주의를 기울여야 하며, 환자에게 연하곤란, 연하통 또는 흉골후방의 통증, 속쓰림의 발생 또는 악화와 같은 증상이 있을 경우 복용을 중지시키고 의사와 상의하도록 지시해야 한다.

이 약을 복용한 후 누워 있거나, 이 약을 충분한 양의 물(170 ∼ 230 mL)과 함께 복용하지 않았거나, 식도자극의 증상이 나타난 후에도 계속해서 이 약을 복용한 환자에서 심각한 식도 이상반응의 위험은 훨씬 커진다. 그러므로 용법·용량을 환자에게 잘 설명하고 이해시키는 것이 매우 중요하다(용법·용량항 참고). 정신적 장애로 지시된 용법을 따르지 못하는 환자에 대한 이 약의 치료는 적절한 지도감독 하에 이루어져야 한다.

외국의 시판 후 조사에서 경구용 비스포스포네이트 투여 시 일부 중증의 합병증을 수반한 위궤양 및 십이지장 궤양이 발생한 사례가 보고된 바 있다. 대조임상시험에서는 이러한 위험성의 증가가 확인되지 않았다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 식도협착 또는 무이완증과 같이 식도 배출을 지연시키는 식도이상 환자

2) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

3) 저칼슘혈증 환자

4) 30분 이상 똑바로 앉거나 설 수 없는 환자

5) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

6) 중증 신장애 환자(크레아티닌청소율이 30 mL/min 미만)

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

바레트식도, 연하곤란, 다른 식도질환, 위염, 십이지장염 또는 궤양과 같은 상부 위장관 질환이 있는 환자

4. 이상반응

1) 폐경 후 골다공증의 치료에 있어 이 약 1일 1회 5 mg 투여의 안전성은 38 ∼ 85세의 폐경여성 3,232명을 대상으로 한 4개의 임상시험으로 평가되었다. 시험기간은 3년이며, 이 약 투여군 1,613명, 위약 투여군 1,619명이었다. 이 임상시험에는 이미 소화기계 질환을 가지고, 비스테로이드소염진통제(NSAID), 프로톤펌프억제제, H2 길항제를 사용하는 환자도 포함되었다. 모든 여성은 1,000 mg의 칼슘과 최대 500 IU의 비타민D(정상 수치보다 낮을 경우)를 투여받았다.

폐경 후 여성의 골다공증 치료에 대한 3상 임상시험에서 5 %이상의 빈도로 발생한 이상반응
기관계	위약 투여군 % (n=1,619)	리세드론산나트륨 5 mg 투여군 % (n=1,613)
전신 감염 요통 우발적 부상 통증 복통 독감 증상 두통 무력감 목 부위 통증 가슴통증 알레르기 반응 순환기계 고혈압 소화기계 변비 설사 소화불량 구역 대사·영양계 말초부종 근골격계 관절통 관절염 뼈의 외상 : 골절 관절 이상 근육통 골통증 정신신경계 어지럼 우울증 불면증 호흡기계 기관지염 부비동염 비염 인두염 기침증가 피부 및 부속기계 발진 눈 백내장 비뇨생식기계 요로감염	29.9 26.1 16.8 14.0 9.9 11.6 10.8 4.5 4.7 5.1 5.9 9.8 12.6 10.0 10.6 11.2 8.8 22.1 10.1 12.3 5.3 6.2 4.8 5.7 6.1 4.6 10.4 9.1 5.1 5.0 6.3 7.1 5.7 10.4	31.1 28.0 16.9 14.1 12.2 10.5 9.9 5.4 5.4 5.0 3.8 10.5 12.9 10.8 10.8 10.5 7.7 23.7 9.6 9.3 7.0 6.7 5.3 7.1 6.7 5.3 10.0 8.7 6.2 6.0 5.9 7.9 6.5 11.1

(1) 사망률은 위약군에서 2.0 %, 이 약 투여군에서 1.7 %였다. 중증의 이상반응을 나타낸 환자는 위약군에서 24.6 %, 이 약 투여군에서 27.2 %였다. 이상반응으로 인해 약물투여를 중단한 경우는 위약군에서 15.6 %, 이 약 투여군에서 14.8 %였다. 폐경 후 골다공증 치료에 대한 제3상 임상시험에서 5 %이상의 환자에서 발생한 이상반응은 아래와 같다.

(2) 임상검사 수치 : 6개월 내에 이 약을 투여받은 군의 혈중 칼슘(< 1 %)과 인(< 3 %)의 농도가 일시적으로 감소하였고, 그에 대한 보상으로 PTH의 증가(> 30 %)가 관찰되었다. 3년 동안 칼슘, 인, PTH의 혈중농도에서 이 약 투여군과 위약군의 뚜렷한 차이는 없었다. 혈중 칼슘농도가 8 mg/dL 이하로 나타난 환자는 18명(이 약 투여군과 위약군 각각 9(0.5 %)명)이었고, 혈중 인 농도가 2 mg/dL 이하로 나타난 환자는 14명으로 이 약을 투여받은 환자에게 11명(0.6 %), 위약군 환자에게 3명(0.2 %)이었다. 간 기능 검사의 이상은 드물게(< 0.1 %) 보고되었다.

(3) 중등도 또는 중증의 위장관 질환을 호소하는 환자에 대하여 내시경 검사를 실시하였으며 이 약을 투여 받은 군과 위약군 동일한 수(각 75명, 위약군 14.5 %, 이 약 투여군 11.9 %)에 대하여 검사가 이루어졌다. 이들 유증상의 환자군에서 임상적으로 중요한 증후(천공, 궤양, 출혈)를 나타내는 환자의 수는 두 군 간에 서로 유사하다(대조군 51 %, 이 약을 투여한 군 39 %).

2) 폐경 후 골다공증의 치료에 있어 이 약 주 1회 35 mg 투여의 안전성은 50 ∼ 95세의 폐경여성을 대상으로 이 약 1일 1회 5 mg 투여와 비교 연구되었다. 시험기간은 1년이며, 이 약 1일 1회 5 mg 투여군 480명, 이 약 주 1회 35 mg 투여군 485명이었다. 이 임상시험에는 이미 소화기계 질환을 가지고, 비스테로이드소염진통제, 프로톤펌프억제제, H2 길항제를 사용하는 환자도 포함되었다. 모든 여성은 1000 mg의 칼슘과 최대 500 IU의 비타민D(정상 수치보다 낮을 경우)를 투여받았다.

(1) 사망률은 1일 1회 5 mg 투여군에서 0.4 %, 주 1회 35 mg 투여군에서 1.0 %였다. 중증의 이상반응을 나타낸 환자는 1일 1회 5 mg 투여군에서 7.1 %, 주 1회 35 mg 투여군에서 8.2 %였다. 이상반응으로 인해 약물투여를 중단한 경우는 1일 1회 5 mg 투여군에서 11.9 %, 주 1회 35 mg 투여군에서 11.5 %였다. 전반적인 안전성과 내약성은 두 군에서 유사했다.

(2) 소화기계 : 발생은 1일 1회 5 mg 투여군, 주 1회 35 mg 투여군에서 유사했다(각각 소화불량 6.9 %, 7.6% ; 설사 6.3 %, 4.9 % ; 복통 7.3 %, 7.6 %).

(3) 근골격계 : 관절통은 1일 1회 5 mg 투여군에서 11.5 %, 주 1회 35 mg 투여군에서 14.2 %, 근육통은 각각 4.6 %, 6.2 % 보고되었다.

(4) 임상검사 수치 : 1일 1회 5 mg 투여군과 주 1회 35 mg 투여군에서 12개월 투여 후 평균적인 변화는 유사했다(각각 혈청칼슘 0.4 %, 0.7 % ; 혈청 인 -3.8 %, -2.6 % ; 혈청 PTH 6.4 %, 4.2 %).

3) 폐경 후 골다공증의 치료에 있어 이 약 월 2회 연속 이틀동안 75 mg 투여의 안전성은 50 ∼ 86세의 폐경여성을 대상으로 연구되었다. 시험기간은 2년이며, 이 약 1일 1회 5 mg 투여군 613명, 이 약 월 2회 연속 이틀 75 mg 투여군 616명이었다. 이 임상시험에는 이미 소화기계 질환을 가지고, 비스테로이드소염진통제, 프로톤펌프억제제, H2 길항제를 사용하는 환자도 포함되었다. 모든 여성은 1000 mg의 칼슘과 400 ∼ 800 IU의 비타민D를 투여받았다.

(1) 사망률은 1일 1회 5 mg 투여군에서 1.0 %, 월 2회 연속 이틀 75 mg 투여군에서 0.5 %였다. 중증의 이상반응을 나타낸 환자는 1일 1회 5 mg 투여군에서 10.8 %, 월 2회 연속 이틀 75 mg 투여군에서 14.4 %였다. 이상반응으로 인해 약물투여를 중단한 경우는 1일 1회 5 mg 투여군에서 14.2 %, 월 2회 연속 이틀 75 mg 투여군에서 13.0 %였다. 전반적인 안전성과 내약성은 두 군에서 유사했다.

(2) 급성기 반응 : 1일 1회 5 mg 투여군에서 3.6 %, 월 2회 연속 이틀 75 mg 투여군에서 7.6 % 발생했다. 약을 투여한 첫 5일 이내에 발열 또는 인플루엔자 유사증상이 나타나 7일 이내로 지속되는 급성기 반응양 증상은 월 2회 연속 이틀 75 mg 투여군에서 0.6 %, 1일 1회 5 mg 투여군에서는 0.0 %에서 보고되었다.

(3) 소화기계 : 1일 1회 5 mg 투여군보다 월 2회 연속 이틀 75 mg 투여군에서 구토(각각 0.2 %, 1.0 %)와 설사(각각 0.3 %, 1.0 %)로 인한 약물투여 중단의 발생 비율이 높았다. 대부분의 이 반응들은 투여 후 며칠 내에 발생했다.

(4) 눈 : 월 2회 연속 이틀 75 mg 투여군에서 포도막염, 공막염, 홍채염과 같은 눈의 염증을 경험한 환자는 없었으나, 1일 1회 5 mg에서는 한 명의 환자에서 포도막염이 나타났다.

(5) 임상검사 수치 : 1일 1회 5 mg 투여군과 월 2회 연속 이틀 75 mg 투여군에서 24개월 투여 후 평균적인 변화는 혈청칼슘 0.2 %, 0.8 % ; 혈청 인 -1.9 %, -1.3 % ; 혈청 PTH -10.4 %, -17.2 %).

4) 폐경 후 골다공증의 치료에 있어 이 약 월 1회 150 mg 투여의 안전성은 50 ∼ 88세의 폐경여성을 대상으로 연구되었다. 시험기간은 1년이며, 이 약 1일 1회 5 mg 투여군 642명, 이 약 월 1회 150 mg 투여군 650명이었다. 이 임상시험에는 이미 소화기계 질환을 가지고, 비스테로이드소염진통제, 프로톤펌프억제제, H2 길항제를 사용하는 환자도 포함되었다. 모든 여성은 1,000 mg의 칼슘과 최대 1,000 IU의 비타민 D를 투여받았다.

(1) 사망률은 1일 1회 5 mg 투여군에서 0.5 %, 월 1회 150 mg 투여군에서 0.0 %였다. 중증의 이상반응을 나타낸 환자는 1일 1회 5 mg 투여군에서 4.2 %, 월 1회 150 mg 투여군에서 6.2 %였다. 이상반응으로 인해 약물투여를 중단한 경우는 1일 1회 5 mg 투여군에서 9.5 %, 월 1회 150 mg 투여군에서 8.6 %였다. 전반적인 안전성과 내약성은 두 군에서 유사했다.

(2) 급성기 반응 : 1일 1회 5 mg 투여군에서 1.1 %, 월 1회 150 mg 투여군에서 5.2 % 발생했다. 약을 투여한 첫 3일 이내에 발열 또는 인플루엔자 유사증상이 나타나 7일 이내로 지속되는 급성기 반응 양 증상은 월 1회 150 mg 투여군에서 1.4 %, 1일 1회 5 mg 투여군에서는 0.2 %에서 보고되었다.

(3) 소화기계 : 설사를 보인 환자의 비율은 1일 1회 5 mg 투여군보다 월 1회 150 mg 투여군에서 많이 나타났다(각각 4.7 %, 8.2 %). 월 1회 150 mg 투여군에 1일 1회 5 mg 투여군보다 상복부통증(각각 2.5 %, 1.4 %)과 설사(각각 0.8 %, 0.0 %)로 인한 투약 중단률이 다소 높았으며, 이러한 소화기계 이상반응은 대부분 투여 첫 수일 이내에 발생하였다. 구토 증상으로 인한 투약 중단은 두 군에서 동일한 수준으로 나타났다(각각 0.3 %, 0.3 %).

(4) 눈 : 월 1회 150 mg 투여군에서 포도막염, 공막염, 홍채염과 같은 눈의 염증을 경험한 환자는 없었으나, 1일 1회 5 mg 투여군에서는 두 명의 환자에서 홍채염이 나타났다.

(5) 임상검사 수치 : 실험실 검사 결과, 월 1회 150 mg 투여군과 1일 1회 5 mg 투여군에서 12개월 후의 혈중 칼슘은 각각 0.3 %, 0.1 % 증가하였고, 인산염은 2.3 %씩 감소하였으며, PTH는 각각 4.8 %, 8.3 % 증가하였다. 또한 투여 후 첫 1개월이 지난 시점에서 월 1회 150 mg 투여군이 1일 1회 5 mg 투여군에서보다 저칼슘혈증 발생율이 약간 높게 나타났으나(각각 2.2 %, 0.2 %), 이후의 저칼슘혈증의 발생률은 두 투여군에서 유사하였다(약 2 %).

5) 남성의 골다공증

전반적인 안전성 및 유효성은 폐경 후 여성의 골다공증 임상시험에서 보고된 이상반응과 유사하였다. 추가로 양성전립샘비대(리세드론산나트륨 35 mg군 5 %, 위약군 3 %), 신석증(각각 3 %, 0 %), 부정맥(각각 2 %, 0 %) 이었다.

6) 외국 시판 후 조사

피부점막안증후군(스티븐스-존슨증후군), 독성표피괴사용해(리엘증후군)를 포함하는 중증의 피부반응, 혈관부종, 발진, 물집을 포함하는 과민반응, 피부반응 등이 매우 드물게 보고되었다. 식도염, 식도궤양 및 위궤양과 같은 상부 위장관 이상이 보고되었다. 근골격계에서 골통증, 관절통, 근육통이 드물게 보고되었다. 홍채염과 포도막염을 포함한 눈의 염증과 턱뼈괴사가 매우 드물게 보고되었다. AST, ALT, γ-GTP의 현저한 상승을 수반하는 간기능 장애, 황달이 보고되었다(빈도불명).

6) 국내 시판 후 조사

국내에서 6년동안 933명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 이상반응의 발현율은 인과관계와 상관없이 18.86 %(176/933명, 320건)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응은 6.65 %(62명/933명, 85건)으로 소화불량 1.71 %(16명/933명, 17건), 식욕부진 0.64 %(6명/933명, 6건), 구역 0.64 %(6명/933명, 6건), 근육통 0.54 %(5명/933명, 5건), 복통 0.43 %(4명/933명, 4건), 무력증 0.43 %(4명/933명, 4건), 가슴쓰림 0.32 %(3명/933명, 3건), 명치 통증 0.32 %(3명/933명, 4건) 등의 순으로 보고되었다. 예상하지 못한 약물이상반응은 1.29 %(12명/933명, 15건)으로 식욕부진 0.64 %(6명/933명, 6건), 가슴불쾌, 두근거림, 발한 증가, 안면홍조, 화끈감, 신장결석, 트림, 혈뇨, 열이 각각 0.11 %(1명/933명, 1건)이었다.

5. 일반적 주의

1) 비스포스포네이트 약물은 식도염 및 식도 궤양 형성과 연관이 있다. 따라서, 환자는 상기 용법용량에 주의를 기울여야 한다. 또한 의사 및 약사는 식도 질환의 병력이 있는 환자에게 복용법의 중요성을 강조하여야 한다.

2) 이 약의 투여 전에 저칼슘혈증과 여타의 뼈 및 무기질 대사 장애(예, 부갑상샘 기능부전, 비타민D 결핍증)를 반드시 치료해야 한다. 모든 환자에서 적절한 양의 칼슘과 비타민D를 섭취하는 것이 중요하다.

3) 경구용 비스포스포네이트제제 투여시 국소적 턱뼈괴사가 드물게 보고되었다. 이 증상은 일반적으로 발치 및/또는 치료가 지연된 국소감염(골수염 포함)과 연관성이 있었다(이상반응항 참고). 비스포스포네이트제제와 관련된 것으로 보고된 턱뼈괴사 사례의 대부분은 정맥주사용 비스포스포네이트제제를 암환자에게 투여시 나타났으나, 폐경 후 골다공증 환자에서도 일부 발생하였다. 암, 병용투여약물(예, 화학요법, 방사선치료, 코르티코스테로이드), 불결한 구강위생, 동반질환(예, 치주질환 및/또는 기존에 있었던 치과질환, 빈혈, 응고병증, 감염, 잘 맞지않는 의치) 및 흡연이 턱뼈괴사의 위험인자로 알려져 있다. 턱뼈괴사가 나타난 환자는 구강외과의사의 적절한 치료를 받아야 한다. 치과적 수술은 상황을 악화시킬 수 있다. 침습적 치과 처치(예, 발치, 치아 임플란트)를 필요로 하는 환자에서 비스포스포네이트 치료의 중단이 턱뼈괴사의 위험을 줄일 수 있다. 치료 주치의의 임상적 판단으로 각각의 환자에 대한 관리 계획을 개별적 유익성/위험성 평가에 근거하여 세워야 한다.

4) 비스포스포네이트 치료를 받은 환자에서 대퇴골간부(femoral shaft)에 비정형(atypical), 저강도(low-energy) 또는 저외상(low-trauma) 골절이 보고되었다. 이러한 골절은 대퇴골소전자(lesser trochanter)에서 과상부 상면(supracondylar flare) 바로 윗부분까지 대퇴줄기 어느 부위에서든지 나타날 수 있으며, 분쇄에 대한 증거가 없는 상태에서 본질적으로 가로 또는 짧은 사선형태로 나타난다. 비스포스포네이트 치료를 받지 않은 골다공증 환자에서도 이러한 골절이 발생하기 때문에 인과관계는 확립되지 않았다.

비정형 대퇴골 골절은 외상이 최소한도로 있었거나 전혀 없었던 후에 가장 흔하게 나타난다. 이는 양쪽 모두 발생할 수 있으며, 대다수의 환자들이 완전골절(complete fracture)이 발생하기 전 수 주에서 수 개월 동안 영향받은 부위에서 보통 둔하면서 아린 넓적다리 통증으로 대변되는 전구통증을 보고한다. 소수의 보고에서 골절이 나타났을 때 글루코코르티코이드 제제(예, 프레드니손) 치료를 병행하였다고 언급하고 있다.

비스포스포네이트 제제에 노출된 이력이 있는 넓적다리(thigh) 또는 서혜부(groin) 통증이 나타난 어떠한 환자든지 비정형 골절을 의심해야 하며, 불완전 대퇴골 골절(incomplete femur fracture)을 배제하기 위하여 평가해야 한다. 비정형 골절이 나타난 환자는 반대쪽 팔다리에서 골절의 증상 및 징후가 있는지 여부 또한 평가해야 한다. 환자 개별적으로 유익성/위해성 평가를 기다리는 동안 비스포스포네이트 치료의 중단을 고려해야 한다.

5) 시판 후 사용경험에서 비스포스포네이트를 투여받은 환자에서 중증이고 때때로 무기력적인 골, 관절 및/또는 근육의 통증이 드물게 보고되었다. 비스포스포네이트 약물에는 이 약도 포함된다. 증상 발현까지의 시간은 치료 개시후 1일부터 몇 개월까지 다양하였다. 대부분의 환자는 치료 중단후 증상이 경감되었다. 이 환자들 중 일부에서는 동일한 또는 다른 비스포스포네이트를 재투여했을 때 증상이 재발하였다.

6) 환자에게 제공되어야 할 정보

(1) 다가 양이온(칼슘, 마그네슘, 철, 알루미늄 등)을 함유한 약물, 식품, 순수한 물 이외의 음료수는 이 약의 흡수를 방해할 수 있기 때문에 동시에 투여하지 말아야 한다. 따라서 이 약의 입증된 유익성을 얻기 위해서는 하루 중에 처음으로 음식물을 섭취하기 적어도 30분전 또는 음식물 섭취로부터 적어도 2시간이상 떨어진 시점에서 이 약을 투여하여야 한다.

(2) 약물을 위로 신속히 도달시켜 식도 자극의 가능성을 줄이기 위하여 환자는 반드시 이 약을 충분한 양의 물(170 ∼ 230 mL)과 함께 삼키고, 복용 후에는 최소한 30분간 그리고 그날의 최초 음식물 섭취 후까 지 누워서는 안된다.

(3) 이 약은 구강인두의 궤양화 가능성 때문에 씹거나 빨아먹어서는 안 된다. 환자는 특히 이 약을 취침전이나 기상 전에 복용하지 않도록 해야 한다. 이러한 사항을 준수하지 않았을 경우 식도장애의 위험이 증가된다는 것을 환자에게 반드시 알려야 한다. 환자에게 만약 식도질환 증상(음식물을 삼키기 어렵거나 아플 때, 흉골후방의 통증, 가슴앓이가 생기거나 심해졌을 때)이 나타나면 반드시 이 약의 복용을 중지하고 의사와 상의하도록 지시해야 한다.

(4) 의사는 음식물로부터의 섭취가 불충분할 경우에 보조요법으로 칼슘 및 비타민 D를 투여하는 것을 고려해야 한다. 특히, 장기적으로 전신적인 코르티코스테로이드 치료(systemic corticosteroid treatment)를 받는 남녀 환자는 적절한 양의 칼슘과 비타민D를 복용해야 한다.

(5) 체중부하 운동은 과도한 흡연, 음주와 같은 특정 습관 요인의 변화와 더불어 고려되어져야 한다.

(6) 의사는 반드시 이 약 치료 전 환자에게 제품설명서를 읽도록 하고 새로운 처방을 내릴 때마다 다시 읽도록 지시해야 한다.

6. 상호작용

1) 이 약은 별도의 약물 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 폐경 후 골다공증 치료를 위한 제3상 임상 시험에 참여한 여성의 31 %가 아스피린을, 48 %가 비스테로이드소염진통제를, 21 %가 H2 길항제 및/또는 프로톤펌프억제제를 복용했다. 일주일에 3일 이상 정기적으로 아스피린 또는 비스테로이드소염진통제를 복용한 환자들에서 나타난 상부 위장관 이상반응 발현은 시험군과 대조군에서 비슷했고, H2 길항제 및/또는 프로톤펌프억제제를 복용한 환자들에서도 유사한 결과가 관찰되었다.

2) 필요하다면 호르몬대체요법과 병용할 수 있다.

3) 칼슘보충제, 제산제 및 다가 양이온(칼슘, 마그네슘, 철, 알루미늄 등)을 함유한 경구투여 약물의 병용 투여는 이 약의 흡수를 방해한다.

4)  이 약은 전신적으로 대사되지 않으며, CYP-450효소를 유도하거나 억제하지 않는다. 인체 혈장내 단백 결합률은 약 24 %이며, 동물 실험 결과 약 60 %가 뼈에 분포하였다. 나머지는 대사되지 않은 상태로 신장으로 배설된다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부에 대한 연구는 없었으나, 동물실험에서 분만기 모체 저칼슘혈증과 태자의 골화 효과가 일어날 수 있음이 보고되었다.

2) 이 약이 수유부에게 미치는 중요성을 고려하여 이 약의 투여를 중지하거나 수유를 중단하여야 한다.

3) 동물실험에서, 기간형성 기간동안 이 약을 임신한 랫트에 인체 투여용량(30 mg/day)의 1 ∼ 26배를 투여했다. 임신 기간동안 인체 투여용량의 약 5배를 경구 투여한 랫트에서 생존출산자수가 감소하였고, 약 26배를 투여한 랫트에서 신생자의 체중이 감소했다. 인체 투여용량의 약 2.5배를 투여한 랫트에서 흉골분절 및 두개골의 불완전한 골화를 보인 태자의 수가 대조군과 비교시 명백히 증가했다. 인체 투여용량의 약 5배를 경구 투여한 랫트에서 불완전 골화와 흉골분절의 비골화 모두 증가했다. 인체 투여용량과 거의 동일하게 경구 투여한 랫트에서 낮은 발생율로 구개열이 관찰되었다. 이 약을 사람에게 사용했을때의 관련성은 불확실하다.

토끼에게 임신기간 동안 10 mg/kg/day까지 투여하였을 때 유의한 태자의 골화효과는 발생되지 않았으나, 10 mg/kg/day에서 14마리 새끼 중 1마리는 유산되었고, 1마리는 조산되었다.

다른 비스포스포네이트 제제와 유사하게, 랫트에 3.2 mg/kg/day(인체 투여용량의 1배)로 교배기간 및 임신기간 동안 투여한 경우 모체의 분만전후 저칼슘혈증 및 사망이 관찰되었다.

이 약물은 약물투여 후 24시간 이내에 수유중인 랫트에서 검출되며 유즙을 통해 분비된다.

8 소아에 대한 투여

18세 미만의 소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

9. 고령자에 대한 투여

고령자와 젊은 환자 사이에 안전성과 유효성은 차이가 없다.

10. 과량 투여시의 처치

1) 일부 환자에게서 상당량의 과량 투여로 인한 혈중 칼슘과 인의 감소를 예상할 수 있다. 이러한 환자에게서 저칼슘혈증의 징후와 증상이 나타날 수 있다. 이 약의 흡수를 감소시키기 위해서는 우유나 칼슘을 함유하는 제산제를 투여하여야 한다.

2) 상당량이 과량 투여된 경우 흡수되지 않은 약물을 제거하기 위하여 위세척을 고려해볼 수 있다. 저칼슘혈증을 치료하는 데 효과적인 표준화된 방법들은 이온화 칼슘의 생리학적인 양을 회복시켜주고 저칼슘혈증의 징후와 증상을 감소시킨다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

(장용정)

1. 경고

이 약은 다른 경구용 비스포스포네이트 제제와 마찬가지로 상부 위장관 점막에 국소자극을 일으킬 수 있다. 이와 같이 점막 자극과 기저질환을 악화시킬 가능성이 있기 때문에 바레트식도, 연하곤란, 다른 식도질환, 위염, 십이지장염 또는 궤양과 같은 상부 위장관 질환이 있는 환자에게 투여할 경우 주의해야 한다.

경구용 비스포스포네이트를 투여받은 환자에서 때때로 출혈과 함께 식도염, 식도궤양, 식도미란과 같은 식도 이상반응이 보고된 바 있으며, 드물게 식도폐색 또는 천공으로 발전하였다. 일부 환자에서는 증상이 심하여 입원을 요하는 경우도 있었다. 그러므로 의사는 식도 반응의 조짐을 보이는 모든 증상 및 증후에 대해 주의를 기울여야 하며, 환자에게 연하곤란, 연하통 또는 흉골후방의 통증, 속쓰림의 발생 또는 악화와 같은 증상이 있을 경우 복용을 중지시키고 의사와 상의하도록 지시해야 한다.

이 약을 복용한 후 누워 있거나, 이 약을 충분한 양의 물(170 ∼ 230 mL)과 함께 복용하지 않았거나, 식도자극의 증상이 나타난 후에도 계속해서 이 약을 복용한 환자에서 심각한 식도 이상반응의 위험은 훨씬 커진다. 그러므로 용법·용량을 환자에게 잘 설명하고 이해시키는 것이 매우 중요하다(용법·용량항 참고). 정신적 장애로 지시된 용법을 따르지 못하는 환자에 대한 이 약의 치료는 적절한 지도감독 하에 이루어져야 한다.

외국의 시판 후 조사에서 경구용 비스포스포네이트 투여 시 일부 중증의 합병증을 수반한 위궤양 및 십이지장 궤양이 발생한 사례가 보고된 바 있다. 대조임상시험에서는 이러한 위험성의 증가가 확인되지 않았다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 식도협착 또는 무이완증과 같이 식도 배출을 지연시키는 식도이상 환자

2) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

3) 저칼슘혈증 환자

4) 30분 이상 똑바로 앉거나 설수 없는 환자

5) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

6) 중증 신장애 환자(크레아티닌청소율이 30 mL/min 미만)

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

바레트식도, 연하곤란, 다른 식도질환, 위염, 십이지장염 또는 궤양과 같은 상부 위장관 질환이 있는 환자

4. 이상반응

1) 리세드론산나트륨 5 mg 속효성 제제 1일 1회 용법(307명)과 이 약 주 1회 용법 (아침 식전 30분 이상 복용 308명, 아침 식후 복용 307명)을 비교하는 이중맹검, 다기관 임상시험에서 폐경 후 골다공증 치료를 위한 이 약의 안전성 조사가 이루어졌다. 임상시험 기간 2년 동안 307명의 환자가 리세드론산나트륨 5 mg 속효성 제제를 1일 1회 복용하였고, 615명의 환자가 이 약을 주 1회 복용하였다. 이 임상시험에서는 위장관 질환을 가지고 있는 환자(대변 잠혈 검사 양성 또는 염증성 장질환의 병력, 흡수불량 또는 스푸루(sprue)를 가진 환자 제외)와 비스테로이드소염진통제(NSAID), 프로톤펌프억제제 및 H2 길항제를 병용 사용하는 환자가 포함되었다. 모든 여성은 1,000 mg의 순수 칼슘과 800 ∼ 1,000 IU의 비타민D를 1일 1회 보충제로 복용하였다.

리세드론산나트륨 5 mg 속효성 제제와 이 약 투여군 사이에 안전성과 내약성 양상은 전반적으로 유사하였다. 사망률은 리세드론산나트륨 5 mg 속효성 제제 1일 1회 투여군에서 0.3 %, 이 약 주 1회 투여군에서 0.2 %로 나타났다. 중대한 이상반응의 발생은 리세드론산나트륨 5 mg 1일 1회 투여군에서 10.1 %, 이 약 주 1회 투여군에서 10.4 %로 나타났다. 이상반응으로 인해 시험이 중단된 환자의 비율은 리세드론산나트륨 5 mg 속효성 제제 1일 1회 투여군에서 9.1 %, 이 약 주 1회 투여군에서 10.1 %로 나타났다. 이 약 주 1회 식전 및 식후 복용한 환자의 2 % 이상에서 발생한 이상반응은 아래와 같다. 이상반응은 약물과의 인과관계와 관계없이 기재하였다.

자주 나타나는 이상반응(TEAE) 발현률(2 %이상)
기관계	리세드론산 5 mg 속효성 제제 1일 1회 아침식전 복용 (307명) (%)	리세드론산 35 mg 장용성 제제 1주 1회 아침식후 복용 (307명) (%)	리세드론산 35 mg 장용성 제제 1주 1회 아침식전 복용 (308명) (%)
전체	79.2	81.4	85.7
감염 비인두염 인플루엔자 요로감염 기관지염 상기도염 인두염 방광염 위장관염 대상포진 부비강염	38.8 7.8 7.5 6.5 6.5 2.9 2.3 3.9 2.3 1.0 2.6	44.0 10.4 8.8 6.8 5.5 4.2 3.6 2.9 2.9 2.6 1.3	43.2 12.3 8.1 7.1 6.8 3.9 3.9 1.9 3.2 1.0 1.0
소화기계	34.9	38.8	40.6
설사 복통 소화불량 변비 구토 구역 상복부통증 치질 역류성 위식도 질환 열공 탈장	6.2 3.3 5.2 3.6 3.3 4.9 2.6 1.3 2.9 1.3	9.8 6.2 5.9 5.5 4.9 3.9 3.6 2.3 1.0 1.0	6.8 6.5 3.9 5.5 2.6 4.5 8.4 1.3 3.6 3.2
근골격 및 결합조직	30.9	33.6	37.0
관절통 요통 사지통증 근골격통 골관절염 힘줄염 근경직 경부통증	10.7 8.8 4.2 4.2 3.3 2.0 2.9 2.0	9.4 9.4 5.5 4.2 2.6 2.6 1.6 1.6	8.8 9.4 4.5 3.6 1.6 1.0 3.9 2.6
손상, 중독 및 시술 후 합병증	16.3	15.0	14.9
낙상 타박상	5.2 4.6	5.9 3.6	3.6 2.6
신경계	16.6	13.7	4.6
어지럼(dizziness) 두통 좌골신경통	3.3 5.9 2.3	3.3 2.9 1.6	3.6 4.5 0.6
심혈관계	7.8	10.4	10.7
고혈압	6.5	6.5	6.8
피부 및 피하조직	6.2	9.4	10.7
알레르기성 피부염	1.3	1.6	2.3
전신 및 투여부위	8.8	9.1	13.3
피로	1.3	2.3	0.3
검사	6.2	8.5	9.1
혈중 부갑상샘 호르몬 증가	1.0	0.7	2.3
심장장애	6.5	7.8	10.1
호흡기계	8.5	7.5	7.8
기침	3.3	2.9	1.9
대사 및 영양	5.5	6.8	6.8
고콜레스테롤혈증	2.0	4.2	2.9
혈액 및 림프계	2.3	4.9	2.9
빈혈	1.0	2.6	1.0
정신계	3.9	4.9	6.5
우울증	1.6	2.0	2.3
눈	7.2	4.6	5.2
백내장	2.3	1.3	1.9
양성,악성 및 비특이적 신생종양(낭종 및 폴립 포함)	3.6	4.2	3.9
신장 및 비뇨기계	4.9	4.2	6.2
귀 및 미로	5.9	3.6	2.3
어지럼(vertigo)	2.3	2.3	1.0
내분비계	3.9	2.3	4.2
생식계 및 유방	4.2	2.0	2.9
간담도계	1.3	1.6	3.6
면역계	2.0	1.0	3.2

(1) 급성기 반응 : 급성기 반응과 일치하는 증상이 비스포스포네이트 복용 시 보고되었다. 급성기 반응과 동일한 증상은 전반적으로 리세드론산나트륨 5 mg 속효성 제제 1일 1회 투여군에서 1.3 %, 이 약 주 1회 투여군에서 1.8 %로 나타났다. 이러한 발생 비율은 첫 복용 후 3일 이내, 7일 미만의 기간 동안 발생되었으며 미리 명시된 급성기 반응 같은 증상이 하나 이상 보고된 것을 근거로 하였다. 같은 기간 내에 발생한 발열 또는 독감 같은 질병은 이 약 5 mg 속효성 제제 1일 1회 투여군에서 0.0 %, 이 약 주 1회 투여군에서 0.0 %로 나타났다.

(2) 소화기계 : 이 약 5 mg 속효성 제제 1일 1회 투여군과 이 약 주 1회 투여군 대비 소화기계 이상반응의 발생 비율은 다음과 같다. : 소화불량(5.2 % 대 4.9 %), 설사(6.2 % 대 8.3 %), 변비(3.6 % 대 5.5 %), 복통(3.3 % 대 6.3 %), 상복부 통증 (2.6 % 대 6.0 %), 역류성 위식도 질환(2.9 % 대 2.3 %).

(3) 근골격계 : 이 약 5 mg 속효성 제제 1일 1회 투여군과 이 약 주 1회 투여군 대비 근골격계 이상반응의 발생 비율은 다음과 같다. : 관절통(10.7 % 대 9.1 %), 요통(8.8 % 대 9.4 %), 근골격 통증(4.2 % 대 3.9 %).

(4) 치료 중단 : 치료로 인해 발생된 이상반응으로 치료를 중단한 환자들은 전반적으로 모든 군에서 유사하게 발생하였다(속효성 제제군과 복합 장용코팅정군에서 각각 9.1 % 대 10.1%). 이 약 5 mg 속효성 제제 1일 1회 투여군의, 이 약 35 mg 복합 장용코팅정 1주 1회 투여군 대비 임상시험 중단을 야기한 이상반응은 다음과 같다. : 설사(0.7 % 대 0.7 %), 복통(0.7 % 대 1.3 %), 상복부 복통(0.0 % 대 1.1 %), 하복부 복통(1 % 대 0.0 %), 역류성 위식도 질환(0.7 % 대 0.2 %), 근육통(0.3 % 대 0.3 %), 관절통(0.0 % 대 0.5 %)

(5) 임상검사 수치 : 혈청 칼슘, 인 및 마그네슘의 평균 농도는 모든 시점에서 정상 범위 안에 있었고, 투여군 간에 유사하게 나타났다. 각 기준치 후 시점에서 각 파라미터에 대한 기준치로부터의 평균 변화는 낮았으며, 투여군 간에 임상적으로 중요한 차이는 없었다. 혈청 iPTH 1-84의 평균값은 모든 시점에서 정상 범위 안에 있었고, 투여군 간에 유사하게 나타났다. 각 기준치 후 시점에서 기준치로부터의 평균 변화는 낮았고, 14일째 가장 현저하였다.

2) 외국 시판 후 조사 : 시판 후 사용 동안 다음의 추가적 이상반응이 매우 드물게 보고되었다.

- 눈 : 홍채염, 포도막염

- 근골격 및 결합조직: 턱뼈괴사

- 피부 및 피하조직: 과민반응 및 피부반응(혈관 부종, 전신 발진 및 구상 피부반응 포함). 일부는 중대한 이상반응이었다.

5. 일반적 주의

1) 이 약과 같은 다른 비스포스포네이트 제제들은 상부 위장관 점막의 국소 자극을 유발할 수 있다. 일부 비스포스포네이트 제제들은 식도염 및 식도궤양과 관련되어 있으므로, 의사는 특히, 상부 위장관 질병의 병력이 있거나, 비스테로이드소염진통제 또는 아스피린을 병용하는 환자에게서 나타날 수 있는 식도 반응의 조짐을 보이는 모든 증상 또는 징후에 대해 주의를 기울여야 한다. 의사는 식도 질환의 병력이 있는 환자에게 이 약의 용법·용량에 따른 복용의 중요성을 강조하여야 한다.

2) 이 약의 투여 전에 저칼슘혈증과 여타의 뼈 및 무기질 대사 장애(예, 부갑상샘 기능부전, 비타민D결핍증)을 반드시 치료해야 한다. 모든 환자에서 적절한 양의 칼슘과 비타민D를 섭취하는 것이 중요하다.

3) 일반적으로 발치 및/또는 국소감염(골수염 포함)과 연관되어 있는 턱뼈괴사가 주로 정맥주사용 비스포스포네이트 제제를 포함한 치료 요법을 받는 암환자에게서 보고되었다. 이 환자들 중 많은 수의 환자는 화학요법과 부신피질호르몬 또한 투여 받고 있었다. 또한, 턱뼈괴사는 경구용 비스포스포네이트제제를 투여받는 골다공증 환자에서도 보고되었다.

동반 위험인자(예, 암, 화학요법, 방사선치료, 부신피질호르몬, 불결한 구강위생)를 가진 환자는 비스포스포네이트 치료 이전에 적절한 예방적 치과진료와 함께 치아 검사가 고려되어야 한다.

치료 동안, 이 환자들은 가능하면 외과적 치과치료를 피해야 한다. 비스포스포네이트 치료 동안 턱뼈괴사가 발생한 환자의 경우, 치과 수술은 상황을 악화시킬 수 있다. 침습적 치과 처치(예, 발치, 치아 임플란트)를 필요로 하는 환자에서 비스포스포네이트 치료의 중단이 턱뼈괴사의 위험을 줄일 수 있다. 치료 주치의의 임상적 판단으로 각각의 환자에 대한 관리 계획을 개별적 유익성/위험성 평가에 근거하여 세워야 한다.

4) 칼슘보충제와 제산제는 이 약의 흡수를 방해할 수 있다. 따라서, 이 약의 최대 효과를 얻기 위해, 의사는 환자에게 동 제제의 용법·용량에 따른 복용의 중요성에 대해 강조하여야 한다. 이는 특히 식도질환의 병력을 가진 환자에게 중요하다.

5) 염증성 장질환을 가진 환자에 대한 리세드론산의 사용 경험은 매우 적다.

6) 비스포스포네이트 치료를 받은 환자에서 대퇴골간부(femoral shaft)에 비정형(atypical), 저강도(low-energy) 또는 저외상(low-trauma) 골절이 보고되었다. 이러한 골절은 대퇴골소전자(lesser trochanter)에서 과상부 상면(supracondylar flare) 바로 윗부분까지 대퇴줄기 어느 부위에서든지 나타날 수 있으며, 분쇄에 대한 증거가 없는 상태에서 본질적으로 가로 또는 짧은 사선형태로 나타난다. 비스포스포네이트 치료를 받지 않은 골다공증 환자에서도 이러한 골절이 발생하기 때문에 인과관계는 확립되지 않았다.

비정형 대퇴골 골절은 외상이 최소한도로 있었거나 전혀 없었던 후에 가장 흔하게 나타난다. 이는 양쪽 모두 발생할 수 있으며, 대다수의 환자들이 완전골절(complete fracture)이 발생하기 전 수 주에서 수개월 동안 영향받은 부위에서 보통 둔하면서 아린 넓적다리 통증으로 대변되는 전구통증을 보고한다. 소수의 보고에서 골절이 나타났을 때 글루코코르티코이드 제제(예, 프레드니손) 치료를 병행하였다고 언급하고 있다.

비스포스포네이트 제제에 노출된 이력이 있는 넓적다리(thigh) 또는 서혜부(groin) 통증이 나타난 어떠한 환자든지 비정형 골절을 의심해야 하며, 불완전 대퇴골 골절(incomplete femur fracture)을 배제하기 위하여 평가해야 한다. 비정형 골절이 나타난 환자는 반대쪽 팔다리에서 골절의 증상 및 징후가 있는지 여부 또한 평가해야 한다. 환자 개별적으로 유익성/위해성 평가를 기다리는 동안 비스포스포네이트 치료의 중단을 고려해야 한다.

6. 상호작용

1) 장용제제에 함유된 킬레이트제(EDTA)가 병용약물(좁은 치료영역을 가진 약물 또는 항바이러스제 포함)의 흡수에 변화를 유발할 가능성은 적다.

2) 이 약 복용 후 칼슘 600 mg/비타민D 400 IU 보충제의 복용은 리세드론산의 흡수율을 약 38 % 감소시켰다.

3) 필요하다면 호르몬 대체요법과 병용할 수 있다.

4) 이 약은 전신적으로 대사되지 않으며, 간의 CYP-450를 유도하거나 억제하지 않으며, 낮은 단백결합을 가진다.

5) 에스오메프라졸의 병용사용 동안, 이 약의 생체이용율은 에스오메프라졸 복용 시간에 따라 32 %에서 48 %까지 감소하였다(각각 저녁식사 전 또는 아침식사 전).

6) H2 길항제 또는 프로톤펌프억제제의 병용 사용을 보고한 환자에게서, 기준치 대비 BMD의 평균 백분율 변화로 측정된 유효성은 감소하지 않았다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부에 대한 연구는 없었으나, 동물실험에서 분만기 모체 저칼슘혈증과 태자의 골화 효과가 일어날 수 있음이 보고되었다.

2) 이 약이 수유부에게 미치는 중요성을 고려하여 이 약의 투여를 중지하거나 수유를 중단하여야 한다.

3) 동물실험에서, 기간형성 기간동안 이 약을 임신한 랫트에 인체 투여용량(30 mg/day)의 1 ∼ 26배를 투여했다. 임신 기간동안 인체 투여용량의 약 5배를 경구 투여한 랫트에서 생존출산자수가 감소하였고, 약 26배를 투여한 랫트에서 신생자의 체중이 감소했다. 인체 투여용량의 약 2.5배를 투여한 랫트에서 흉골분절 및 두개골의 불완전한 골화를 보인 태자의 수가 대조군과 비교시 명백히 증가했다. 인체 투여용량의 약 5배를 경구 투여한 랫트에서 불완전 골화와 흉골분절의 비골화 모두 증가했다. 인체 투여용량과 거의 동일하게 경구 투여한 랫트에서 낮은 발생율로 구개열이 관찰되었다. 이 약을 사람에게 사용했을때의 관련성은 불확실하다.

토끼에게 임신기간 동안 10 mg/kg/day까지 투여하였을 때 유의한 태자의 골화효과는 발생되지 않았으나, 10 mg/kg/day에서 14마리 새끼 중 1마리는 유산되었고, 1마리는 조산되었다.

다른 비스포스포네이트 제제와 유사하게, 랫트에 3.2 mg/kg/day(인체 투여용량의 1배)로 교배기간 및 임신기간 동안 투여한 경우 모체의 분만전후 저칼슘혈증 및 사망이 관찰되었다.

이 약물은 약물투여 후 24시간 이내에 수유중인 랫트에서 검출되며 유즙을 통해 분비된다.

8. 소아에 대한 투여

18세 미만의 소아에 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

9. 고령자에 대한 투여

고령자와 젊은 환자 사이에 안전성과 유효성은 차이가 없다.

10. 과량 투여시의 처치

리세드론산의 과량 복용시의 특별한 처치법에 대해서는 알려진 바 없다. 일부 환자에서 상당한 양의 과량 복용으로 인한 혈청 칼슘 농도의 감소가 발생될 수 있다. 또한 이 환자들 중 일부에서 저칼슘혈증의 증상과 징후가 나타날 수 있다. 리세드론산과 결합할 수 있는 우유나 제산제(마그네슘, 칼슘 또는 알루미늄 포함)의 투여는 리세드론산나트륨 속효성 정제의 용출을 돕고 흡수를 감소시킬 수 있다. 이 약에 대한 이러한 간섭효과는 평가되지 않았다.

장용제제는 다가양이온과의 결합효과에 덜 민감하다. 이온화된 칼슘의 생리적 양을 회복시키고 저칼슘혈증의 증상 및 징후를 완화시키기 위해 칼슘 정맥주사를 포함한 저칼슘혈증을 치료하는 효과적인 표준 방법이 필요하다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 399>

메나테트레논(Menatetrenone)

▶효능‧효과

(캡슐제)

골다공증에서의 골량 감소의 개선 및 통증의 완화

▶용법‧용량

(캡슐제)

성인 : 메나테트레논으로서 1회 15 mg, 1일 3회 식후에 경구투여한다

▶사용상의 주의사항

(캡슐제)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

와르파린칼륨 요법중인 환자

2. 이상반응

1) 임상시험 및 일본의 시판 후 조사결과 총 6321례중 302례(4.78 %)에서 다음과 같은 이상반응이 보고되었다.

기관계	0.1 ∼ 5 % 미만	0.1 % 미만	빈도불명
소화기계	위불쾌감, 복통, 설사, 구역, 구내염, 식욕부진, 소화불량, 변비	구갈, 설염, 구토
과민반응	발진, 가려움	발적
정신신경계	두통	어지럼, 저림
순환기계		고혈압, 심계항진
간장	AST, ALT, γ-GTP의 상승 등
신장	BUN 상승 등		빈뇨
기타	부종	눈의 이상, 관절통	권태감

2) 국내 시판후 조사

재심사를 위하여 6년동안 764명을 대상으로 실시한 시판후 조사결과 이상반응 발현율은 인과관계에 상관없이 4.32 %(33례, 37건/764례) 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 소화불량, 복통, 구갈, 식욕부진 등 위장관계 이상이 2.49 %(19례, 21건)로 가장 많았고, 가려움이 1례로 나타났다. 시판 전 임상시험 또는 외국 시판 후 조사에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 이급후중과 미각상실이 각 1례씩 보고되었다.

3. 일반적 주의

1) 이 약은 골다공증으로 진단 받은 환자(골량의 감소와 통증이 있는 환자)에게 투여한다.

2) 발적, 홍반, 가려움 등이 나타날 경우에는 투여를 중단한다.

4. 상호작용

와르파린칼륨과의 병용투여를 금한다(이 약은 비타민K2 제제이므로 와르파린의 효능을 감소시킨다). 와르파린 투여가 필요한 경우에는 이 약을 중지하고 와르파린 요법을 우선한다. 프로트롬빈 시간, 트롬보 검사 등 혈액응고능 검사를 실시하고, 와르파린이 유지량에 도달할 때 까지 모니터링을 실시한다.

5. 임부 및 수유부에 대한 투여

이 약은 임부 및 수유부에 대한 안전성이 확립되어 있지 않다(사용경험이 없다.).

6. 소아에 대한 투여

이 약은 소아에 대한 안전성이 확립되어 있지 않다(사용경험이 없다.).

7. 고령자에 대한 투여

이 약은 고령자에게 오랜 기간 동안 투여하는 경우가 많은 약물이므로, 투여 시 환자의 상태를 충분히 관찰한다.

8. 적용상의 주의

이 약은 반드시 식후에 투여해야 한다. 공복에 투여시 이 약의 흡수율이 감소한다. 또한 이 약은 지용성이므로, 지방함유량이 적은 식사를 할 경우는 흡수량이 저하된다.

9. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

<분류번호 399>

벤즈브로마론(Benzbromarone)

▶효능‧효과

(정제)

다음의 경우에 있어서 고요산혈증의 개선

1. 통풍

2. 고요산혈증을 수반한 고혈압증

▶용법‧용량

(정제)

1. 통풍

성인 : 벤즈브로마론으로서 1일 1회 25 mg 또는 50 mg을 경구투여하고, 이후 유지량으로 이 약으로서 1회 50 mg을 1일 1 ∼ 3회 투여한다.

2. 고요산혈증을 수반한 고혈압증

성인 : 이 약으로서 1회 50 mg을 1일 1 ∼ 3회 경구투여한다.

증상에 따라 적절히 증감한다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

1) 주로 투여개시 6개월 이내에 급성의 중증간염 등 심각한 간장애가 나타나고 사망 등의 중대한 이상반응도 보고되어 있으므로, 적어도 투여개시 6개월간은 반드시 정기적으로 간기능 검사를 실시하고 관찰을 충분히 행하여 간기능 검사치의 이상 및 황달이 확인되면 투여를 중지하고 적당한 처치를 시행한다.

2) 간장애가 발생할 수 있음을 미리 환자에게 설명하고 식욕부진, 구역, 구토, 전신권태감, 복통, 설사, 발열, 요농염, 안구결막황염 등이 나타난 경우에는 이 약의 복용을 중지하고 즉시 전문가의 진찰을 받도록 환자에게 주의를 준다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 브롬화물에 대해 과민반응 또는 그 병력이 있는 환자

2) 신장결석의 병적 소인을 가진 환자, 신기능 장애 환자(요중 요산배설량 증가에 따라 증상을 악화시킬 가능성이 있고, 또한 이 약의 효과가 나타나지 않을 수 있다.)

3) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성

4) 간장애 환자(간장애를 악화시킬 수 있다.)

3. 이상반응

1) 과민반응 : 광민감반응, 때때로 가려움, 두드러기, 발진, 드물게 안면발적, 홍반이 나타날 수 있다. 위의 증상이 발현되는 경우에는 복용을 중지한다.

2) 간장 : 급성 중증의 간염등의 심각한 간장애, 황달, 때때로 AST, ALT, 드물게 ALP의 상승 등의 간기능 장애가 나타날 수 있다. 심한 간염이 보고되어 있으므로 간기능검사를 실시하는 등 관찰을 충분히 하고 이상반응이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 적절히 처치한다.

3) 소화기계 : 때때로 위부불쾌감, 위장장애, 설사, 변비, 흉통, 묽은 변, 드물게 위통, 복통, 구역 및 입안이 거칠어지는 증상이 나타날 수 있다.

4) 기타 : 때때로 결막염, 드물게 부종, 명치부위 불쾌감, 두통, 일시적인 발기부전, 요도염 등이 나타날 수 있다.

5) 시판 후 조사결과 이 약 투여 전 고혈압증이 있었던 환자가 없었던 환자보다 이상반응 발현율이 통계적으로 유의하게 높게 나타났다.

표1. 투여 전 고혈압증 중증도별 및 이상반응별 발현현황

	정상(n=519)		경증(n=67)		중등도(n=21)		중증(n=5)		합계(n=612)
	발현 증례율 n(%)	발현 빈도율 n(%)	발현 증례율 n(%)	발현 빈도율 n(%)	발현 증례율 n(%)	발현 빈도율 n(%)	발현 증례율 n(%)	발현 빈도율 n(%)	발현 증례율 n(%)	발현 빈도율 n(%)
위장관계	3(0.58)	3(0.58)	3(4.48)	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)	6(0.98)	6(0.98)
복통 구역	2(0.39) 1(0.19)	2(0.39) 1(0.19)	2(2.99) 1(1.49)	2(2.99) 1(1.49)	0(0.00) 0(0.00)	0(0.00) 0(0.00)	0(0.00) 0(0.00)	0(0.00) 0(0.00)	4(0.65) 2(0.33)	4(0.65) 2(0.33)
간 및 담도계	2(0.39)	2(0.39)	1(1.49)	1(1.49)	2(9.52)	2(9.52)	0(0.00)	0(0.00)	5(0.82)	5(0.82)
간기능	2(0.39)	2(0.39)	1(1.49)	1(1.49)	2(9.52)	2(9.52)	0(0.00)	0(0.00)	5(0.82)	5(0.82)
합계	5(0.96)	5(0.96)	4(5.97)	4(5.97)	2(9.52)	2(9.52)	0(0.00)	0(0.00)	11(1.80)	11(1.80)

4. 일반적주의

1) 투여 시작전에 간기능 검사를 실시하고, 간장애가 없는 것을 확인한다.

2) 투여시에는 중증의 간장애가 주로 6개월 이내에 발현되므로, 투여개시 후 적어도 6개월간은 반드시 정기적으로 검사를 한다. 또한, 장기투여시에도 정기적인 간기능 검사가 필요하다.

3) 급성 통풍발작이 진정될 때까지 투여를 개시하지 않는다.

4) 혈중 요산 저하작용은 현저하나 투여초기 통풍발작을 유발할 수 있다.

5) 투여초기 급성 통풍발작을 피하기 위하여 투여 첫 날 이 약과 함께 콜키신 또는 비스테로이드소염진통제의 병용투여가 추천된다.

6)  요가 산성인 경우, 환자에 요산결석 및 이에 기인한 혈뇨, 신산통 등의 증상을 일으키기 쉬우므로 이를 예방하기 위하여 수분섭취(1일 음료섭취량은 이 약 요법시작시 최소한 1.5 ∼ 2 L가 되어야 한다.)를 통해 요량증가 및 요의 알칼리화(pH 6.2 ∼ 6.8)가 되도록 한다. 또한 이러한 경우에는 환자의 산·염기평형에 주의한다.

5. 상호작용

1) 알로푸리놀 1회 용량을 동시에 투여할 경우 이 약의 용량을 감량하여 투여하여야 한다.

2) 에타크린산, 살리실산염 및 설핀피라존 등으로 인하여 이 약의 요산배설작용이 감약될 수 있다.

3) 쿠마린계 혈액응고저지제(와르파린) : 쿠마린계 혈액응고저지제의 작용을 증강시키는 경우가 있으므로 프로트롬빈시간을 측정하는 등 관찰을 충분히 행하며 주의한다. 이 약이 간장에서 쿠마린계 혈액응고저지제의 대사능을 억제하고, 쿠마린계 혈액응고저지제의 혈중농도를 상승시키므로 복용순서를 고려해야 한다.

4) 항결핵약(피라진아미드) : 이 약의 효과가 감약될 수 있다. 피라진아미드는 신뇨세관에서 요산의 분비를 억제하므로 이 약의 효과가 감약될 수 있음을 고려해야 한다.

5) 살리실산 제제(아스피린) : 이 약의 효과가 감약될 수 있다. 살리실산 제제는 요산의 배설을 억제하는 것으로 알려져 있으므로 이 약의 효과가 감약될 수 있음을 고려해야 한다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 실험동물에서 기형발생작용이 보고되어 있으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에는 투여하지 않는다.

2) 수유중인 여성에게는 투여하지 않는 것이 바람직하나 부득이하게 투여해야 하는 경우에는 수유를 피한다(수유 중 투여에 대한 안전성이 확립되어 있지 않다.).

7. 소아에 대한 투여

소아에 대한 안전성이 확립되어 있지 않다(사용경험이 적다.).

8. 고령자에 대한 투여

일반적으로 고령자는 생리기능이 저하되어 있으므로 감량하는 등 주의한다.

9. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하도록 주의한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

10. 기타

랫트에 장기간 경구투여(50 mg/kg/일 : 임상용량의 약 17 배, 104 주간)시 간세포암이 발생되었다는 보고가 있다.

<분류번호 399>

알렌드론산나트륨수화물(Alendronate Sodium Trihydrate)

▶효능‧효과

(정제)

* 5 mg

1. 폐경 후 여성의 골다공증 치료

2. 글루코코르티코이드에 의한 골다공증의 치료(1일 프레드니손 7.5 mg의 동등량 및 그 이상의 글루코코르티코이드를 투여받으며 낮은 골무기질밀도를 갖는 남성 및 여성)

* 10 mg

1. 폐경 후 여성의 골다공증 치료

2. 남성의 골다공증 치료

3. 글루코코르티코이드에 의한 골다공증 치료(에스트로겐을 복용하지 않는 폐경 후 여성에 한함)

* 70 mg

1. 폐경 후 여성의 골다공증 치료

2. 남성의 골다공증 치료

▶용법‧용량

(정제)

* 5 mg

1. 폐경 후 여성의 골다공증 치료 : 알렌드론산으로서 1일 1회 10 mg을 아침에 음식물 또는 음료수 섭취 최소한 30분 전에 충분한 양의 물과 함께 복용한다.

2. 남성과 여성의 글루코코르티코이드에 의한 골다공증 치료 : 알렌드론산으로서 1일 1회 5 mg을 권장하나 에스트로겐을 복용하지 않는 폐경 후 여성을 제외한다. 이 경우 1일 1회 10 mg을 권장한다.

○ 광천수, 보리차를 포함한 다른 음료나 음식, 약물은 이 약의 흡수를 저하시킬 수 있다(상호작용항 참고). 이 약을 복용한 후 30분 이내 혹은 동시에 음식물을 섭취하면 약물의 체내흡수가 저하되어 효과가 감소할 수 있다. 이 약은 아침에 일어나자마자 복용하여야 하며 약물을 위로 신속히 도달시켜 식도자극 가능성을 감소시키기 위해 충분한 양의 물(170 ∼ 230 mL)로 삼켜야 한다. 복용 후에는 적어도 30분간 그리고 최초 음식물 섭취 후까지 누워서는 안 된다. 이 약은 취침 전이나 기상 전에 복용해서는 안 된다. 이러한 복용법을 따르지 않았을 경우 식도 이상반응의 위험이 증가될 수 있다(경고항 및 일반적주의항 참고). 환자가 음식물로부터 칼슘 및 비타민D 섭취가 불충분할 경우 보충제를 복용해야 한다(일반적주의항 참고).

○ 적정 복용기간은 정해지지 않았다. 골다공증 치료에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 4년간의 임상자료에 근거한다. 비스포스네이트 제제를 투여받고 있는 모든 환자는 정기적으로 지속적인 투여의 필요성에 대해 재검토 되어야 한다. 골절 위험이 낮은 환자는 3 ∼ 5년동안 복용 후에는 투여를 중단하는 것을 고려하여야 한다. 투여를 중단한 환자는 골절의 위험성에 대해 정기적으로 재검토되어야 한다.

* 10 mg

○ 알렌드론산으로서 1일 1회 10 mg을 아침에 음식물, 음료수 또는 다른 약물 섭취 최소한 30분 전에 충분한 양의 물과 함께 복용한다(일반적 주의항 참고).

○ 광천수, 보리차를 포함한 다른 음료나 음식, 약물은 이 약의 흡수를 저하시킬 수 있다(상호작용항 참고). 이 약을 복용한 후 30분 이내 혹은 동시에 음식물을 섭취하면 약물의 체내흡수가 저하되어 효과가 감소할 수 있다. 이 약은 아침에 일어나자마자 복용하여야 하며 약물을 위로 신속히 도달시켜 식도자극 가능성을 감소시키기 위해 충분한 양의 물(170 ∼ 230 mL)로 삼켜야 한다. 복용 후에는 적어도 30분간 그리고 최초 음식물 섭취 후까지 누워서는 안 된다. 이 약은 취침 전이나 기상 전에 복용해서는 안 된다. 이러한 복용법을 따르지 않았을 경우 식도 이상반응의 위험이 증가될 수 있다(경고항 및 일반적 주의항 참고). 환자가 음식물로부터 칼슘 및 비타민D 섭취가 불충분할 경우 보충제를 복용해야 한다(일반적 주의항 참고).

○ 적정 복용기간은 정해지지 않았다. 골다공증 치료에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 4년간의 임상자료에 근거한다. 비스포스네이트 제제를 투여받고 있는 모든 환자는 정기적으로 지속적인 투여의 필요성에 대해 재검토 되어야 한다. 골절 위험이 낮은 환자는 3 ∼ 5년동안 복용 후에는 투여를 중단하는 것을 고려하여야 한다. 투여를 중단한 환자는 골절의 위험성에 대해 정기적으로 재검토되어야 한다.

* 70 mg

○ 알렌드론산으로서 1주 1회 70 mg을 아침에 음식물, 음료수 또는 다른 약물 섭취 최소한 30분 전에 충분한 양의 물과 함께 복용한다(일반적 주의항 참고).

○ 광천수, 보리차를 포함한 다른 음료나 음식, 약물은 이 약의 흡수를 저하시킬 수 있다(상호작용항 참고). 이 약을 복용한 후 30분 이내 혹은 동시에 음식물을 섭취하면 약물의 체내흡수가 저하되어 효과가 감소할 수 있다. 이 약은 아침에 일어나자마자 복용하여야 하며 약물을 위로 신속히 도달시켜 식도자극 가능성을 감소시키기 위해 충분한 양의 물(170 ∼ 230 mL)로 삼켜야 한다. 복용 후에는 적어도 30분간 그리고 최초 음식물 섭취 후까지 누워서는 안 된다. 이 약은 취침 전이나 기상 전에 복용해서는 안 된다. 이러한 복용법을 따르지 않았을 경우 식도 이상반응의 위험이 증가될 수 있다(경고항 및 일반적 주의항 참고). 환자가 음식물로부터 칼슘 및 비타민D 섭취가 불충분할 경우 보충제를 복용해야 한다(일반적 주의항 참고).

○ 적정 복용기간은 정해지지 않았다. 골다공증 치료에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 4년간의 임상자료에 근거한다. 비스포스네이트 제제를 투여받고 있는 모든 환자는 정기적으로 지속적인 투여의 필요성에 대해 재검토 되어야 한다. 골절 위험이 낮은 환자는 3 ∼ 5년동안 복용 후에는 투여를 중단하는 것을 고려하여야 한다. 투여를 중단한 환자는 골절의 위험성에 대해 정기적으로 재검토되어야 한다.

○ 정해진 복용일에 복용하는 것을 잊어버린 경우 다음날 아침 70 mg을 복용하고 기존에 정해진 복용일에 다시 복용하고 이후 주 1회 정기적으로 복용한다. 단, 같은 날 2정을 복용해서는 안된다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

이 약은 다른 경구용 비스포스포네이트 제제와 마찬가지로 상부 위장관 점막에 국소자극을 일으킬 수 있다. 이와 같이 점막 자극과 기저질환을 악화시킬 가능성이 있기 때문에 바레트식도, 연하곤란, 다른 식도질환, 위염, 십이지장염 또는 궤양과 같은 상부 위장관 질환이 있는 환자에게 투여할 경우 주의해야 한다.

이 약을 투여받은 환자에서 때때로 출혈과 함께 식도염, 식도궤양, 식도미란과 같은 식도 이상반응이 보고된 바 있으며, 드물게 식도폐색 또는 천공으로 발전하였다. 일부 환자에서는 증상이 심하여 입원을 요하는 경우도 있었다. 그러므로 의사는 식도 반응의 조짐을 보이는 모든 증상 및 증후에 대해 주의를 기울여야 하며, 환자에게 연하곤란, 연하통 또는 흉골후방의 통증, 속쓰림의 발생 또는 악화와 같은 증상이 있을 경우 복용을 중지시키고 의사와 상의하도록 지시해야 한다.

이 약을 복용한 후 누워 있거나, 이 약을 충분한 양의 물(170 ∼ 230 mL)과 함께 복용하지 않았거나, 식도자극의 증상이 나타난 후에도 계속해서 이 약을 복용한 환자에서 심각한 식도 이상반응의 위험은 훨씬 커진다. 그러므로 용법·용량을 환자에게 잘 설명하고 이해시키는 것이 매우 중요하다(용법·용량항 참고). 정신적 장애로 지시된 용법을 따르지 못하는 환자에 대한 이 약의 치료는 적절한 지도감독 하에 이루어져야 한다.

외국의 시판 후 조사에서 일부 중증의 합병증을 수반한 위궤양 및 십이지장 궤양이 발생한 사례가 보고된 바 있다. 대조임상시험에서는 이러한 위험성의 증가가 확인되지 않았다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 식도협착 또는 무이완증과 같이 식도 배출을 지연시키는 식도이상 환자

2) 적어도 30분 동안 똑바로 앉거나 서 있을 수 없는 환자

3) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

4) 저칼슘혈증 환자(일반적 주의항 참고)

5) 중증 신부전 환자(크레아티닌청소율 < 35 mL/min)

6) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

3. 이상반응

1) 최대 5년까지 진행된 임상시험들에서 나타난 이 약에 의한 이상반응은 일반적으로 경미하였으며, 치료 중지가 필요하지는 않았다. 이 약의 안전성은 임상시험에서 약 8,000명의 폐경 후 여성에서 평가되었다.

2) 폐경 후 여성의 골다공증 치료

(1) 3년간 동일한 디자인으로 행해진 두 개의 위약대조, 이중맹검, 다기관(미국 등 여러 나라; n = 994) 골다공증 치료의 임상시험 결과, 이상반응으로 인한 치료중지는 10 mg/day를 투여받은 196명의 환자 중 4.1 %에서, 위약을 투여받은 397명의 환자 중 6.0 %에서 발생하였다. 골절 임상시험 결과(n = 6,459), 이상반응으로 인한 치료 중지는 2년간 이 약 5 mg/day를 투여하고 그 후 1년 또는 2년간 10 mg/day를 투여한 3,236명의 환자 중 9.1 %, 위약을 투여한 3,223명의 환자 중 10.1 %에서 발생하였다. 상부 위장관 이상반응으로 인한 치료 중지는 이 약 치료군의 3.2 %, 위약군의 2.7 %에서 발생하였다. 이러한 임상시험에 참여했던 환자 중 49 ∼ 54 %는 시험에 참여할 당시 이미 위장관 이상 병력이 있었고, 54 ∼ 89 %는 시험기간 중 때때로 비스테로이드소염진통제(NSAIDs) 또는 아스피린을 복용하였다. 다음 표는 이 약 또는 위약 투여 후 연구자가 약물과 관련이 있을 가능성이 있거나, 상당히 관련이 있거나, 또는 명확히 관련이 있는 것으로 판단한 1 % 이상의 이상반응을 나타낸 것이다.

폐경 후 여성을 대상으로 실시한 골다공증 치료 임상시험에서 연구자가 약물과 관련이 있을 가능성이 있거나, 상당히 관련이 있거나, 또는 명확히 관련이 있는 것으로 판단한 1 % 이상의 환자에서 보고된 이상반응
임상시험 이상반응	미국/여러나라에서 실시한 임상시험		골절 임상시험 (FIT)
	이 약* % (196명)	위약 % (397명)	이 약** % (3,236명)	위약 % (3,223명)
소화기계
복통	6.6	4.8	1.5	1.5
구역	3.6	4.0	1.1	1.5
소화불량	3.6	3.5	1.1	1.2
변비	3.1	1.8	0.0	0.2
설사	3.1	1.8	0.6	0.3
방귀	2.6	0.5	0.2	0.3
위산 역류	2.0	4.3	1.1	0.9
식도 궤양	1.5	0.0	0.1	0.1
구토	1.0	1.5	0.2	0.3
연하곤란	1.0	0.0	0.1	0.1
복부 팽만	1.0	0.8	0.0	0.0
위염	0.5	1.3	0.6	0.7
근골격 계
근골격(골, 근육 또는 관절) 통증	4.1	2.5	0.4	0.3
근경련	0.0	1.0	0.2	0.1
정신신경계
두통	2.6	1.5	0.2	0.2
어지럼	0.0	1.0	0.0	0.1
특수감각계
미각이상	0.5	1.0	0.1	0.0

* 3년간 10 mg/day

** 2년간 5 mg/day, 그 후 1년 또는 2년간 10 mg/day

드물게 발진 및 홍반이 보고되었다. 소화성 궤양과 위절제술을 받은 병력이 있는 환자 1명이 아스피린과 이 약 10 mg/day를 병용한 후 경미한 출혈과 함께 문합부 궤양이 발생하였으며, 약물과 관련이 있는 것으로 여겨졌다. 아스피린과 이 약 복용을 모두 중단한 후 환자는 회복되었다. 미국 등 여러 나라에서 이 약 5 mg 또는 20 mg을 투여받았던 401명의 환자에서도 이상반응 프로필은 유사하였다. 이러한 임상시험에 대한 2년간의 연장시험에서, 이 약 5 mg 또는 10 mg을 계속 투여한 296명 환자의 이상반응 프로필은 3년간의 위약대조시험에서 관찰된 것과 유사하였다. 연장시험 기간 동안 이 약 10 mg/day를 복용한 151명의 환자 중 이상반응으로 인해 치료를 중지한 환자의 비율은, 임상시험의 첫 3년간의 비율과 유사하였다.

(2) 1년간 이 약 70 mg을 1주 1회 투여(n = 519) 또는 10 mg을 1일 1회 투여(n = 370)한 이중맹검, 다기관 임상시험에서 전반적인 안전성과 내약성은 유사하게 나타났다. 연구자가 약물과 관련이 있을 가능성이 있거나, 상당히 관련이 있거나, 또는 명확히 관련이 있는 것으로 판단한 발현율 1 % 이상의 이상반응은 다음과 같다.

폐경 후 여성을 대상으로 실시한 골다공증 치료 임상시험에서 연구자가 약물과 관련이 있을 가능성이 있거나, 상당히 관련이 있거나, 또는 명확히 관련이 있는 것으로 판단한 1 % 이상의 환자에서 보고된 이상반응
임상시험 이상반응	이 약 70 mg 1주 1회 % (519명)	이 약 10 mg 1일 1회 % (370명)
소화기계
복통	3.7	3.0
소화불량	2.7	2.2
위산역류	1.9	2.4
구역	1.9	2.4
복부팽만감	1.0	1.4
변비	0.8	1.6
방귀	0.4	1.6
위염	0.2	1.1
위궤양	0.0	1.1
근골격계
근골격계(뼈, 근육, 관절) 통증	2.9	3.2
근경련	0.2	1.1

3) 남성의 골다공증 치료

(1) 남성 환자를 대상으로 한 두 개의 위약대조, 이중맹검, 다기관 임상시험(이 약 10 mg/day를 투여한 2년간의 임상시험과 이 약 70 mg, 1주 1회를 투여한 1년간의 임상시험)에서 이상반응으로 인한 치료 중지는 각각 이 약 10 mg/day를 투여한 환자중 2.7 %, 위약을 투여한 환자중 10.5 %, 그리고 이 약 70 mg, 1주 1회를 투여한 환자중 6.4 %, 위약을 투여한 환자중 8.6 %였다. 다음 표는 이 약 또는 위약 투여 후 2 % 이상의 환자에서 발생하였으며, 연구자가 약물과 관련이 있을 가능성이 있거나, 상당히 관련이 있거나, 또는 명확히 관련이 있는 것으로 판단한 이상반응을 나타낸 것이다.

남성을 대상으로 실시한 골다공증 임상시험에서 연구자가 약물과 관련이 있을 가능성이 있거나, 상당히 관련이 있거나, 또는 명확히 관련이 있는 것으로 판단한 2 % 이상의 환자에서 보고된 이상반응
임상시험 이상반응	2년간의 임상시험		1년간의 임상시험
	이 약 10 mg, 1일 1회 (%) (146명)	위약 (%) (95명)	이 약 70 mg, 1주 1회 (%) (109명)	위약 % (58명)
소화기계
위산역류	4.1	3.2	0.0	0.0
방귀	4.1	1.1	0.0	0.0
위식도역류병	0.7	3.2	2.8	0.0
소화불량	3.4	0.0	2.8	1.7
설사	1.4	1.1	2.8	0.0
복통	2.1	1.1	0.9	3.4
구역	2.1	0.0	0.0	0.0

4) 폐경 후 여성의 골다공증 예방(5 mg 제제에 한함.)

세 개의 이중맹검, 위약대조 임상시험에서 40 ∼ 60세의 폐경 후 여성을 대상으로  이 약 5 mg/day의 안전성이 평가되었다. 1,400명 이상의 환자들에게 이 약 5 mg/day을 2년 또는 3년간 무작위 배정한 본 시험에서 5 mg/day와 위약의 전체적인 안전성 프로필은 유사했다. 이상반응 발생에 의해 치료를 중지한 경우는 5 mg/day를 투여받은 환자 642명 중 7.5 %였고, 위약으로 치료받은 환자 648명 중 5.7 %였다.

1년간의 이중맹검, 다기관 임상시험에서 이 약 35 mg 1주 1회와 5 mg/day의 전반적인 안전성과 내약성 프로필은 유사하였다.

폐경 후 여성을 대상으로 한 골다공증 예방 시험에서 연구자가 약물과 관련이 있을 가능성이 있거나, 상당히 관련이 있거나, 또는 명확히 관련이 있는 것으로 판단한 1 % 이상의 이상반응
임상시험 이상반응	2년/3년간의 임상시험		1년간의 임상시험
	이 약 5 mg/day (%) (642명)	위약 (%) (648명)	이 약 5 mg/day (%) (361명)	이 약 35 mg (%) (362명)
소화기계 소화불량 복부 통증 위산 역류 구역 설사 변비 복부 팽만	1.9 1.7 1.4 1.4 1.1 0.9 0.2	1.4 3.4 2.5 1.4 1.7 0.5 0.3	2.2 4.2 4.2 2.5 1.1 1.7 1.4	1.7 2.2 4.7 1.4 0.6 0.3 1.1
근골격 근골격(골, 근육 또는 관절) 통증	0.8	0.9	1.9	2.2

다음 표는 이 약 35 mg와 5 mg/day 투여 후 연구자가 약물과 관련이 있을 가능성이 있거나, 상당히 관련이 있거나, 또는 명확히 관련이 있는 것으로 판단한 1 % 이상의 이상반응을 나타낸 것이다.

5) 글루코코르티코이드에 의한 골다공증 치료(5, 10 mg 제제에 한함.)

글루코코르티코이드 치료를 받은 환자를 대상으로 두 개의 위약대조, 이중맹검, 다기관 임상시험을 1년간 실시한 결과 이 약 5 mg, 10 mg/day의 전반적인 안전성과 내약성은 위약과 유사하였다. 다음 표는 이 약 5 mg, 10 mg/day 또는 위약 투여 후 1 % 이상의 환자에서 연구자에 의해 약물과 관련이 있을 가능성이 있거나, 상당히 관련이 있거나, 또는 명확히 관련이 있는 것으로 판단된 이상반응을 나타낸 것이다.

글루코코르티코이드를 투여받은 환자를 대상으로 실시한 1년간의 임상시험에서 연구자가 약물과 관련이 있을 가능성이 있거나, 상당히 관련이 있거나, 또는 명확히 관련이 있는 것으로 판단한 1 % 이상의 환자에서 보고된 이상반응
임상시험 이상반응	이 약 10 mg/day (%) (157명)	이 약 5 mg/day (%) (161명)	위약 (%) (159명)
소화기계
복통	3.2	1.9	0.0
위산역류	2.5	1.9	1.3
변비	1.3	0.6	0.0
흑색변	1.3	0.0	0.0
구역	0.6	1.2	0.6
설사	0.0	0.0	1.3
정신신경계
두통	0.6	0.0	1.3

이 연구에서 2년째 치료를 유지한 글루코코르티코이드로 인한 골다공증환자(이 약 147명)의 전반적인 안전성 및 내약성 프로필은 1년째 보고된 것과 유사하였다.

6) 외국에서의 시판후 조사 : 다음 이상반응이 외국의 시판후 사용에서 보고되었다.

(1) 전신 : 두드러기 및 드물게 혈관 부종을 포함한 과민반응. 주로 투약 개시와 관련하여 급성기 반응에서와 같은 일시적 증상(근육통, 권태, 무력증 및 드물게 발열)이 보고되었다. 드물게 주로 기저 질환이 있는 환자에서 저칼슘혈증의 증상이 나타났다. 드물게 말초성 부종이 발생하였다.

(2) 소화기계 : 구역, 구토, 식도염, 식도미란, 식도궤양, 드물게 식도협착 또는 천공, 구강인두궤양. 위궤양 또는 십이지장궤양이 몇몇에서 심하게 합병증과 함께 보고되었다(경고항, 일반적 주의항, 용법·용량항 참고). 일반적으로 발치 및/또는 치료가 지연된 국소 감염(골수염 포함)과 연관성이 있는 국소적 턱뼈괴사가 드물게 보고되었다(일반적주의항 참고).

(3) 근골격계: 골, 관절 및/또는 근육의 통증, 드물게 심한 증상을 동반하거나/동반하고 활동을 할 수 없을 정도의 통증이 나타남(일반적 주의항 참고). ; 관절 부종, 대퇴골체 저강도 골절(low-energy fracture)(일반적 주의항 참고)

(4) 정신신경계: 어지럼(dizziness, vertigo), 미각이상

(5) 피부 : 발진(때때로 광민감반응과 함께 보고됨), 가려움, 탈모. 드물게 피부점막안증후군(스티브스-존슨 증후군)과 같은 중증의 피부 반응, 중독성 표피괴사증

(6) 특수감각기 : 드물게 포도막염, 공막염, 상공막염

4. 일반적 주의

1) 일반사항

(1)  경증 ∼ 중등도의 신부전 환자(크레아티닌청소율이 35 ∼ 60 mL/min)에 대해서는 용량조절이 필요하지 않으나, 중증 신부전 환자(크레아티닌청소율이 35 mL/min 미만)에 대해서는 충분한 임상경험이 없으므로 이 약 투여가 권장되지 않는다.

(2) 에스트로겐 결핍이나 노화, 글루코코르티코이드 사용 이외의 다른 골다공증 원인이 있는지도 고려해야 한다.

(3) 저칼슘혈증은 이 약 치료를 시작하기 전에 반드시 치료되어져야 하며(다음 환자에는 투여하지 말 것항 참조), 그 외 다른 무기질 대사장애(비타민D 결핍 등) 또한 효과적으로 치료되어야 한다. 이러한 질환이 있는 환자를 이 약으로 치료하는 동안에는 혈청 칼슘농도와 저칼슘혈증 증상 유무를 모니터링하여야 한다.

(4) 이 약은 뼈의 무기질 함량을 증가시키기 때문에 혈청 칼슘 및 인산염의 농도가 무증상적으로 경미하게 감소될 수 있으며, 특히 치료전에 골회전율이 매우 증가되어 있는 파제트병 환자와 칼슘의 흡수가 저하될 수 있는 글루코코르티코이드 복용 환자에서 이러한 현상이 나타나기 쉽다. 이러한 증상에 대비하여 적절한 칼슘과 비타민D 섭취가 필요하다.

(5) 비스포스포네이트(이 약을 포함한다)를 투여한 환자에게서 뼈, 관절 및/또는 근육의 통증이 보고되었다. 시판 후 조사에서 드물게 이 증상은 매우 심하거나/심하여 활동을 할 수 없는 경우도 있었다(이상반응항 참고). 이 증상의 발현시점은 복용을 시작한 후 1일째부터 여러 달 후에 나타나는 등 다양하였다. 대부분의 환자가 복용을 중단한 후 증상이 완화되었다. 일부에서는 같은 약 또는 다른 비스포스포네이트를 다시 복용하자 그 증상이 다시 발현되었다.

(6)  경구용 비스포스포네이트제제 투여시 국소적 턱뼈괴사가 드물게 보고되었다. 이 증상은 일반적으로 발치 및/또는 치료가 지연된 국소 감염(골수염 포함)과 연관성이 있었다(이상반응항 참고). 비스포스포네이트제제와 관련된 것으로 보고된 턱뼈괴사 사례의 대부분은 정맥주사용 비스포스포네이트제제를 암환자에게 투여시 나타났으나, 폐경 후 골다공증 환자에서도 일부 발생하였다. 암, 병용투여약물(예, 화학요법, 방사선치료, 코르티코스테로이드), 불결한 구강위생, 동반질환(예, 치주질환 및/또는 기존에 있었던 치과질환, 빈혈, 응고병증, 감염, 잘 맞지않는 의치) 및 흡연이 턱뼈괴사의 위험인자로 알려져 있다. 턱뼈괴사가 나타난 환자는 구강외과의사의 적절한 치료를 받아야 한다. 치과적 수술은 상황을 악화시킬 수 있다. 침습적 치과 처치(예, 발치, 치아 임플란트)를 필요로 하는 환자에서 비스포스포네이트 치료의 중단이 턱뼈괴사의 위험을 줄일 수 있다. 치료 주치의의 임상적 판단으로 각각의 환자에 대한 관리 계획을 개별적 유익성/위험성 평가에 근거하여 세워야 한다.

(7) 장기간(일반적으로 3년 이상) 비스포스포네이트를 투여한 환자 중 일부에서 전자하(subtrochanteric) 및 근위 대퇴골체(proximal femoral shaft)의 저강도 골절(low-energy fracture)이 보고되었다. 일부는 뚜렷한 외상 없이 발생한 긴장성 골절((stress fractrure); 이 중 일부는 불충분 골절(insufficiency fracture)로 보고 되었음)이었다. 일부 환자는 완전 골절(complete fracture)이 발생하기 전 수 주에서 수 개월 동안 전구 통증을 경험하였으며, 이 중 일부는 때때로 해당 부분에 긴장성 골절의 영상의학적 특징을 수반하였다. 발생한 골절 중 약 1/3이 양측 골절이었다(bilateral). ; 그러므로 대퇴골체의 긴장성 골절이 계속되는 환자는 반대측 대퇴부의 골절 여부도 검사하여야 한다. 비스포스포네이트 치료를 받지 않은 환자에서도 유사한 임상적 특징을 보이는 긴장성 골절이 발생하였다. 긴장성 골절이 의심되는 환자는 이미 알려진 원인 및 위험 인자(예, 비타민D 부족, 흡수 불량, 글루코코르티코이드 사용, 이전의 긴장성 골절, 하지 말단의 관절염 또는 골절, 극심하거나 증가된 운동량, 당뇨, 만성적 알코올 남용)를 포함하여 평가되어야 하며, 적절한 정형외과상의 처치를 받아야 한다. 개별적인 유익성/위험성 평가를 근거로 한 환자의 평가 결과에 따라 긴장성 골절 환자에 대한 비스포스포네이트 치료의 중지가 고려되어야 한다.

2) 환자에게 제공되어야 할 정보

(1) 환자에게 반드시 아침에 기상하여 섭취하게 되는 최초 음식물, 음료 또는 약물을 먹기 최소 30분 전에 물과 함께 이 약을 복용해야 기대 효과를 얻을 수 있음을 지시해야 한다. 오렌지 주스나 커피와 함께 복용했을 경우에도 이 약의 흡수가 현저히 감소됨이 나타났다.

(2) 약물을 위로 신속히 도달시켜 식도자극의 가능성을 줄이기 위하여 환자는 반드시 이 약을 충분한 양의 물(170 ∼ 230 mL)과 함께 삼키고, 복용 후에는 최소한 30분간 그리고 그 날의 최초 음식물 섭취 후까지 누워서는 안된다.

(3) 이 약은 구강인두의 궤양화 가능성 때문에 씹거나 빨아먹어서는 안된다. 환자는 특히 이 약을 취침전이나 기상 전에 복용하지 않도록 해야 한다. 이러한 사항을 준수하지 않았을 경우 식도장애의 위험이 증가된다는 것을 환자에게 반드시 알려야 한다. 환자에게 만약 식도질환 증상(음식물을 삼키기 어렵거나 아플때, 흉골후방의 통증, 가슴앓이가 생기거나 심해졌을 때)이 나타나면 반드시 이 약의 복용을 중지하고 의사와 상의하도록 지시해야 한다.

(4) 환자가 음식물로부터의 칼슘 및 비타민D 섭취가 불충분할 경우 보충제를 복용해야 한다. 체중부하 운동은 과도한 흡연, 음주와 같은 특정 습관 요인의 변화와 더불어 고려되어져야 한다.

(5) 의사는 반드시 이 약 치료 전 환자에게 제품설명서를 읽도록 하고 새로운 처방을 내릴 때마다 다시 읽도록 지시해야 한다.

5. 상호작용

1) 에스트로겐/호르몬대체요법(HRT)

폐경 후 골다공증 여성을 대상으로 1년 또는 2년간 실시된 2개의 임상시험에서 이 약 10 mg과 호르몬대체요법(에스트로겐±프로게스틴)을 병용투여하였을 때 안전성과 내약성 프로필은 각각의 약물 단독투여시와 비슷하였다. 그러나, 골전환율(bone turnover)의 억제정도는 이 약과 호르몬 대체요법의 병용투여시 각각의 약물 단독투여시보다 유의하게 증가하였다. 이 약과 호르몬대체요법 병용투여의 골절발생율에 대한 장기 효과는 연구되어지지 않았다.

2) 칼슘보충제/제산제

칼슘보충제나 제산제 및 일부 경구용 약물들은 이 약의 흡수를 방해하는 것으로 알려져 있다. 그러므로 이 약 복용 후 적어도 30분의 간격을 두고 다른 약물을 복용해야 한다.

3) 아스피린

임상시험에서 이 약 10 mg/day 이상과 아스피린 함유 약물을 병용하였을 경우 상부위장관 이상반응 발생이 증가되었다.

4) 비스테로이드소염진통제

이 약은 비스테로이드소염진통제를 투여중인 환자에 투여할 수 있다. 시험기간중 다수의 환자가 비스테로이드소염진통제와의 병용투여를 받은 3년 동안의 대조임상시험(2,027명)에서 상부위장관 이상반응 발현은 위약을 투여받은 환자와 이 약 5 mg/day 또는 10 mg/day를 투여받은 환자군이 유사했다. 그러나 비스테로이드소염진통제의 사용은 위장관 자극과 관련이 있으므로 이 약과 동시 복용시에는 주의해야 한다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부에 대한 투여

(1) 랫트에서의 생식실험 결과, 2 mg/kg/day의 용량에서 착상후 생존율이 감소되었고, 1 mg/kg/day 용량에서 신생자의 체중증가가 감소하였다. 랫트에 이 약 10 mg/kg/day 이상을 투여시 태자의 척추(경추, 흉추 및 요추), 두개골 및 흉골분절에서 불완전 골화된 부분이 통계적으로 유의하게 증가하였다. 이 용량은 체표면적당 용량(mg/m2)으로 환산시 인체 투여용량(10mg)의 1배(1 mg/kg/day의 경우)에서 9배(10 mg/kg/day의 경우)에 해당한다. 임신한 토끼에서는 35 mg/kg/day(체표면적당 용량으로 환산시 인체 투여용량인 10 mg의 50배)까지 투여시에도 위와 같은 태자독성은 나타나지 않았다.

(2) 임신한 랫트에 15 mg/kg/day(체표면적당 용량으로 환산시 인체 투여용량인 10mg의 13배)를 투여시 총칼슘 및 이온화된 칼슘의 농도가 감소하여 분만지연과 분만실패가 초래되었다. 랫트에 교미 전부터 임신할때까지 계속해서 0.5 mg/kg/day(인체 투여량의 0.5배)를 투여시에는 모체의 저칼슘혈증으로 분만이 지연되었다. 15 mg/kg/day로 치료받은 암컷 랫트에서 모체독성(임신후기 사망)이 발생하였는데, 치료기간은 교미 전에만 투여한 것에서부터 임신 초기, 중기 또는 말기에만 투여하는 등 다양하였다. : 이러한 사망은 투여중지에 의해 감소되기는 했으나 완전히 없어지지는 않았다. 식수나 minipump에 의한 칼슘보충은 저칼슘혈증의 정도를 감소시키지 못했으며, 분만지연으로 인한 모체 및 신생자의 사망을 예방하지도 못했다. 정맥을 통한 칼슘보충은 모체의 사망은 예방했으나 태자의 사망은 예방하지 못했다.

(3) 임부에 대한 시험은 행해지지 않았으므로 임신한 여성에는 투여하지 않는다.

2) 수유부에 대한 투여

이 약이 모유 중으로 이행되는지는 알려지지 않았다. 많은 약물들이 모유중으로 이행되므로 수유부에는 투여하지 않는다.

7. 소아에 대한 투여

소아 및 18세 미만 청소년에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

8. 고령자에 대한 투여

골절 임상시험에서 이 약을 복용한 환자의 71 %(2,302명)가 65세 이상이었고, 17 %(550명)가 75세 이상의 고령자였다. 미국 및 여러나라에서 실시한 여성 골다공증 임상시험 및 남성 골다공증 임상시험에서 이 약을 복용한 환자의 각각 45 %, 54 %가 65세 이상의 고령자였다. 이 약의 안전성 및 유효성은 이들 고령환자와 젊은환자 사이에 차이를 보이지 않았으나 일부 고령환자에서 나타난 이 약에 대한 더 큰 감수성은 무시되어서는 안된다.

9. 임상검사치에 대한 영향

이중맹검, 다기관, 대조임상시험에서 무증상의 경미하고 일시적인 혈청 칼슘과 인산염의 감소가 나타났으며, 이 약 투여군에서는 각각 환자의 18 %, 10 %에서, 위약 투여군에서는 각각 12 %, 3 %의 환자에서 관찰되었다. 그러나 두 시험군에서 8.0 mg/dL(2.0 mM) 미만으로 혈청 칼슘이 감소하거나, 2.0 mg/dL(0.65 mM) 이하로 혈청 인산염의 농도가 감소하는 경우는 유사하였다.

10. 과량투여

1)  암컷랫트에 552 mg/kg(3,256 mg/m2), 암컷마우스에 966 mg/kg (2,898 mg/m2)을 1회 경구투여후 유의한 치사율이 관찰되었다. 수컷의 경우 이 수치가 약간 더 높았는데 각각 626, 1,280 mg/kg으로 나타났다. 개에서는 200 mg/kg(4,000 mg/m2)까지 경구투여시 치사한 동물은 관찰되지 않았다.

2) 이 약 과량 복용시의 특별한 처치법에 대해서는 알려진 바 없다. 과량을 경구복용시에 저칼슘혈증, 저인산염혈증, 배탈, 가슴앓이, 식도염, 위염, 궤양 등의 상부위장관 이상반응이 발생할 수 있으므로 이 약과 결합할 수 있는 우유나 제산제를 복용하도록 한다. 식도자극의 위험이 있으므로 구토를 유도해서는 안되며 환자는 직립상태를 유지시켜야 한다.

3) 투석은 효과적이지 않다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

12. 기타

발암성, 변이원성, 생식독성

1) 이 약을 수컷 마우스에 1, 3, 10 mg/kg/day를, 암컷에 1, 2, 5 mg/ kg/day를 92주간 투여한 발암성 실험결과 고용량을 투여받은 암컷 마우스에서 Harderian gland(인간에는 없는 retro-orbital gland)선종이 증가하였다(p = 0.003). 이 용량은 체표면적당 용량(mg/m2)으로 환산시 인체투여용량(10 mg)의 0.5 ∼ 4배에 해당한다. 이 시험결과의 인간과의 관련성은 알려지지 않았다. 1, 3.75 mg/kg을 투여한 2년간의 발암성 시실에서 고용량을 투여받은 수컷 랫트에서 갑상샘종이 증가하였다(p = 0.003). 이 용량은 체표면적당 용량(mg/m2)으로 환산시 인체 투여용량(10 mg)의 1배 및 3배에 해당한다.

2) 시험관에서의 포유류 세포의 돌연변이 분석, 시험관에서의 랫트 간세포의 알카린 추출분석, 마우스 생체내에서의 염색체 이상분석, 시험관에서의 미생물 돌연변이분석(대사활성이 존재할 경우와 존재하지 않을 경우)에서 이 약은 유전독성이 없었다. 그러나 중국산 햄스터의 난소세포로 실험한 시험관에서의 염색체 이상분석 결과, 거짓양성의 결과를 나타내었다.

3) 이 약은 경구투여시 5 mg/kg/day(체표면적당 용량으로 환산시 인체 투여용량인 10mg의 4배, mg/m2)까지 랫트(임부)의 수태능에 영향을 끼치지 않았다.

<분류번호 399>

오르리스타트(Orlistat)

▶효능‧효과

(캡슐제)

체질량지수(BMI) 30 kg/m² 이상 또는 다른 위험인자(예, 고혈압, 당뇨, 이상지질혈증)가 있는 27 kg/m² 이상의 비만환자에 있어 저칼로리 식이와 함께 체중감소 또는 체중유지를 포함한 비만치료 또는 체중 재증가의 위험감소

▶용법‧용량

(캡슐제)

○ 성인

이 약의 권장 용량은 지방을 함유하는 식사와 함께 복용하거나 식사 후 1시간 이내에 오르리스타트로서 1회 120 mg, 1일 3회 경구투여한다.

환자들은 지방에 의한 열량이 약 30 %인 영양학적으로 균형 잡힌 가벼운 저칼로리 식사를 계속해야 한다. 지방, 탄수화물 및 단백질의 1일 섭취량을 세끼 식사에 골고루 분배하여 섭취해야 한다. 식사를 거르거나 지방이 함유되지 않은 식사를 하는 경우에는 이 약을 복용하지 않을 수 있다.

이 약에 의해 몇몇 지용성 비타민 및 베타카로틴의 흡수가 감소될 수 있으므로, 환자들은 적절한 영양섭취를 위하여 지용성 비타민이 들어있는 종합비타민을 복용하는 것이 권장된다. 비타민 보충제는 이 약 투여 최소 2시간 전 또는 취침 시와 같이 이 약 투여 최소 2시간 후에 복용해야 한다.

이 약으로서 1회 120 mg, 1일 3회 초과 복용이 효과를 증가시키지는 않는다.

분변 중 지방 측정결과에 의하면 이 약의 효과는 약물 복용 24 ∼ 48시간 후에 나타난다. 치료를 중단하면 분변 중 지방함량은 대개 48 ∼ 72시간 이내에 치료 전 수준으로 환원된다.

4년을 초과하는 기간에 대한 이 약의 유효성 및 안전성 평가는 이루어지지 않았다.

○  간장애 및/또는 신장애 환자, 12세 미만의 소아 및 고령자에 대한 연구는 진행되지 않았다.

▶사용상의 주의사항

(캡슐제)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 만성 흡수 불량 증후군 환자 또는 담즙분비정지 환자

2) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

3) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

2. 다음 환자(경우)에는 신중히 투여할 것.

1) 간 손상 : 이 약을 복용한 환자에서 드물게 간 손상이 보고되었다. 간 기능 이상의 징후가 나타날 경우 의사에게 보고하고, 이 약을 비롯한 의심 의약품 사용을 즉시 중단한다. 간 기능 검사를 실시해 ALT 및 AST 수치를 확인해야 한다(‘일반적주의’ 항 참고).

2) 고수산뇨증 또는 수산칼슘 신결석력이 있는 환자(요중 수산염 배설이 증가될 수 있다.)

3. 이상반응

1) 자주 관찰되는 이상반응(이 약 120 mg 또는 위약을 1일 3회씩 1년 또는 2년간 투여한 자료에 근거함) : 위약을 대조로 한 이 약의 이중맹검 임상시험에서 가장 자주 관찰된 이상반응은 소화기계 증상이었으며, 이는 근본적으로 작용기전을 입증하는 것이다(자주 관찰되는 이상반응이란 발현빈도가 5 %이상인 경우를 의미하며, 이 약 120 mg 투여군에서의 발현빈도는 위약의 최소한 2배 이상이었다.).

이상반응	1년차		2년차
	약물 투여군* 환자% (n=1,913)	위약 투여군* 환자% (n=1,466)	약물 투여군* 환자% (n=613)	위약 투여군* 환자% (n=524)
유상반점변	26.6	1.3	4.4	0.2
복부팽만 및 방귀	23.9	1.4	2.1	0.2
변의 빈삭	22.1	6.7	2.8	1.7
지방 / 유상분변	20.0	2.9	5.5	0.6
유상배변	11.9	0.8	2.3	0.2
배변증가	10.8	4.1	2.6	0.8
배변실금	7.7	0.9	1.8	0.2

표 1. 자주 관찰되는 이상반응

* 치료란 이 약 120 mg, 1일 3회 + 식이 또는 위약 + 식이를 의미한다.

이들 이상반응 및 다른 자주 관찰되는 이상반응들은 일반적으로 경미하고 일시적이었으며, 2년차 치료 중에 감소되었다. 일반적으로 이들 이상반응은 치료 시작 후 3개월 이내에 처음 나타났다. 전반적으로, 이 약 치료와 관련된 약 50 %의 소화기계 이상반응들의 지속기간은 1주 이내였으며, 대부분 지속기간은 4주 이내이었다. 그러나 환자에 따라 소화기계 이상반응이 6개월 또는 그 이상 지속될 수 있다.

2) 치료중단 : 임상시험에서 이 약 투여군의 8.8 %가 이상반응 때문에 투여를 중단하였던 반면, 위약 투여군은 5.0 %가 중단하였다. 이 약 투여군에서 치료를 중단하게 되는 가장 흔한 원인은 소화기계 이상반응 이었다.

3) 임상시험 중 이상반응 발현율 : 다음 표에는 7개 다기관에서 실시된 위약 대조 이중맹검 임상시험에서 이 약 120 mg, 1일 3회 투여 환자군에서 2 %이상의 빈도로 나타났던 치료관련 이상반응과, 연구약물과의 관련성과 관계없이 1년차 및 2년차 동안 위약 투여군에서 보다 발현빈도가 높았던 이상반응들을 나열하였다.

표 2. 7개 다기관 임상시험에서 발생했던 이상반응

	1년차		2년차
기관계 / 이상반응	약물 투여군* 환자% (n=1,913)	위약 투여군* 환자% (n=1,466)	약물 투여군* 환자% (n=613)	위약 투여군* 환자% (n=524)
소화기계
복통 / 불쾌감	25.5	21.4	-	-
구역	8.1	7.3	3.6	2.7
감염성 설사	5.3	4.4	-	-
직장통 / 불쾌감	5.2	4.0	3.3	1.9
치아	4.3	3.1	2.9	2.3
치은	4.1	2.9	2.0	1.5
구토	3.8	3.5	-	-
호흡기계
인플루엔자	39.7	36.2	-	-
상부 호흡기계 감염증	38.1	32.8	26.1	25.8
하부 호흡기계 감염증	7.8	6.6	-	-
이비인후과 증상	2.0	1.6	-	-
근골격계
배부통	13.9	12.1	-	-
하지통	-	-	10.8	10.3
관절염	5.4	4.8	-	-
근육통	4.2	3.3	-	-
관절	2.3	2.2	-	-
힘줄염	-	-	2.0	1.9
중추신경계
두통	30.6	27.6	-	-
수면장애	5.2	5.0	-	-
전신
피로	7.2	6.4	3.1	1.7
수면장애	3.9	3.3	-	-
피부 및 부속기계
발진	4.3	4.0	-	-
피부건조	2.1	1.4	-	-
여성생식기계
월경불순	9.8	7.5	-	-
질염	3.8	3.6	2.6	1.9
비뇨기계
요로감염증	7.5	7.3	5.9	4.8
정신신경계
정신불안	4.7	2.9	2.8	2.1
우울	-	-	3.4	2.5
귀
이염	4.3	3.4	2.9	2.5
심혈관계
발 부종	-	-	2.8	1.9

* 치료란 이 약 120 mg, 1일 3회 + 식이, 또는 위약 + 식이를 의미한다.

- 발생빈도가 2 %이상 또는 위약보다 큰 것으로 보고되지 않은 경우

4) 4년간의 임상시험에서 이상반응의 일반적인 양상은 1년 및 2년간 시험에서 보고된 것과 비슷했으며, 위장관 관련 이상반응의 총 발생률은 4년 동안 첫해에 비해 매년 감소했다.

5) 기타 임상 연구 또는 시판 후 연구

(1) 드물게 아미노전달효소와 ALP 상승, 그리고 심각한 결과를 초래할 수 있는 간염이 보고되었다. 시판 후 연구에서 이 약 사용 시 간부전이 보고되었으며, 이중 일부의 사례는 간이식 또는 사망으로 이어졌다.

(2) 드물게 과민반응이 보고된 바 있다. 증상과 징후에는 가려움, 발진, 두드러기, 혈관부종, 기관지연축 그리고 아나필락시스가 있다. 매우 드물게 수포성 발진이 보고되었다.

(3) 지혈 변수의 변화를 초래하는 프로트롬빈수치감소, INR상승 및 불안정한 항응고제 치료 효과가 이 약과 항응고제를 병용투여한 환자에서 보고되었다.

(4) 이 약과 레보티록신을 병용 투여한 환자에서 갑상샘기능저하증이 보고되었다.

(5) 췌장염이 시판 후 연구에서 보고되었다. 췌장염과 비만치료와의 인과관계 또는 병태생리학적 기전은 확립되지 않았다.

(6) 비만인 당뇨환자를 대상으로 한 임상에서 저혈당증 및 복부팽만이 보고되었다.

(7) 이 약과 항간질제를 병용한 환자에서 경련이 보고되었다.

(8) 이 약과 시클로스포린을 동시에 투여하면 시클로스포린의 혈장 농도가 저하되는 것으로 나타났다(상호작용항 참고).

(9) 이 약을 사용한 환자들에게서 하부 위장관 출혈이 보고되었다. 대부분 심각하지 않은 사례였으며, 심각하거나 증상이 지속되는 사례에 대해서는 추가적인 조사가 필요하다.

6) 국내 시판 후 조사결과 : 국내에서 재심사를 위하여 793명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 이상반응은 30.4 %(241명/793명)가 보고되었고, 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 29.9 % (237명)였다. 자주 관찰되는 이상반응은 소화기계 증상으로 29.0 % (230명)이었으며 일반적인 양상은 1년 및 2년간 임상시험에서 보고된 것과 비슷하였다. 이중 시판 전 임상에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 피부감각이상 1명, 변비 2명, 소화불량/속쓰림 2명이 보고되었다.

4. 일반적 주의

1) 기질적 비만원인(예, 갑상샘기능저하증)은 이 약의 처방 대상에서 제외 되어야 한다.

2) 식이지침을 준수하도록 환자에게 충고해야 한다(용법용량항 참고). 이 약은 고지방식(총 1일 섭취 칼로리중 지방 30 %이상)과 함께 복용시에는 소화기계 이상반응이 증가될 가능성이 있다. 1일 지방 섭취량은 세끼 식사에 골고루 분포되도록 하여야 한다. 이 약을 매우 많은 양의 지방함유 식사와 함께 복용하면 소화기계 이상반응이 증가할 수 있다.

3) 이 약 투여에 의해 몇몇 지용성 비타민 및 베타카로틴 흡수가 감소될 수 있으므로, 적절한 영양 상태가 유지될 수 있도록 환자들로 하여금 지용성 비타민 함유 종합 비타민 보충제를 복용하도록 권장해야 한다. 또한 비만 환자는 비 비만인에 비하여 비타민D 및 베타카로틴 혈중농도가 낮을 수 있다. 비타민 보충제는 1일 1회 이 약 투여 최소 2시간 이전 또는 취침시와 같이 이 약 투여 최소 2시간 후에 복용해야 한다.

4) 표 3에는 이 약 또는 위약으로 1년 및 2년간 치료도중 비타민 보충제를 투여받지 않았던 성인 환자들로서 2회 또는 그 이상 연속 방문시 혈중 비타민 농도가 낮았던 환자들의 %가 소개되어 있다.

표 3. 2회 또는 그 이상 연속 방문시 저 혈중 비타민 농도 환자 빈도(임상개시시 정상치였으며, 비타민 보충제를 투여하지 않았던 성인 환자들임 - 1년 및 2년)

	위약*	약물*
비타민A	1.0 %	2.2 %
비타민D	6.6 %	12.0 %
비타민E	1.0 %	5.8 %
베타카로틴	1.7 %	6.1 %

* 위약 + 식이 또는 오르리스타트 + 식이로 치료

5) 표 4에는 이 약 또는 위약으로 1년간 치료 도중 2회 또는 그 이상 연속 방문 시 혈중 비타민 농도가 낮았던 청소년 환자들의 %가 소개되어 있다.

표 4. 2회 또는 그 이상 연속 방문시 저혈중 비타민 농도 환자 빈도

(임상개시시 정상치*인 소아 환자)

	위약**	약물**
비타민 A	0.0 %	0.0 %
비타민 D	0.7 %	1.4 %
비타민 E	0.0 %	0.0 %
베타카로틴	0.8 %	1.5 %

* 연구기간동안 모든 환자들은 비타민 보충제를 투여받았다.

** 위약 + 식이 또는 오르리스타트 + 식이로 치료

6) 시판 후 이 약을 복용한 환자에게서 간세포 괴사나 급성 간부전과 같은 중증의 간 손상이 드물게 보고되었다. 이 중 일부는 간 이식이나 사망으로 이어졌다. 환자에게 이 약을 복용하는 동안 간 기능 이상의 징후(식욕감퇴, 가려움, 황달, 어두운색 소변, 연한색 대변, 상복부 우측 통증)가 나타날 경우 의사에게 보고하도록 지시해야 한다. 이러한 징후가 나타날 경우 이 약을 비롯한 의심 의약품 사용을 즉시 중단하고 간 기능 검사를 실시해 ALT 및 AST 수치를 확인해야 한다.

7) 임상연구 결과에 의하면 이 약에 의한 체중 감소로 인하여 당뇨병 환자의 대사조절이 개선될 수도 있으며, 그 결과 경구용 저혈당약(예, 설포닐우레아계 약물, 메트포르민)이나 인슐린 투여량 감소가 요구될 수도 있다.

8) 과도한 체중 감소는 담석증의 위험을 증가시킬 수 있다. 제2형 당뇨병의 예방에 대한 임상시험에서 담석증 발생율은 이 약 투여군에서 2.9 %(47/1,649), 위약군에서 1.8 %(30/1,655)로 나타났다. 본 임상시험에서 이 약 투여군과 위약군의 체중감량 정도가 유사한 경우, 담석증 발생빈도는 유사하였다. 제2형 당뇨병 예방을 하지 않은 임상시험에서는 이 약으로 인한 담석증 증가가 나타나지 않았다.

9) 잘못 사용할 가능성 : 다른 체중감소 약물에서와 마찬가지로 부적절한 환자군(예, 신경성 식욕불량 또는 탐식)이 이 약을 오용할 가능성이 있다(권장 처방지침으로서‘효능·효과항 참고할 것.).

10) 경구 항응고제와 병용하는 환자는 혈액 응고계수의 변화를 모니터링해야 한다.

5. 상호작용

1) 알코올 : 정상체중인 30례를 대상으로 이 약 및 알코올 40 g(예, 포도주 약 3잔)을 병용 반복투여시 알코올의 약물동력학, 이 약의 약력학(분변 중 지방배설) 또는 이 약의 전신 노출에 변화는 나타나지 않았다.

2) 시클로스포린 : 이 약을 시클로스포린과 동시에 투여하였을 때 시클로스포린의 혈장 농도가 감소하였다. 따라서 이 약과 시클로스포린을 동시에 투여해서는 안된다. 약물 상호작용 가능성을 줄이기 위해 두 약물을 모두 복용하는 경우에는 이 약을 투여하고 최소 3시간 전후에 시클로스포린을 복용해야 한다. 그리고 시클로스포린의 농도를 측정 중인 환자에서는 측정 횟수를 더 늘려야 한다.

3) 디곡신 : 이 약 120 mg 1일 3회, 6일간 투여한 정상체중인 12례에서, 이 약은 디곡신 단회 투여시의 약물동력학에 영향을 미치지 않았다.

4) 지용성 비타민 보충제 및 유도체 : 약물동력학 상호작용 연구에서, 이 약과 베타카로틴 보충제 동시투여시 베타카로틴 흡수가 30 % 감소되었다. 이 약은 또한 초산 비타민E 보충제의 흡수를 약 60 % 저해하였다. 이 연구에서 이 약이 비타민D 보충제, 비타민A 보충제 및 영양학적으로 유도된 비타민K의 흡수에 미치는 영향은 알려지지 않았다.

5) 글리부리드 : 이 약 80 mg, 1일 3회 5일간 투여한 정상체중인 12례에서 이 약은 글리부리드의 약물동력학 또는 약력학(혈당저하)을 변화시키지 않았다.

6) 니페디핀(서방정) : 이 약 120 mg, 1일 3회 6일간 투여중인 정상체중인 17례에서 이 약은 니페디핀(서방정)의 생체이용율을 변화시키지 않았다.

7) 경구피임제 : 이 약 120 mg 1일 3회 23일간 투여한 정상체중 여성 20례에서 경구피임제의 배란억제 작용은 변화되지 않았다.

8) 페니토인 : 이 약 120 mg, 1일 3회 7일간 투여한 12례의 정상체중인에서 이 약은 페니토인 300 mg 단회투여시의 약물동력학을 변화시키지 않았다.

9) 프라바스타틴 : 이 약 120 mg 1일 3회 6일간 투여한 경미한 고콜레스테롤혈증 정상 체중인 24례에서 이 약은 프라바스타틴의 약물동력학에 영향을 미치지 않았다.

10) 와르파린 및 경구 항응고제 : 건강한 성인 12례를 대상으로 이 약 120 mg, 1일 3회 16일간 투여시 와르파린의 약물동력학(R- 및 S-광학이성체 모두) 또는 약력학(프로트롬빈 시간 및 혈청인자 Ⅶ)에 아무런 변화도 없었다. 비타민K의 영양상태 표식자인 카르복실화가 불충분한 오스테오칼신은 이 약에 투여에 의해 변화되지 않았으나, 혈중 비타민K 농도는 감소경향을 보였다. 따라서 이 약에 의해 비타민K 흡수가 감소될 수 있으므로, 안정된 용량의 와르파린을 장기간 복용중인 환자로서 이 약을 처방받은 환자는 혈액응고 계수의 변화를 면밀히 모니터링하여야 한다. 경구 항응고제와 병용하는 환자는 지혈 변수의 변화를 초래하는 프로트롬빈수치감소, INR 상승 및 불안정한 항응고제 치료효과가 이 약과 항응고제를 병용투여한 환자에서 보고되었으므로 혈액응고계수의 변화를 모니터링해야 한다.

11) 아미오다론 : 약물동력학시험에서, 오르리스타트 투여중에 아미오다론의 경구투여시 아미오다론 및 desethyl-아미오다론 전신 노출이 25 ∼ 30 % 감소되었다. 아미오다론의 복잡한 약물동력학적 특성으로 이러한 현상의 임상적 효과는 불분명하다. 안정적인 아미오다론 요법을 받고 있는 환자에서 이 약 투여의 효과는 연구되지 않았으나 아미오다론의 효과가 감소될 가능성이 있다.

12) 이 약과 항간질제를 병용한 환자에서 경련이 보고되었다. 인과관계는 확립되지 않았으나, 환자의 경련 발생빈도 및/또는 경중도의 변화를 모니터링해야 한다.

13) 이 약과 아카보즈의 병용투여는 피하여야 한다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 400 mg/kg/일 용량을 랫트에 투여한 수태능 및 일반생식독성실험에서 이 약에 의한 이상반응은 관찰되지 않았다. 이 용량은 랫트의 체표면적(mg/m2)을 기초로 계산시 사람 1일 용량의 12배량이다.

2) 랫트 및 토끼를 대상으로 800 mg/kg/일까지의 용량을 투여하여 기형발생 실험을 실시하였다. 두 동물 모두에서 배자독성이나 태자 독성은 나타나지 않았다. 이 용량은 랫트 및 마우스의 체표면적(mg/㎡)을 기초로 계산시 사람 용량의 각각 23 및 47배량이다.

3) 임부를 대상으로 한 적절하고도 잘 관리된 이 약의 임상시험 결과는 없다. 동물에서의 생식독성 실험결과에 의해 항상 사람에서의 반응을 예측할 수는 없으므로 임신중 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

4) 이 약이 모유로 이행되는 지는 알려지지 않았으므로, 이 약을 수유부에게 투여해서는 안된다.

7. 소아에 대한 투여

1) 이 약의 소아에 대한 유효성 및 안전성은 12 ～ 16세의 비만청소년을 대상으로 평가되었으며, 이 연령그룹에 대한 이 약의 사용은 12 ～ 16세 비만청소년에 대해 1회 120 mg, 1일 3회 투여로 54주간 실시한 효능 및 안전성 연구와 21일간의 무기질 균형 연구 및 성인에 대한 연구 데이터에 의해 뒷받침 되었다. BMI는 이 약 치료군에서 0.55 kg/m2 및 위약치료군에서 0.31 kg/m2 감소하였다(p = 0.001).

이상반응은 성인에서 나타난 것과 유사했으며, 지방/유상분변, 유상반점변, 유상배변 등을 포함한다. 54주 연구에서 오르리스타트군 중 152명의 환자와 위약군 중 77명의 환자에 대해 DEXA로 측정한 체조성 변화는 위약군과 비교시 이 약 치료군에서 상당한 감소를 나타낸 지방질량(-2.5 kg 대 -0.6 kg, p = 0.033)을 제외하고는 두 군이 유사했다.

이 약은 지용성비타민의 흡수를 방해하기 때문에, 모든 환자들은 비타민A, D, E, K, 베타카로틴을 포함한 종합비타민 보충제를 매일, 이 약 투여 최소 2시간 전후에 복용해야 한다.

2) 이 약은 12세 미만의 소아에 대해서는 연구되지 않았다.

8. 고령자에 대한 투여

이 약은 고령자에 대한 효과를 판정할 만한 충분한 임상시험을 실시하지 않았다.

9. 과량투여시의 처치

1) 정상체중인 및 비만인을 대상으로 15일간 이 약 800 mg 단회 또는 400 mg, 1일 3회 투여시 유의성있는 이상반응은 야기되지 않았다. 또한 6개월간 비만인을 대상으로 240 mg을 1일 3회 투여시에도 임상적으로 유의한 이상반응의 증가는 관찰되지 않았다.

2) 시판 후 조사에서 보고된 오르리스타트 과량투여 환자에서도 이상반응이 발생되지 않거나 권장용량 투여군에서 보고된 것과 유사한 이상반응이 보고되었다.

3) 이 약을 상당량 과량투여했을 경우에는 환자를 24시간동안 관찰해야 한다. 사람 및 동물실험 결과에 의하면, 이 약의 지방분해효소 저해 작용에 기인한 전신효과는 빠르게 가역적으로 회복된다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하도록 주의한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.

11. 기타

1) 마우스 및 랫트를 대상으로 한 발암성 실험에서, 이 약을 각각 1,000 mg/kg/일 및 1,500 mg/kg/일 용량까지 투여시 발암성을 보이지 않았다. 마우스 및 랫트에 있어서 이들 용량은 총 약물관련 물질의 농도하 면적 대 시간곡선으로 계산된 사람 1일 용량의 38 및 46배에 해당한다.

2) Ames 시험, 포유류의 배양세포를 이용하는 유전자 돌연변이 시험(V79/HPRT), 사람 말초 임파구를 이용한 시험관내 염색체 이상 유발시험, 배양중인 랫트 간세포를 이용한 염색체이상 시험(UDS) 및 마우스 생체 소핵시험에서 이 약의 변이원성이나 유전자 독성은 나타나지 않았다.

<분류번호 396>

인슐린라이스프로(Insulin Lispro)와 인슐린라이스프로프로타민(Insulin Lispro Protamine)현탁액 혼합물, 유전자재조합(Recombinant DNA Product)

▶효능‧효과

(주사제)

인슐린 요법이 요구되는 당뇨병

▶용법‧용량

(주사제)

이 약의 용량은 환자의 상태에 따라 의사가 결정 한다. 이 약은 식사 바로 직전(식전 15분 이내)에 투약할 수 있다. 필요한 경우에는 이 약을 식사 바로 직후에 투약할 수도 있다. 이 약은 반드시 피하주사로만 투여해야 하며 절대로 정맥주사해서는 안된다.

팔 상부, 넓적다리, 엉덩이 혹은 복부에 피하 주사한다. 주사부위는 대략 한 달에 한번 이상 중복되지 않도록 돌아가면서 주사해야 하며 혈관에 들어가지 않도록 주의해야 한다. 주사 후 주사부위를 마사지하면 안 된다. 환자들은 적절한 주사 기술을 사용하기 위하여 교육을 받아야 한다.

이 약을 피하주사하면, 신속히 활성이 나타나고 일찍 피크에 도달함이 관찰된다. 이로 인하여, 이 약을 식사시간에 근접하여(식전 15분 이내) 투여할 수 있다. 이 약의 인슐린라이스프로프로타민현탁액(NPL) 성분의 작용 지속 시간은 기초 인슐린(NPH)과 유사하다.

어떤 인슐린이라도 시간 경과에 따른 작용은 개인마다 혹은 동일인내에서도 시간마다 다양할 수 있다. 모든 인슐린 제제와 마찬가지로, 이 약의 작용 지속 시간은 1회 투여량, 주사부위, 혈액공급, 체온 및 신체적 활동에 의존적이다.

▶사용상의 주의사항

(주사제)

1. 다음 환자(경우)에는 투여하지 말 것.

1) 저혈당증

2) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2. 다음 환자(경우)에는 신중히 투여할 것.

1) 인슐린 요구량의 변동이 심한 환자

(1) 수술, 외상, 감염증 등의 환자

(2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성(임부 및 수유부에 대한 투여항 참고)

2) 저혈당을 일으키기 쉬운 다음 환자 또는 상태

(1) 간장애 또는 신장애 환자

(2) 뇌하수체 기능부전 또는 부신 기능부전 환자

(3) 설사, 구토, 경증 위아토니 등의 위장장애 환자

(4) 기아 상태, 불규칙한 식사 섭취

(5) 심한 근육운동

(6) 과도한 알코올 섭취자

(7) 고령자(고령자에 대한 투여항 참고)

(8) 이 약과 약물상호작용이 있는 의약품을 투약 중인 환자(상호작용항 참고)

3) 저혈당을 일으키면 사고로 연결될 우려가 있는 환자(높은 곳 작업, 자동차의 운전 등의 작업에 종사하고 있는 환자 등)

4) 자율신경장애 환자(위내용 배출의 지연이 있는 경우, 식전 투여에 의해 저혈당을 일으킬 우려가 있다. 또한 에피네프린 결핍에 의해 저혈당 자각 증상이 명확하지 않을 경우가 있다.)

5) 피오글리타존 병용 환자(일반적 주의항 참고)

3. 이상반응

1) 저혈당

인슐린 요법시 당뇨병 환자에서 가장 자주 나타나는 이상반응은 저혈당이다.

탈력감, 권태감, 심한 공복감, 식은땀, 창백, 심계항진, 떨림, 두통, 어지럼, 구역, 지각이상, 불안, 흥분, 신경과민, 집중력 저하, 신경장애, 경련, 의식장애(의식 혼탁, 혼수)등의 증상이 나타난다.

중증의 저혈당증은 의식상실을 일으킬 수 있으며 극단적인 경우에는 사망을 초래할 수 있다. 저혈당증은 인슐린 용량 및 다른 요인(예, 환자의 식이 및 운동 수준)에 의한 결과로 나타나기 때문에 저혈당에 대한 특정한 빈도는 기술되지 않는다.

장기간의 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 베타차단제 투여 혹은 강화 인슐린 요법을 하고 있는 경우에는, 저혈당의 초기의 자각 증상(식은 땀, 떨림 등)이 평소와 다르게 나타나거나 자각 증상이 나타나지 않은 채, 저혈당 혹은 저혈당 혼수가 초래될 수 있다.

2) 과민반응

(1) 국소 과민반응 : 환자에서 자주 나타난다(1/100 에서 <1/10). 환자의 인슐린 주사부위에 종종 발적, 종창, 가려움 등의 국소적인 과민반응이 발생한다. 이러한 증상은 보통 며칠 내지 몇 주 내에 없어진다. 어떤 경우에는 이러한 증상이 피부세척제 중의 자극물이나 주사기술 미숙 등 인슐린 이외의 다른 요인과 관련이 있을 수도 있다.

(2)  전신 과민반응 : 때때로(1/10,000 에서 <1/1,000) 잠재적으로 더 심각할 수 있는 전신 과민반응으로 나타날 수 있으며, 전신발진, 호흡곤란(숨참), 쌕쌕거림, 혈압강하, 빠른 맥박 또는 발한이 나타날 수 있다. 중증의 전신 알레르기는 생명을 위협할 수 있다.

3) 신경계

치료 후 신경장애(주로 통증성)가 나타날 수 있다.

4) 눈

굴절이상, 당뇨병성 망막증의 발생 또는 악화

5) 간

간기능장애

6) 피부와 피하조직

주사부위에 발적, 종창, 경화, 가려움 등이 나타날 수 있으며, 동일부위에 반복하여 주사한 경우 지방이상증(lipodystrophy)을 일으킬 수 있다(때때로 : 1/1,000 ～ 1/100).

7) 기타

일과성의 전신부종

8) 임상시험에서 사람인슐린 및 인슐린라이스프로와 교차 반응하는 항체가 사람인슐린 혼합물 및 인슐린라이스프로 혼합물을 투여한 환자에서 나타났다.

9) 부종 : 부종의 증례들이 인슐린을 투여 받은 환자에서 보고된바 있는데, 특히 강화인슐린요법으로 대사 조절이 개선된 환자에서 관찰이 되었다.

4. 일반적 주의

1) 저혈당의 결과로 환자의 집중력 및 반응력 등의 저하가 나타날 수 있으므로 이 약을 투여중인 환자는 자동차 운전 등 위험한 기계조작 시 주의해야 한다. 운전 중일 때에는 저혈당증을 피하도록 환자에게 주의하고, 저혈당증의 예고 징후에 대한 자각이 감소하거나 자각이 없는 환자 또는 저혈당증 에피소드가 빈번한 환자에는 특히 주의해야 한다. 이러한 환경에서 운전을 권고할지 여부를 고려하여야 한다.

2) 어떠한 경우에도 이 약을 정맥주사해서는 안된다.

3) 환자가 다른 종류나 다른 상표의 인슐린으로 전환할 경우 철저한 의료 감독 하에서 이루어져야 한다. 인슐린 농도 (strength), 상품명 (제조업소), 종류(예, regular, NPH, lente 등), 종(동물, 사람, 사람인슐린 유사체), 그리고/혹은 제조방법 (유전자재조합 대 동물～기원 인슐린)에 따라 투여용량의 변화가 필요할 수도 있다.

이 약을 투여하는 환자의 경우 기존에 사용하던 인슐린으로부터 용량의 변화가 필요할 수 있으며 용량조절이 필요하다면, 첫 번째 용량을 조절하거나 처음 몇 주나 몇 달간 조절할 수 있다.

4) Intensified insulin therapy 등으로 혈당이 크게 개선된 환자는 저혈당증에 대한 예고증상의 일부 또는 전부가 소실될 수 있으므로 그에 따른 통지를 해야 한다.

5) 동물인슐린 제제에서 사람인슐린 제제로 교체 투여하여 저혈당증이 발생한 몇몇 환자에서, 저혈당증의 초기 예고증상이 이전에 투여하던 인슐린 제제에서 경험한 예고증상과 다르거나 확실하지 않다고 보고되었다. 저혈당증 또는 고혈당증으로부터 회복되지 않을 경우 의식소실, 혼수 또는 사망을 초래할 수 있다.

6) 인슐린-의존성 당뇨병의 경우, 부적절한 용량의 사용이나 치료중지가 잠재적으로 치명적일 수도 있는 고혈당증 및 당뇨성 케톤산증을 유발할 수 있다.

7) 질병 또는 감정적 장애시 인슐린 필요량이 증가할 수 있으므로 주의한다.

8) 환자의 신체활동이 증가하거나 일상 식사를 변경시킬 경우 투여량의 조절이 필요할 수 있다. 식사 후 바로 운동할 경우 저혈당 위험이 증가할 수 있으므로 주의한다.

9) 당뇨병 환자는 임신 여부 또는 임신 고려 여부를 의사에게 알리도록 해야 한다.

임신중인 당뇨병 환자의 경우 일반 건강뿐만 아니라 포도당 조절에 대하여 반드시 주의 깊게 모니터링해야 한다.

10) 환자에게 이 약 및 다른 치료법의 유익성과 잠재적 위험성에 대해 알려야 한다.

11) 다른 인슐린과 이 약을 혼합하여 사용하지 않도록 환자에게 주의한다.

12) 정기적인 혈당 검사를 실시해야 하며 장기간 혈당조절시 당화헤모글로빈을 측정하는 것이 권장된다.

13) 환자에게 인슐린 보관 시 주의사항, 주사방법, 식사 조절, 적절한 운동, 정기적인 당뇨 합병증 측정 등을 알려주어야 한다.

14) 신장애 환자들에서 인슐린 필요량이 감소될 수 있다.

15) 간장애는 당 신생 합성을 감소시키고 인슐린 파괴를 감소시켜 인슐린 필요량을 감소시킬 수 있으나, 만성 간장애 환자들에서 인슐린 저항성의 증가는 인슐린 필요량의 증가를 유발할 수 있다.

간기능장애가 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 권태감 등의 간장애를 시사하는 증상이 나타났을 경우 간기능검사를 실시한다. 이상반응이 나타나는 경우 인슐린 제제를 변경하는 등 적절한 처치를 한다.

16) 이 약과 피오글리타존의 병용 : 심부전에 대한 위험인자가 있는 환자들에게서, 피오글리타존을 인슐린과 병용 시 심부전의 사례가 보고된 바 있다. 따라서 피오글리타존과 이 약을 병용투여 하는 경우, 환자들은 심부전의 증상 및 징후, 체중증가 및 부종에 대해 모니터링 되어야 한다. 만일 이러한 심장성 증상의 악화가 나타나면, 피오글리타존은 중단되어야 한다.

17) 급격한 혈당 조절에 동반하여 당뇨병망막증이 나타나거나 악화, 눈의 굴절이상, 치료 후 신경장애(주로 통증성)가 나타날 수 있으므로 주의해야 한다.

5. 상호작용

1) 다음 약물과 같이 혈당상승 작용이 있는 약물들과 병용투여 시 인슐린의 필요량이 증가할 수 있다. : 티아지드계 이뇨제, 난포호르몬, 경구피임제, 코르티코스테로이드, 부신피질자극호르몬(ACTH, adrenocorticotrophic hormone), 에피네프린, 글루카곤, 갑상샘호르몬, 갑상샘대체요법 (thyroid replacement therapy), 성장호르몬, 니코틴산, 농글리세린, 페닐프로판올아민, 이소니아지드, 페니토인, 다나졸, 베타-2 효능약(리토드린, 살부타몰, 테르부탈린 등) 등

2) 다음 약물과 같이 혈당강하작용이 있는 약물들과 병용투여 시 인슐린의 필요량이 감소할 수 있다. : 경구 혈당강하약, 살리실산 유도체(예, 아스피린), 설파계 항생제, 인슐린 저항성개선제(피오글리타존), MAO억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 삼환계 항우울제(기전은 불명확하나 인슐린 감수성을 증강시키는 등의 보고가 있다), 항종양제, 쿠마린계 약물, 클로람페니콜, 산화 구아네티딘, 시벤졸린, 디소피라미드, 피르메놀, 안지오텐신 전환효소 억제제(captopril, enalapril), 안지오텐신Ⅱ저해제, 베타차단제, 옥트레오티드, 또는 알코올 등

3) 이 약을 다른 인슐린과 혼합하여 연구한 자료는 없다.

4) 이 약과 다른 약물치료를 병용할 경우에는 반드시 의사와 상담하여야 한다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부(FDA Pregnancy Category B) : 이 약에 노출된 많은 수의 임부에 대한 자료는 이 약이 임신 또는 태아/신생아의 건강에 어떠한 이상반응도 나타내지 않음을 보여 준다.

임신 전 기간에 걸쳐 인슐린 치료를 받는 환자(인슐린 의존성 또는 임신성 당뇨병)를 잘 관리하는 것이 필수적이다. 일반적으로 인슐린 요구량은 임신초기에는 떨어지고 중기 및 후기에는 증가한다. 당뇨병이 있는 환자가 임신하거나 또는 임신을 계획하고 있다면 담당의사에게 알리기를 권고한다. 당뇨병이 있는 임부 환자에서는 일반적인 건강 뿐 아니라 혈당 조절에 대한 주의 깊은 모니터링이 필수적이다.

2) 수유중인 당뇨병 환자는 인슐린 용량, 식사, 혹은 양자에 있어 조절을 필요로 할 수도 있다. 이 약의 유효량이 모유로 이행되는지 여부는 알려지지 않았으나 사람인슐린을 포함한 많은 약물이 인체의 모유로 이행되므로 주의해야 한다.

7. 소아에 대한 투여

18세 미만의 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

8. 고령자에 대한 투여

65세 이상의 고령자에 대한 충분한 연구가 이루어지지 않았다. 그러나 일반적으로 고령자에 있어서는 간·신기능 및 심장기능이 감소되어 있으며 기존의 다른 질환의 여부 및 병용약물여부 등을 고려하여 투여한다.

9. 과량투여시의 처치

인슐린은 혈청 글루코스 농도가 인슐린 수치, 글루코스 이용률 및 기타 대사과정 사이의 복합 상호작용의 결과이기 때문에, 과량에 대한 특별한 정의가 없다. 음식섭취 및 에너지 소비와 관련하여 과도한 인슐린 활성의 결과로 저혈당증이 발생할 수 있으며 저혈당증은 나른함, 착란, 심계항진, 두통, 발한, 구토와 연관이 있을 수 있다.

경증 저혈당 에피소드는 대개 포도당이나 다른 설탕 혹은 당류제품의 경구 복용으로 치유된다. 보다 심각한 저혈당증은 글루카곤을 근육 또는 피하투여하고, 환자가 충분히 회복한 다음에는 경구 탄수화물 복용으로 치유될 수 있다. 글루카곤에 좋은 반응을 보이지 않은 환자에게는 포도당 주사액(glucose solution)을 정맥내 투여해야 한다.

환자가 혼수상태인 경우 글루카곤을 근육내 혹은 피하투여해야 한다. 그러나 글루카곤을 사용할 수 없거나 환자가 글루카곤에 좋은 반응을 보이지 않는다면 포도당 주사액을 정맥내 투여해야 한다. 환자는 의식이 회복되면 즉시 식사를 하도록 한다.

명백하게 임상적으로 회복된 이후에도 저혈당증이 재발할 수 있으므로 지속적인 탄수화물의 섭취와 관찰이 필요하다.

10. 적용상의 주의(카트리지주에 한함.)

이 약은 인증(CE)을 받은 사용하기에 적합한 주사용 펜과 함께 사용할 수 있다.

1) 사용 직전 손바닥에서 10회 회전시키고 180°로 10회 뒤집어, 흐리거나 유백색으로 균질하게 보일 때까지 인슐린을 재현탁시켜야 한다. 그렇지 않은 경우, 내용물이 섞일 때 까지 이전 순서를 반복한다. 카트리지는 혼합을 돕기 위하여 작은 유리알을 포함하고 있다.

2) 너무 심하게 흔들면 거품이 일어 정확한 투약용량 측정을 방해할 수 있으므로 삼가한다. 카트리지는 자주 검사해야 하며, 덩어리물질이 있거나 고형의 백색 입자가 바닥이나 벽에 부착되어 서리 낀 외관으로 보일 경우에는 사용하지 않는다.

3) 이 약 카트리지 내에 다른 인슐린 제제와 혼합해서는 안되며 카트리지는 사용후 재충진 하도록 디자인되지 않았다.

4) 다음은 일반적인 사용법이며 카트리지, 주사침의 장착 및 사용방법에 관해서는 이 약 사용에 적합한 주사용 펜에 첨부된 사용자 설명서를 참고한다.

5) 주사법 :

(1) 손 씻기

(2) 주사부위 선정하기

(3) 알코올 솜으로 피부 닦기

(4) 피부를 문지르거나 넓은 면적을 꼬집어 안정시키기. 주사침을 꽂고 교육받은 대로 주사하기

(5) 주사침을 뽑고 수초간 주사부위를 가볍게 누르되 문지르지 말 것.

(6) 시린지와 주사침을 안전하게 처리한다.

(7) 대략 한 달에 한번 이상 동일 부위에 주사하지 않도록 주사부위는 순환되어야 한다.

10‘. 적용상의 주의(퀵펜주에 한함.)

1) 펜의 경우 사용 직전 손바닥에서 10회 회전시키고 180°로 10회 뒤집어, 흐리거나 유백색으로 균질하게 보일 때까지 인슐린을 재현탁시켜야 한다. 그렇지 않은 경우, 내용물이 섞일 때까지 이전 순서를 반복한다. 카트리지는 혼합을 돕기 위하여 작은 유리알을 포함하고 있다.

2) 지나치게 심하게 흔들면 거품이 일어 정확한 투약용량 측정을 방해할 수 있으므로 삼가한다. 바이알과 카트리지는 자주 검사해야 하며, 덩어리물질이 있거나 고형의 백색 입자가 바닥이나 벽에 부착되어 서리 낀 외관으로 보일 경우에는 사용하지 않는다.

3) 이 약을 사용하기 전에 이 약 주사용 펜의 자세한 사용방법은 포장재에 포함된 주사용 펜의 사용자 설명서를 자세히 숙지하고 따라야 한다.

4) 대략 한 달에 한 번 이상 동일 부위에 주사하지 않도록 주사부위를 바꾸어야 한다.

5) 바이알의 인슐린을 카트리지의 인슐린과 혼합하지 않는다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 개봉 전에는 냉장보관 해야 하며(2 ～ 8 °C) 얼리지 않는다. 직사광선이나 열에 노출시키지 않는다.

2) 첫 사용 후 28일간 사용할 수 있으며 기간이 지난 것은 사용하지 않는다. 사용 후 30 °C이하에서 보관하되, 냉장보관 하지 않는다. 카트리지가 장착된 펜은 주사바늘이 끼워진 상태로 펜을 보관하지 않는다(카트리지주에 한함.).

2‘) 첫 사용 후 28일간 사용할 수 있으며 기간이 지난 것은 사용하지 않는다. 사용 후 30 °C이하에서 보관하되, 냉장보관 하지 않는다. 본 펜은 주사바늘이 끼워진 상태로 보관하지 않는다(퀵펜주에 한함.).

3) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

<분류번호 396>

인슐린아스파트, 유전자재조합

(Insulin Aspart, Recombinant DNA Product)

▶효능‧효과

(주사제)

인슐린 요법이 요구되는 당뇨병

▶용법‧용량

(주사제)

사람인슐린의 효능은 국제단위(IU)로 표현되지만, 이 약을 포함한 인슐린 유도체의 효능은 단위(U)로 표현된다. 이 약의 용량은 환자의 요구에 따라 개별적으로 결정한다. 일반적으로 중간형 또는 지속성 인슐린과 함께 투여한다. 또한, 이 약은 전문 의료인에 의해 펌프 시스템을 사용한 지속적 피하 인슐린 주입(CSII) 또는 정맥주사방법으로 투여될 수도 있다. 최적의 혈당조절을 위해 혈당 모니터링과 인슐린 용량 조절이 권장된다.

개인의 1일 인슐린 요구량은 성인과 소아 환자에서 보통 체중 kg당 0.5 ～ 1.0 U 사이이다. 기저-식전(basal-bolus) 요법에서, 총 요구량의 50 ～ 70 %는 이 약을 사용하고 나머지는 중간형 또는 지속성 인슐린을 사용한다.

환자의 신체활동이 증가되었거나 식사량의 변화 또는 병용 질환이 있는 경우, 용량 조절이 필요하다.

고령자 :

이 약은 고령자에게 사용될 수 있다. 모든 인슐린 의약품과 마찬가지로, 고령자에 대해 혈당 모니터링을 강화해야 하고 인슐린 아스파트 용량은 개별적으로 조절해야 한다.

신장애 또는 간장애 환자 :

신장애 또는 간장애 환자의 경우, 인슐린 요구량이 감소할 수 있다. 모든 인슐린의약품과 마찬가지로 신장애 또는 간장애 환자에 대해 혈당 모니터링을 강화해야 하고 인슐린 아스파트 용량은 개별적으로 조절해야 한다.

소아 및 청소년 환자 :

신속한 작용발현을 필요로 하는 경우 수용성 사람인슐린보다 우선적으로 2세 이상의 소아 및 청소년에게 이 약을 사용할 수 있다. 예를 들어 식사 시에 주사하는 경우이다.

2세 미만의 소아를 대상으로 수행된 임상시험은 없으므로, 이러한 연령군에 대해서는 철저한 의료 감독하에서 투여해야 한다.

다른 인슐린 약물로부터의 전환 :

다른 인슐린 약물로부터 전환할 경우, 이 약의 용량과 기저 인슐린 용량의 조절이 요구될 수 있다. 이 약은 수용성 사람인슐린보다 작용발현시간이 빠르고 지속시간이 짧다. 복부에 피하 주사할 경우, 작용 발현은 주사 후 10 ～ 20분 이내에 나타난다. 최고 효과는 투여 1시간과 3시간 사이에 나타난다. 작용지속시간은 3 ～ 5시간이다.

다른 인슐린 약물로부터 전환하는 도중 및 전환 후 초기 수 주간 철저한 혈당 모니터링이 권장된다.

투여방법 :

이 약은 속효성 인슐린 유도체이다.

이 약은 복부, 대퇴, 상완, 삼각근 부위 또는 둔부에 피하주사한다. 지방이영양증의 발생 위험을 감소시키기 위해서 주사부위는 동일 부위 내에서 위치를 변경하면서 주사한다. 또한 다른 인슐린 약물과 마찬가지로 복부에 피하주사할 경우 가장 신속하게 흡수된다. 주사부위에 관계없이, 수용성 사람인슐린보다 작용발현시간이 신속하다.

다른 모든 인슐린 약물과 마찬가지로, 지속시간은 용량, 주사부위, 혈류, 체온 및 신체운동량에 따라 다르다.

신속한 작용발현시간으로 인해, 이 약은 일반적으로 식사 직전에 투여한다. 필요할 경우, 이 약은 식사 직후에 투여할 수 있다.

지속적 피하 인슐린주입(CSII) :

이 약은 적절한 점적주사 펌프를 사용하여 지속적 피하 인슐린주입(CSII)을 할 수도 있다. 이 때 복부에 피하 주사하며 위치를 변경하며 주사한다.

점적주입 펌프 사용시 이 약은 다른 인슐린  약물과 혼합주입해서는 안된다. CSII을 하는 환자는 반드시 펌프사용에 대한 교육을 충분히 받아야 한다. 점적주입세트는 사용하는 약물정보에 따라 적합한 것으로 교체하여 사용한다. CSII를 하는 환자는 펌프고장을 대비해 교체 가능한 다른 인슐린 투여 방법을 가지고 있어야 한다.

정맥 투여 :

필요한 경우, 전문 의료인에 의한 정맥주사가 가능하다.

정맥 투여시, 폴리프로필렌 주입 백을 사용하고, 생리식염 주사액, 5 % 포도당 주사액 또는 10% 포도당 주사액 및 40  mmol/L 염화칼륨을 포함하는 주입 용액에 0.05 U/mL에서 1.0 U/mL 농도의 인슐린아스파트가 포함된 이 약 100 U/mL의 주입 시스템은 실온에서 24시간 동안 안정하다.

비록 시간 경과에 대해 안정하지만, 인슐린 일부는 초기에 주입 백의 재질에 흡수될 것이다. 인슐린을 주입하는 동안 혈당 모니터링이 요구된다.

▶사용상의 주의사항

(주사제)

1. 다음 환자(경우)에는 투여하지 말 것.

1) 저혈당

2) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2. 다음 환자(경우)에는 신중히 투여할 것.

1) 인슐린 요구량의 변동이 심한 환자

(1) 수술, 외상, 감염증 등의 환자

(2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성(임부 및 수유부에 대한 투여항 참고)

2) 저혈당을 일으키기 쉬운 다음 환자 또는 상태

(1) 간장애 또는 신장애 환자

(2) 뇌하수체 기능부전 또는 부신 기능부전 환자

(3) 설사, 구토, 경증 위아토니 등의 위장 장애 환자

(4) 기아 상태, 불규칙한 식사 섭취

(5) 심한 근육운동

(6) 과도한 알코올 섭취자

(7) 고령자(고령자에 대한 투여항 참고)

(8) 이 약과 약물상호작용이 있는 의약품을 투약 중인 환자(상호작용항 참고)

3) 저혈당을 일으키면 사고로 연결될 우려가 있는 환자(높은 곳 작업, 자동차의 운전 등의 작업에 종사하고 있는 환자 등)

4) 피오글리타존 병용 환자(일반적 주의항 참고)

3. 이상반응

이 약을 사용 중인 환자에서 관찰된 이상반응은 주로 인슐린의 약리학적 효과에 기인한 것이다.

저혈당은 가장 흔한 이상반응이다. 저혈당의 발생빈도는 환자군과 용량 요법 그리고 혈당조절 수준에 따라 다르다. 저혈당은 인슐린 요구량에 비해 인슐린 용량이 지나치게 많은 경우 나타날 수 있다. 중증의 저혈당은 혼수 및/또는 경련을 초래할 수 있고 일시적 또는 영구적인 뇌 기능의 손상 또는 사망을 초래할 수 있다.

일반적으로, 저혈당의 증상은 갑자기 나타난다. 저혈당 증상으로 식은땀, 차고 창백한 피부, 피로, 신경과민 또는 떨림, 불안, 급격한 피로감 또는 쇠약, 혼동, 집중하는데 어려움, 졸음, 과다한 허기, 시력변화, 두통, 구역, 심계항진(두근거림)을 포함한다.

임상시험 동안, 저혈당의 전체 발생률은 사람인슐린과 인슐린아스파트 투여 환자 간에 차이가 없었다.

인슐린 치료 초기에 굴절이상, 부종, 주사부위반응(주사부위의 통증, 발적, 두드러기, 염증, 멍듦, 부종 및 가려움)이 발생할 수 있다. 이러한 반응들은 보통 일시적이다. 혈당 조절의 빠른 개선은 대개 가역적인 "급성 통증성 신경병증”과 관련이 있을 수 있다. 지속적인 혈당조절을 통해 당뇨병망막병증의 진행 위험을 감소시킬 수 있는 반면, 강화 인슐린 요법으로 급격히 혈당이 조절될 경우 일시적으로 당뇨병망막병증을 악화시킬 수 있다.

장기간의 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 베타차단제투여 혹은 강화 인슐린 요법을 하고 있는 경우에는, 저혈당의 초기의 자각 증상(식은 땀, 떨림 등)이 평소와 다르게 나타나거나, 자각 증상이 나타나지 않은 채, 저혈당 혹은 저혈당 혼수가 초래될 수 있다.

아래에 나열된 이상반응들은 임상시험 자료에 근거하였고, MedDRA 빈도 및 기관계 분류에 따라 분류된다.

빈도 범위는 다음과 같이 정의한다. : 매우 자주(≥ 1/10); 자주(≥ 1/100 이고 < 1/10); 때때로(≥ 1/1,000 이고 < 1/100); 드물게(≥ 1/10,000 이고 < 1/1,000); 매우 드물게(< 1/10,000), 빈도불명(이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음.)

신경계	치료 후 신경장애(주로 통증성) 드물게 – 말초 신경병증
눈	때때로 – 굴절이상
	때때로 – 당뇨병망막병증
피부 및 피하조직	때때로 – 지방이영양증 주사부위에 지방이영양증(지방비대증, 지방위축증 포함)이 생길 수 있다. 특정 주사부위 내에서 주사 위치를 바꿔가면서 주사하는 것이 이러한 반응의 발생위험을 줄일 수 있다.
전신 및 투여 부위	때때로 – 부종
	때때로 - 주사부위반응
면역계	때때로 – 두드러기, 발적, 발진
	매우 드믈게 – 아나필락시스 반응 전신 과민반응(전신 피부 발진, 가려움, 발한, 위장관 장애, 혈관신경성 부종, 호흡곤란, 심계항진 및 혈압 강하 포함)의 발생은 매우 드물지만 잠재적으로 생명을 위협할 수 있다.
대사 및 영양	매우 자주 -저혈당
호흡기계	자주 – 호흡곤란
소화기계	식욕부진, 구토 자주 - 구역, 복통
기타	발열, 부종 저칼륨혈증: 인슐린은 칼륨의 세포 내 흡수를 증강시키고 저칼륨혈증을 유발할 수 있다. 이것이 치료되지 않을 경우 호흡불능, 부정맥, 사망을 야기할 수 있다. 때때로 - 권태감, 어지럼

시판 후 사용과 임상시험에 근거할 때, 소아 환자군에서 관찰된 이상반응의 발생빈도, 종류, 중증도는 일반 환자군에서의 더 광범위한 경험과 비교하여 차이점을 나타내지 않았다.

시판 후 사용과 임상시험에 근거할 때, 고령 환자 및 신장애 또는 간장애를 가진 환자에서 관찰된 이상반응의 발생빈도, 종류, 중증도는 일반 환자군에서의 더 광범위한 경험과 비교하여 차이점을 나타내지 않았다.

4. 일반적 주의

1) 이 약은 속효성 사람인슐린과 달리 더 빠른 작용발현시간과 짧은 지속시간을 가진다. 빠른 작용발현시간으로 인해 이 약은 식사 후 즉시 투여해야 한다. 짧은 지속시간으로 인해 충분한 혈당조절을 의해서는 지속성 인슐린의 투여가 필요하다.

2) 인슐린 제제의 사용 상 가장 중요한 것은 투여의 결정 및 환자의 교육에 있으며 일상 당뇨병의 치료를 위하여 인슐린을 사용할 경우 그 주사법 및 저혈당에 대하여 환자 스스로도 대처할 수 있도록 충분히 주지시킨다. 또한, 피하로부터의 흡수 및 작용의 발현 시간은, 투여 부위, 혈류, 체온, 운동량 등에 따라 다르기 때문에, 이를 고려한 적절한 주사법에 대해서도 환자 교육을 충분히 실시해야 한다.

3) 시차가 다른 곳을 여행하기 전에, 이것은 다른 시간에 인슐린 투여 및 식사를 해야 함을 의미하므로, 환자는 의사의 조언을 구해야 한다.

4) 고혈당증 : 환자에게 있어서 부적절한 용량의 투여 및 치료의 중지는, 특히 제1형 당뇨병환자에서 고혈당 및 당뇨성케톤산증(diabetic ketoacidosis)을 초래할 수 있다.

보통 고혈당의 최초증상은 수 시간 또는 수일에 걸쳐 점차적으로 나타나며 증상은 갈증, 빈뇨, 구역, 구토, 졸음, 상기된 건조한 피부, 구갈, 식욕저하 및 아세톤호흡(Acetone breath)을 포함한다. 제1형 당뇨병환자에서 고혈당 증상을 치료하지 않을 경우 당뇨병케톤산증으로 발전되며, 잠재적으로 사망을 초래할 수도 있다.

5) 저혈당 : 식사를 거르거나 계획하지 않은 격렬한 신체 활동은 저혈당을 유발할 수 있다. 저혈당은 인슐린 요구량에 비해 인슐린용량이 너무 높을 경우 나타날 수 있다. 저혈당이 발생하였거나 또는 저혈당이 의심될 경우에는 이 약을 주사해서는 안된다.  환자의 혈당이 안정화된 이후에 용량 조절이 고려되어야 한다. 강화 인슐린 요법(Intensified insulin therapy)에 의하여 혈당 조절이 현저하게 개선되었던 환자에서 저혈당 전구증상의 변화를 경험할 수 있으므로 주의를 시켜야 한다. 장기간의 당뇨병을 가진 환자에서 일반적인 저혈당의 전구증상은 소실될 수 있다.

속효성 인슐린 유사체의 약동학 시험 결과 수용성 사람인슐린을 투여하였을 때보다 이 약을 투여했을 때 저혈당이 더 빨리 발생하였다.

이 약은 식사와 밀접하게 관련되어 있으므로, 음식물 섭취를 지연시킬 수 있는 치료를 받고 있거나 병용 질환을 가진 환자에서는 작용 발현시간을 고려해야 한다.

동반 질환, 특히 감염과 발열성 질환들은 보통 환자의 인슐린 요구량을 증가시킨다. 신장과 간의 동반질환 또는 부신, 뇌하수체 또는 갑상선에 영향을 주는 동반질환의 경우 인슐린 용량 변경이 필요할 수 있다.

환자가 다른 종류의 인슐린 약물로 전환할 때 저혈당의 초기 전구 증상이 변경되거나 이전 인슐린으로 경험하였던 것 보다 증상을 덜 느낄 수 있다.

6) 다른 인슐린 약물로부터의 전환 : 환자가 다른 종류나 상표의 인슐린으로 전환할 경우 철저한 의료 감독 하에서 이루어져야 한다. 인슐린 농도(strength), 상품명(제조업소), 종류, 기원(동물, 사람인슐린, 사람인슐린 유사체) 및/또는 제조방법(유전자재조합 대 동물유래 인슐린)에 따라 투여용량의 변화가 필요할 수도 있다. 이 약으로 교체투여 받으려는 환자도 이전 사용 인슐린의약품에 비해 용량변경이 필요할 수 있다. 용량조절이 필요한 경우, 첫 회 투여나 초기 수 주 또는 수개월 동안에 걸쳐 실시한다.

7) 주사 부위 반응 : 다른 인슐린 요법과 같이 통증, 발적, 두드러기, 염증, 멍듦, 부종 및 가려움증과 같은 주사부위반응이 나타날 수 있다. 동일 부위 내에서 위치를 바꿔가면서 주사하는 것이 이러한 현상의 발생 위험을 감소하는 데 도움이 될 수 있다. 이러한 반응은 보통 수 일 또는 수주 후면 사라진다. 매우 드물게, 주사 부위의 이상반응으로 인해 이 약의 투약을 중지할 필요가 있을 수도 있다.

8) 피오글리타존과의 병용 : 특히 울혈심부전증 발병에 대한 위험인자를 가진 환자에서 인슐린과 병용하여 피오글리타존을 사용한 경우 심정지의 사례가 보고되었다. 피오글리타존과 이 약의 병용을 고려한다면 이 사실을 주지하여야 한다. 만약 이 약과 피오글리타존을 병용하여 사용한다면 심부전의 증상과 징후, 체중 증가 및 부종을 관찰하여야 한다. 심증상이 악화되면 피오글리타존의 투여를 중지해야 한다.

9) 정맥 투여 시 약효 발현이 빠르므로, 저혈당증과 저칼륨혈증의 발생에 대한 주의가 필요하다. 그러므로 혈당과 혈중 칼륨의 수치는 이 약 또는 다른 인슐린의 정맥 투여 시 주의 깊게 관찰해야 한다.

10) 항체형성 : 제1형 당뇨병 환자를 대상으로 한 12개월의 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자에서 사람인슐린과 인슐린 아스파트와 관련된 항 인슐린 항체의 형성이 증가하였다. 이 약을 투여 받은 환자 중 항체 증가를 경험한 환자 수는 사람인슐린을 투여 받은 환자에 비해 많았다. 이러한 항체의 증가는 일시적이었다.

3개월, 6개월에서 속효성 사람인슐린과 이 약의 항체 수치의 차이가 나타났으나 12개월에서는 더 이상 나타나지 않았다.

이 항체가 임상적으로 유의한 지 여부는 알려지지 않았다. 이는 당화헤모글로빈의 악화를 보이지 않았고, 인슐린 용량의 증가를 필요로 하지 않았다.

11) 높은 위치에서 작업하거나 자동차 운전 등 위험한 작업에 종사하는 환자에는 저혈당을 일으켜 사고를 유발할 수 있으므로 저혈당을 피하도록 주의시켜야 한다. 특히 저혈당 증상에 대한 인식이 없거나 감소된 환자의 경우 특히 주의해야 한다.

12) 인슐린과 혈중 글루코스 농도의 변화는 글루카곤의 축적과 저장에 영향을 미친다. 그러므로 인슐린 치료 초기에 간효소의 일시적인 증가와 간비대(hepatomegaly)가 나타날 수 있다. 이것은 인슐린의 약리학적 대사의 일부로 여겨진다.

13) 이 약은 드물게 알레르기 반응을 야기하는 메타크레졸을 포함하고 있다. 국소과민반응과 전신근육통이 보고되었다.

14) 간기능장애가 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 권태감 등의 간장애를 시사하는 증상이 나타났을 경우 간기능검사를 실시한다. 이상반응이 나타나는 경우 인슐린 제제를 변경하는 등 적절한 처치를 한다.

15) 급격한 혈당 조절에 동반하여 당뇨병망막증이 나타나거나 악화, 눈의 굴절이상, 치료 후 신경장애(주로 통증성)가 나타날 수 있으므로 주의해야 한다.

5. 상호작용

1) 다음 약물들은 이 약의 혈당 강하작용을 증강시킬 수 있다.

경구용 혈당강하제(OHAs), MAO저해제,  삼환계항우울제, 살리실산 유도체, 시클로포스파미드, 베타차단제, 쿠마린계, 클로람페니콜, 황산구아네티딘, 피브레이트류, 설파제, 소마토스타틴유도체(예, 옥트레오티드), ACE 저해제, 알코올, 동화 스테로이드, 설포닐아미드계, 플루옥세틴, 시벤졸린, 디소피라미드, 피르메놀

2) 다음 약물들은 이 약의 혈당 강하작용을 감소시킬 수 있다.

경구용 피임제, 티아지드계 이뇨제, 부신피질자극호르몬, 에피네프린, 글루카곤, 코르티코스테로이드제, 갑상샘호르몬, 교감신경 흥분제, 다나졸, 성장호르몬(소마트로핀), 난포호르몬, 니코틴산, 농글리세린, 페닐프로판올아민, 페니토인, 니아신, 페노티아진 유도체

3) 베타차단제, 클로니딘, 구아네티딘, 레저핀 등 교감신경 차단제에 의해 저혈당의 증후가 은폐될 수 있으므로 주의한다.

4) 베타차단제, 클로니딘, 리튬염, 알코올은 인슐린의 저혈당 증상을 지속 또는 증강시킬 수 있다. 펜타미딘은 가끔 고혈당 후 저혈당을 야기할 수 있다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약은 임부에 사용할 수 있다. 2개의 임상시험(157명과 14명)을 근거로 사람인슐린과 비교 시 임부, 태아와 신생아의 건강에 대해 영향을 미치는 인슐린아스파트의 이상반응이 보고되지 않았다.

2) 당뇨병(제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 임신성 당뇨병)이 있는 임부에 대하여는 임신기간과 임신 예상기간 동안 면밀한 혈당조절과 관찰을 실시한다.

3) 일반적으로 인슐린 요구량은 임신 1기(3개월) 동안 감소하고, 그 이후 점차적으로 증가한다. 출산 후에는 인슐린 요구량이 출산 전 요구량으로 빠르게 돌아간다.

4) 수유중인 여성에 대한 인슐린 치료는 아이에게 위험성은 없으나 용량조절이 요구될 수 있다.

5) 수태능 : 동물의 생식시험에서 인슐린아스파트와 사람 인슐린간에 수태능과 관련하여 어떠한 차이점도 없음이 확인되었다.

7. 소아에 대한 투여

2세 미만의 소아에서 사용된 경험이 없다. 다만, 신속한 작용이 필요한 경우 수용성 사람인슐린 보다는 이 약을 사용한다. 예를 들면 식사 시에 주사하는 경우이다. 성장 및 활동성에 따라 인슐린의 수요량이 변화하므로, 정기적으로 검사를 실시하여 투여하여야 한다.

제1형 당뇨병을 가진 6 ～ 18세의 소아와 청소년(283명)을 대상으로 이 약(187명)과 속효성 사람인슐린(96명)의 치료를 비교하기 위한 24주, 평행시험을 시행했다. NPH인슐린을 기저 인슐린으로 사용하였다.  당화헤모글로빈의 변화를 비교하여 이 약과 속효성 사람인슐린의 혈당조절을 비교하였다. 저혈당 빈도는 두 그룹에서 유사하였다. 또한, 제1형 당뇨병을 가진 2 ～ 6세의 소아(26명)서 이 약과 속효성 사람인슐린을 비교하였다.

시험 종료시점에서 이 약을 사용한 군의 당화헤모글로빈, 프록토사민, 혈당조절은 속효성 사람인슐린 사용군과 유사하였다. 6 ～ 18세의 소아와 청소년에서 시행된 임상시험에서, 저혈당의 비율은 두 그룹에서 유사하였다.

8. 고령자에 대한 투여

일반적으로 고령자는 생리기능이 저하되기 쉬우며, 저혈당이 일어나기 쉽기 때문에 용량에 유의하여 정기적으로 검사를 실시하는 등 신중히 투여한다.

3개의 임상시험을 통해 이 약을 사용한 전체피험자(1,375명)에서 65세 이상의 피험자는 2.6 %(36명)이었다. 이 중 반은 제1형 당뇨병 환자(18/1,285)였고, 나머지 반은 제2형 당뇨병 환자(18/90)였다. 사람인슐린과 비교하여 이 약의 당화헤모글로빈에 대한 효과는 특히 제2형 당뇨병 환자에서 나이에 따라 차이가 없었다.

젊은 피험자와 비교하여 고령자에서의 이 약의 안전성을 확립하기 위해서는 추가적인65세 이상을 대상으로 한 대규모 임상시험이 필요하다. 이 약의 약효 발현시간의 나이에 따른 영향을 측정을 위한 약동학, 약력학 시험은 수행되지 않았다.

9. 과량투여시의 처치

1) 인슐린의 과량투여는 특히 정맥 내 투여 시 저혈당증과 저칼륨혈증을 야기할 수 있다.

저혈당증은 음식물 섭취, 에너지 소모 또는 둘 다와 관련하여 인슐린 과량의 결과로 나타날 수 있다.  저혈당이 나타난 경우 다음과 같이 처치한다.

(1) 경미한 저혈당 : 경구용 설탕이나 설탕이 들어있는 제품을 투여한다. 환자들에게 각설탕이나 비스킷 등을 항상 가지고 다니도록 한다.

(2) 중증 저혈당 : 환자가 의식을 잃은 경우는 글루카곤 0.5 ～ 1 mg을 근육 또는 피하주사 하거나 포도당을 정맥주입한다. 환자가 글루카곤 투여 10 ～ 15분 이내에 반응을 나타내지 않는 경우에는 포도당을 정맥 주입한다.

저칼륨혈증은 적절한 방법으로 치료되어야 한다.

2) 환자가 의식을 회복하면, 저혈당의 재발 방지를 위해 경구용 탄수화물을 투여하도록 한다.

10. 적용상의 주의

1) 이 약을 피하주사 펌프에 사용할 때 펌프의 사용법과 이 약 특이적인 정보는 일반적인 펌프 사용법과 다를 수 있으므로 이 약의 개봉 후 사용시간, 주입장치 교체주기, 또는 다른 이 약 특이적인 사용상의 주의사항을 숙지해야 한다.

2) 이 약은 인산완충제를 사용하였다. 다른 인슐린제제와 혼합하여 사용 할 때는 각 제제의 함량을 주의하여 혼합하고, 혼합 후에는 즉시 사용한다.

3) 이 약에 첨가된 물질, 예를 들면 티올(thiol) 또는 아황산염을 포함한 의약품은 인슐린아스파트의 분해를 초래할 수 있다.

4) 이 약은 NPH 인슐린과 주입액을 제외한 다른 약과 혼합할 수 없다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항(노보래피드주에 한함.)

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 개봉전에는 냉장보관(2 ～ 8 oC)한다. 얼지 않도록 해야 한다.

3) 빛으로부터 보호하기 위해 외부 포장에 보관하도록 한다.

4) 사용중이거나 또는 여분으로 휴대 중에는 냉장보관하지 않고 30 oC이하에서 보관한다.

5) 이 약 바이알은 해당 단위 규격의 인슐린 주사기와 함께 사용한다.

6) 투명하고 무색이 아닌 경우 사용해서는 안된다.

7) 이 약이 냉동되었었다면 사용할 수 없다.

8) 이 약은 지속적 피하 인슐린주입(CSII)으로 사용될 수 있다. 내부 표면 재질이 폴리에틸렌 또는 폴리올레핀으로 제작된 튜브는 펌프 사용에 적합한 것으로 평가되었다.

9) 주사침과 시린지는 다른 사람과 공유해서는 안된다.

10) 환자는 주사 후 주사침 폐기에 대한 교육을 받아야 한다.

11‘. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 개봉 전에는 냉장보관(2 ～ 8 oC)한다. 얼지 않도록 해야 한다.

3) 빛으로부터 보호하기 위해 펜 뚜껑을 꼭 닫아 보관하도록 한다.

4) 사용중이거나 또는 여분으로 휴대 중에는 냉장보관하지 않고 30 oC이하에서 보관한다.

5) 투명하고 무색이 아닌 경우 사용해서는 안된다.

6) 이 약이 냉동되었었다면 사용할 수 없다.

7) 이 약은 지속적 피하 인슐린주입(CSII)으로 사용될 수 있다. 내부 표면 재질이 폴리에틸렌 또는 폴리올레핀으로 제작된 튜브는 펌프 사용에 적합한 것으로 평가되었다.

8) 이 약을 사용하는 환자의 응급상황시(입원 또는 인슐린펜의 불량)에 플렉스펜(또는 펜필)에서 100 U 인슐린주사기로 약액을 뺄 수 있다.

9) 주사침과 이 약을 다른 사람과 공유해서는 안된다.

10) 용기는 재충진 할 수 없다.

11) 환자는 주입 후 주사침 폐기에 대한 교육을 받아야 한다.

<분류번호 396>

467-

인슐린아스파트, 유전자재조합

(Insulin Aspart, Recombinant DNA Product)

▶효능‧효과

(주사제)

인슐린 요법이 요구되는 당뇨병

▶용법‧용량

(주사제)

*노보믹스30플렉스펜주100단위/밀리리터(인슐린아스파트, 유전자재조합)

사람인슐린의 효능은 국제단위(IU)로 표현되지만, 이 약을 포함한 인슐린 유도체의 효능은 단위(U)로 표현된다.

제1형 당뇨병 환자의 1일 인슐린 요구량은 보통 체중 kg당 0.5 ∼ 1.0 U이다. 이 약은 이 요구량을 충분히 혹은 부분적으로 충족시킨다. 비만 등으로 인해 인슐린 저항성을 보이는 환자는 1일 인슐린 요구량이 증가될 수 있으며, 내인성 인슐린 분비 기능을 가진 환자는 요구량이 감소될 수도 있다.

이 약의 용량은 환자의 요구에 따라 개별적으로 결정한다. 최적의 혈당조절을 위해 혈당 모니터링과 인슐린 용량 조절이 권장된다.

제2형 당뇨병환자에게 이 약은 단독으로 투여 될 수도 있고, 경구용 혈당강하제만으로 혈당 조절이 적절히 이루어지지 않은 경우 경구용 혈당강하제와 병용하여 사용할 수 있다. 제2형 당뇨병환자는 아침식사시 6 U, 저녁식사시 6 U의 용량으로 시작하는 것이 권장된다. 또한 이 약은 저녁식사시 12 U로 1일 1회 투여될 수도 있다. 이 약을 1일 1회 투여할 경우, 일반적으로 투여량이 30 U에 도달하면 그 용량을 2회 분할하여 아침, 저녁으로 1일 2회 투여하는 것이 권장된다. 1일 2회 투여시 낮 시간에 반복적인 저혈당증이 나타나는 경우, 아침 용량을 아침, 점심으로 분할하여 투여할 수 있다(1일 3회).

투여용량 조절시 다음의 적정 가이드라인을 따르는 것이 권장된다.

식전 혈당 수치		이 약 용량조절
< 4.4 mmol/L	< 80 mg/dL	- 2 U
4.4 ～ 6.1 mmol/L	80 ～ 110 mg/dL	0
6.2 ～7.8 mmol/L	111 ～ 140 mg/dL	+ 2 U
7.9 ～ 10 mmol/L	141 ～ 180 mg/dL	+ 4 U
> 10 mmol/L	> 180 mg/dL	+ 6 U

상기 가이드라인을 따를 때, 최근 3일의 식전 혈당수치 중 가장 낮은 수치가 사용되어야 한다. 이 기간 동안 저혈당이 발생하였다면 용량이 증가되어서는 안 된다. 용량조절은 목표 당화헤모글로빈(HbA1c) 수치에 도달할 때까지 1주 1회 가능하다. 식전 혈당수치는 이전 용량의 적정성을 평가하는데 사용되어야 한다.

환자의 신체활동이 증가되었거나 식사량의 변화 또는 병용 질환이 있는 경우, 용량 조절이 필요하다.

당뇨 환자에 있어서 최적의 대사관리(optimized metabolic control)는 당뇨병의 후기 합병증 발생이나 진행을 지연시킬 수 있다. 따라서 혈당 모니터링을 포함하여 최적의 대사관리(optimized metabolic control)를 하도록 한다.

고령자 :

이 약은 고령자에게 사용될 수 있다. 고령자에 대해 혈당 모니터링을 강화해야 하고 인슐린아스파트 용량은 개별적으로 조절해야 한다.

신장애 또는 간장애 환자 :

신장애 또는 간장애는 환자의 인슐린 요구량을 감소시킬 수 있다. 신장애 또는 간장애 환자에 대해 혈당 모니터링을 강화해야 하고 인슐린 아스파트의 용량은 개별적으로 조절해야 한다.

다른 인슐린 약물로부터의 전환 :

혼합형 사람인슐린에서 이 약으로 투여를 전환하는 경우 혼합형 사람인슐린과 같은 용법·용량으로 시작한다. 이 후 개개인의 필요에 따라 투여용량을 적절히 조절한다(상기 적정 가이드라인 참고).

모든 인슐린 제제와 마찬가지로, 전환 중 그리고 이후 초기 수 주 동안 면밀한 혈당 모니터링이 권장된다.

투여방법 :

이 약은 오직 피하로만 주사한다. 이 약은 정맥주사 할 수 없으며, 정맥 주사는 심각한 저혈당을 초래할 수 있다. 근육 내 주사는 피해야 한다. 이 약은 인슐린 주입 펌프에 사용할 수 없다.

이 약은 혼합형 사람인슐린보다 작용 발현시간이 빠르므로, 일반적으로 식사 직전에 투여해야 한다. 필요한 경우, 이 약은 식사 직후에 투여할 수 있다.

이 약은 대퇴부 또는 복부에 피하주사한다. 편의를 위해, 둔부 또는 삼각근 부위 에 주사할 수 있다. 주사부위는 동일 부위 내에서 위치를 바꿔가면서 주사한다. 주사 부위에 따른 이 약의 흡수 차이는 연구되지 않았다. 모든 인슐린 제제와 마찬가지로, 작용 지속시간은 용량, 주사부위, 혈액속도, 온도 및 신체운동량에 따라 다양하다.

*노보믹스50플렉스펜주 100단위/밀리리터, 노보믹스70플렉스펜주 100단위/밀리리터

사람인슐린의 효능은 국제단위(IU)로 표현되지만, 이 약을 포함한 인슐린 유도체의 효능은 단위(U)로 표현된다.

성인 환자의 1일 인슐린 요구량은 보통 체중 kg당 0.5 ∼ 1.0 U이다. 이 약은 이 요구량을 충분히 혹은 부분적으로 충족시킨다. 비만 등으로 인해 인슐린 저항성을 보이는 환자는 1일 인슐린 요구량이 증가될 수 있으며, 내인성 인슐린 분비 기능을 가진 환자는 요구량이 감소될 수도 있다.

이 약의 용량은 환자의 요구에 따라 개별적으로 결정한다. 최적의 혈당조절을 위해 혈당 모니터링과 인슐린 용량 조절이 권장된다.

환자의 신체활동이 증가되었거나 식사량의 변화 또는 병용 질환이 있는 경우, 용량 조절이 필요하다.

당뇨 환자에 있어서 최적의 대사관리(optimized metabolic control)는 당뇨병의 후기 합병증 발생이나 진행을 지연시킬 수 있다. 따라서 혈당 모니터링을 포함하여 최적의 대사관리(optimized metabolic control)를 하도록 한다.

고령자, 신장애 또는 간장애 환자 :

모든 인슐린 제제와 마찬가지로, 고령자(65세 이상), 신장애 또는 간장애 환자에 대해 혈당 모니터링을 강화해야 하고 인슐린아스파트의 용량은 개별적으로 조절해야 한다. 신장애 또는 간장애 환자는 인슐린 요구량이 감소될 수 있다

다른 인슐린 약물로부터의 전환 :

다른 인슐린 제품에서 이 약으로의 전환은 투여 용량 및 투여시간의 변경이 필요할 수 있다. 모든 인슐린 제제와 마찬가지로, 전환 중 그리고 이후 초기 수 주 동안 면밀한 혈당 모니터링이 권장 된다.

투여방법 :

이 약은 오직 피하로만 주사한다. 이 약은 정맥주사 할 수 없으며, 정맥 주사는 심각한 저혈당을 초래할 수 있다. 근육 내 주사는 피해야 한다. 이 약은 인슐린 주입 펌프에 사용할 수 없다.

인슐린아스파트의 신속한 작용 발현시간과 초기의 최대활성으로 인해 이 약은 식사 직전에 투여하지만 필요한 경우, 이 약은 식사 직후에 투여할 수 있다.

이 약은 대퇴부 또는 복부에 피하주사한다. 편의를 위해, 둔부 또는 삼각근 부위 에 주사할 수 있다. 주사부위는 동일 부위 내에서 위치를 바꿔가면서 주사한다. 주사 부위에 따른 이 약의 흡수 차이는 연구되지 않았다. 모든 인슐린 제제와 마찬가지로, 작용 지속시간은 용량, 주사부위, 혈액속도, 온도 및 신체운동량에 따라 다양하다.

▶사용상의 주의사항

(주사제)

*노보믹스30플렉스펜주100단위/밀리리터(인슐린아스파트,유전자재조합), 노보믹스50플렉스펜주 100단위/밀리리터, 노보믹스70플렉스펜주 100단위/밀리리터

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 저혈당

2) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2. 다음 환자(경우)에는 신중히 투여할 것.

1) 인슐린 요구량의 변동이 심한 환자

(1) 수술, 외상, 감염증 등의 환자

(2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성(임부 및 수유부에 대한 투여항 참고)(노보믹스30플렉스펜주100단위/밀리리터에 한함.)

2) 저혈당을 일으키기 쉬운 다음 환자 또는 상태

(1) 간장애 또는 신장애 환자

(2) 뇌하수체 기능부전 또는 부신 기능부전 환자

(3) 설사, 구토, 경증 위아토니 등의 위장 장애 환자

(4) 기아 상태, 불규칙한 식사 섭취

(5) 심한 근육운동

(6) 과도한 알코올 섭취자

(7) 고령자(고령자에 대한 투여항 참고)

(8) 이 약과 약물상호작용이 있는 의약품을 투약 중인 환자(상호작용항 참고)

3) 저혈당을 일으키면 사고로 연결될 우려가 있는 환자(높은 곳 작업, 자동차의 운전 등의 작업에 종사하고 있는 환자 등)

4) 피오글리타존 병용 환자(일반적 주의항 참고)

3. 이상반응

이 약을 사용 중인 환자에서 관찰된 이상반응은 주로 용량 의존적이고 인슐린의 약리학적 효과에 기인한 것이다.

저혈당은 가장 빈번하게 보고된 이상반응이다. 저혈당의 빈도는 환자 군, 용량 요법 및 혈당 조절 수준에 따라 다르며, 아래 “저혈당”항을 참고한다.

인슐린 치료 초기에 눈의 굴절이상, 부종 및 국소 과민반응(주사부위의 통증, 발적, 두드러기, 염증, 부기 및 가려움)이 나타날 수 있으나 이 반응은 보통 일시적이다.

혈당 조절의 빠른 개선은 보통 가역적인 급성 통증성 신경병증과 관련이 있다. 혈당조절을 갑자기 개선하기 위해 인슐린치료를 강화하는 것은 일시적으로 당뇨병망막증을 악화시킬 수 있는 반면, 장기적으로 개선된 혈당조절은 당뇨병망막증의 진행위험을 감소시킨다.

아래에 나열된 이상반응들은 임상시험자료를 근거로 MeDRA 빈도 및 기관계 분류에 따라 분류된다.  빈도범위는 다음과 같이 정의한다. : 매우 자주(≥ 1/10) ; 자주(≥ 1/100 이고 < 1/10) ; 때때로(≥ 1/1,000 이고 < 1/100) ; 드물게(≥ 1/10,000 이고 < 1/1,000) ; 매우 드물게(< 1/10,000), 빈도불명(이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음.) :

면역계	때때로 – 두드러기, 발적, 발진
	매우 드물게 – 과민반응*
대사 및 영양	매우 자주 – 저혈당*
신경계	드물게 – 말초 신경병증
눈	때때로 – 굴절이상
	때때로 – 당뇨병망막증
피부 및 피하조직	때때로 – 지방이상증*
	때때로 – 국소과민반응
전신 및 투여부위	때때로 – 부종
호흡기계	때때로 – 호흡곤란
소화기계	식욕부진, 구토 때때로 - 구역, 복통
기타	발열 때때로 - 권태감, 어지럼

1) 과민반응 :

전신적인 과민반응(전신적 피부발진, 가려움, 발한, 위장관불쾌감, 혈관신경성 부종, 호흡곤란, 심계항진 및 혈압 강하를 포함)의 발생은 매우 드물었지만 잠재적으로 생명을 위협할 수 있다.

2) 저혈당 :

가장 빈번하게 보고된 이상반응은 저혈당이다. 저혈당은 인슐린 요구량에 비해 인슐린용량이 너무 높을 경우 나타날 수 있다. 중증 저혈당은 혼수 및/또는 발작을 초래할 수 있고 일시적 또는 영구적인 뇌 기능의 손상 또는 사망을 초래할 수 있다. 저혈당의 증상은 보통 갑자기 발생한다. 이는 발한, 피부창백, 피로, 신경과민 또는 진전, 불안, 비정상적인 피로 또는 허약, 정신혼란, 집중력저하, 어지럼, 과도한 배고픔, 시야 변화, 두통, 구역 및 심계항진을 포함할 수 있다. 임상시험에서 저혈당의 빈도는 환자군, 용량 요법 및 혈당 조절 수준에 따라 다르다. 임상시험 동안, 저혈당의 전체 발생률은 사람인슐린과 인슐린아스파트 투여 환자간에 차이가 없었다.

3) 지방이상증 :

지방이상증은 때때로 보고된다. 이는 주사부위에서 발생할 수 있다; 따라서 동일 부위 내에서 주사부위를 바꾸는 것이 권장된다.

4) 소아 환자군(노보믹스30플렉스펜주100단위/밀리리터에 한함.) :

외국의 노보믹스30 시판 후 조사와 임상 시험 결과, 소아 환자군에서 관찰된 이상반응의 빈도, 종류 및 중증도는 일반 환자군에서의 폭넓은 경험과 다르지 않았다.

4‘) 소아 환자군 :

18세 이하 소아 및 청소년에서 이 약에 대한 임상 연구는 이루어지지 않았다.

5) 기타 특별한 환자군 :

외국의 노보믹스30 시판 후 조사와 임상시험 결과, 고령자와 신장애 또는 간장애 환자군에서 관찰된 이상반응의 빈도, 종류 및 중증도는 일반 환자군에서의 폭넓은 경험과 다르지 않았다.

6) 국내 시판 후 조사 결과 :

(1) 국내에서 노보믹스30의 재심사를 위하여 4년 동안 5,331명(5개월 이상 장기 투여 3,252명 포함)을 대상으로 실시한 사용성적 조사 결과 40명(0.75 %)에서 저혈당증이 보고되었으며 예상하지 못한 중대한 이상반응은 보고되지 않았다.

(2) 노보믹스30의 재심사 기간 동안 자발적 보고를 통해 고혈당 1건, 저혈당증 1건의 중대한 이상반응으로 입원한 사례가 보고되었으며 2건 모두 투약 변경 후 회복되었다.

4. 일반적 주의

1) 시차가 다른 곳을 여행하기 전에, 이것은 다른 시간에 인슐린 투여 및 식사를 해야 함을 의미하므로, 환자는 의사의 조언을 구해야 한다.

2) 환자에게 있어서 부적절한 용량의 투여 및 치료의 중지는, 특히 제1형 당뇨병환자에서 고혈당 및 당뇨성케톤산증(diabetic ketoacidosis)을 초래할 수 있다.

보통 고혈당의 최초증상은 수 시간 또는 수일에 걸쳐 점차적으로 나타나며 증상은 갈증, 빈뇨, 구역, 구토, 졸음, 상기된 건조한 피부, 구갈, 식욕저하 및 아세톤호흡(Acetone breath)을 포함한다. 제1형 당뇨병환자에서 고혈당 증상을 치료하지 않을 경우 당뇨병케톤산증으로 발전되며, 잠재적으로 사망을 초래할 수도 있다.

3) 저혈당 : 식사를 거르거나 계획하지 않은 격렬한 신체 활동은 저혈당을 유발할 수 있다. 저혈당은 인슐린 요구량에 비해 인슐린용량이 너무 높을 경우 나타날 수 있다. 혼합형 사람인슐린에 비해 노보믹스30 주사 후 6시간 동안 혈당 강하 효과가 더 많이 나타날 수 있다. 따라서 개별적으로 인슐린 용량이나 음식물 섭취를 조절한다. 강화 인슐린 요법(Intensified insulin therapy)에 의하여 혈당 조절이 현저하게 개선되었던 환자에서 저혈당 전구증상의 변화를 경험할 수 있으므로 주의를 시켜야 한다. 장기간의 당뇨병을 가진 환자에서 일반적인 저혈당의 전구증상은 소실될 수 있다. 혈당 수치의 엄격한 조절은 저혈당의 발생 가능성을 증가시킬 수 있으므로, 용량 증가 중에는 특별한 주의가 요구된다.

이 약의 투여는 식사와 밀접하게 관련되어 있으므로, 음식물 섭취를 지연시킬 수 있는 약물이나 병용 질환을 가진 환자에서는 작용 발현시간을 고려해야 한다.

동반 질환, 특히 감염과 발열성 질환들은 보통 환자의 인슐린 요구량을 증가시킨다. 신장, 간 또는 부신, 뇌하수체 또는 갑상샘 호르몬에 영향을 주는 병용 질환은 인슐린 용량의 조절을 필요로 할 수 있다.

환자가 다른 종류의 인슐린으로 전환할 때 저혈당의 초기 전구 증상이 변경되거나 이전 인슐린으로 경험하였던 것 보다 증상을 덜 느낄 수 있다.

4) 다른 인슐린 제품으로부터의 전환 : 환자가 다른 종류나 상표의 인슐린으로 전환할 경우 철저한 의료 감독 하에서 이루어져야 한다. 인슐린 농도(strength), 상품명(제조업소), 종류, 기원(동물, 사람, 사람인슐린 유사체) 및/또는 제조방법(유전자재조합 대 동물유래 인슐린)에 따라 투여용량의 변화가 필요할 수도 있다. 이 약으로 교체투여 받으려는 환자도 이전 사용 인슐린에 비해 용량변경이 필요할 수 있다. 용량조절이 필요한 경우, 첫 회 투여나 초기 수 주 또는 수 개월 동안에 걸쳐 실시한다.

5) 주사부위 반응 : 다른 인슐린 요법과 같이, 통증, 발적, 두드러기, 염증, 멍듦, 부종 및 가려움과 같은 주사부위 반응이 나타날 수 있다. 동일 부위 내에서 위치를 바꿔가면서 주사하는 것이 이러한 현상을 감소하거나 예방하는 데 도움이 될 수 있다. 이러한 반응은 보통 수 일 또는 수 주후면 사라진다. 매우 드물게, 주사부위의 이상반응으로 인해 이 약의 투약을 중지할 필요가 있을 수도 있다.

6) 피오글리타존과의 병용 : 특히 울혈심부전증 발병에 대한 위험인자를 가진 환자에서 인슐린과 병용하여 피오글리타존을 사용한 경우 심정지의 사례가 보고되었다. 피오글리타존과 이 약의 병용을 고려한다면 이 사실을 주지하여야 한다. 만약 이 약과 피오글리타존을 병용하여 사용한다면 심부전의 증상과 징후, 체중 증가 및 부종을 관찰하여야 한다. 심증상이 악화되면 피오글리타존의 투여를 중지해야 한다.

7) 인슐린과 혈중 글루코스 농도의 변화는 글루카곤의 축적과 저장에 영향을 미친다. 그러므로 인슐린 치료 초기에 간효소의 일시적인 증가와 간비대(hepatomegaly)가 나타날 수 있다. 이것은 인슐린의 약리학적 대사의 일부로 여겨진다.

8) 혈관신경성부종이 나타날 수 있으므로, 관찰을 충분히 하고 이상반응이 나타난 경우 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

9) 항체형성 - 장기 확장 임상시험과 동일하게 공개라벨 비교임상시험에서 교차 반응하는 항-인슐린 항체와 같은 특수한 항-인슐린 항체를 3개월간 모니터링 하였다. 노보믹스30이 사람인슐린 혼합물보다 항체 변화가 더 자주 나타났으나, 이러한 변화는 당화헤모글로빈의 변화와 연관되지 않았고, 인슐린의 용량을 증가시키지 않았다. 이 항체가 임상적으로 유의한 지 여부는 확립되지 않았다. 항체는 노보믹스30의 장기간( >6개월) 노출 후에도 추가로 증가되지 않았다.

10) 간기능장애가 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 권태감 등의 간장애를 시사하는 증상이 나타났을 경우 간기능검사를 실시한다. 이상반응이 나타나는 경우 인슐린 제제를 변경하는 등 적절한 처치를 한다.

11) 급격한 혈당 조절에 동반하여 당뇨병망막증이 나타나거나 악화, 눈의 굴절이상, 치료 후 신경장애(주로 통증성)가 나타날 수 있으므로 주의해야 한다.

12) 저혈당증으로 인해 환자의 집중력 및 반응력이 감소될 수 있다. 이는 이러한 능력이 특별히 필요한 상황(예, 자동차 운전 또는 기계 조작)에서 위험이 될 수 있다.

13) 환자에게 운전 중 저혈당증을 피하기 위해 주의하도록 주지시켜야 한다. 특히 저혈당증의 전구 증상이 나타나지 않거나 감소된 경우 또는 저혈당증이 자주 나타나는 경우에는 주의하도록 해야 한다. 이러한 상황 하에서 운전을 하는 것이 바람직한지 고려해야 한다.

14) 이 약은 드물게 알레르기 반응을 야기하는 메타크레졸을 포함하고 있다.

5. 상호작용

1) 다음 약물들은 이 약의 혈당 강하작용을 증강시킬 수 있다 ; 경구용 혈당강하제, 옥트레오티드, MAO저해제, 비선택성 베타차단제, ACE저해제, 살리실산 유도체, 알코올, 동화 스테로이드, 설포닐아미드계, 삼환계항우울제, 시클로포스파미드, 쿠마린계, 클로람페니콜, 황산구아네티딘, 피브레이트류, 설파제, 소마토스타틴유도체(예, 옥트레오티드), 플루옥세틴, 시벤졸린, 디소피라미드, 피르메놀

2) 다음 약물들은 이 약의 혈당 강하작용을 감소시킬 수 있다 ; 경구용 피임제, 티아지드계 이뇨제, 코르티코스테로이드제, 갑상샘호르몬, 교감신경 흥분제, 다나졸, 부신피질자극호르몬, 에피네프린, 글루카곤, 성장호르몬(소마트로핀), 난포호르몬, 니코틴산, 농글리세린, 페닐프로판올아민, 페니토인, 니아신, 페노티아진 유도체

3) 베타차단제, 클로니딘, 구아네티딘, 레저핀 등 교감신경 차단제에 의해 저혈당 증후를 감소시키거나 은폐시킬 수 있으므로 주의한다.

4) 베타차단제, 클로니딘, 리튬염, 알코올은 인슐린의 저혈당 증상을 지속 또는 증강시킬 수 있다. 펜타미딘은 가끔 고혈당 후 저혈당을 야기할 수 있다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여(노보믹스30플렉스펜주100단위/밀리리터에 한함)

1) 이 약은 임부에 대한 임상경험이 적다. 동물을 이용한 생식독성실험 결과, 배자독성 및 기형유발과 관련하여 동 약물(프로타민 미함유 제제)과 사람 인슐린간의 차이는 나타나지 않았다.

2) 당뇨병이 있는 임부에 대하여는 면밀히 관찰을 실시한다. 일반적으로 인슐린 요구량은 임신1기 동안 감소하고, 그 이후 점차적으로 증가한다

3) 수유중인 여성에 대한 인슐린 치료는 아이에게 위험성은 없으나 용량조절이 요구될 수 있다.

6‘. 임부 및 수유부에 대한 투여

임부 및 수유부에서 이 약에 대한 임상연구가 이루어지지 않았다. 동물을 이용한 생식독성실험 결과, 배자독성 및 기형유발과 관련하여 동 약물(프로타민 미함유 제제)과 사람 인슐린간의 차이는 나타나지 않았다.

7. 소아에 대한 투여(노보믹스30플렉스펜주100단위/밀리리터에 한함.)

이 약의 외국사용례에서 혼합형 인슐린이 선호되는 경우 10세 이상의 소아에게 투여될 수 있다. 6 ～ 9세 소아에 대한 임상 자료는 제한되어 있으며, 6세 이하 소아에 대한 연구는 이루어지지 않았다.

7‘. 소아에 대한 투여

18세 이하 소아에서 이 약에 대한 임상연구가 이루어지지 않았다.

8. 고령자에 대한 투여(노보믹스30플렉스펜주100단위/밀리리터에 한함.)

이 약은 고령자에게 사용될 수 있으나 75세보다 나이가 많은 고령자에게 경구용 혈당강하제와 이 약을 병용하여 투여한 경험은 제한적이다. 모든 인슐린 제제와 마찬가지로, 고령 환자에 대해 혈당 모니터링을 강화해야 하고 인슐린아스파트의 용량은 개별적으로 조절해야 한다.

8‘. 고령자에 대한 투여

고령자에서 이 약에 대한 임상연구가 이루어지지 않았다.

9. 과량투여시의 처치

과량의 인슐린에 대한 특별한 정의는 없지만, 환자의 요구량에 비해 너무 높은 용량이 투여되었을 때 저혈당이 순차적으로 발생할 수 있다:

1) 경증의 저혈당 증상은 경구용 포도당이나 설탕 제품으로 치료할 수 있다. 따라서 당뇨병 환자들은 항상 각설탕, 사탕, 비스킷, 또는 당분이 든 과일 주스를 소지하는 것이 권장된다.

2) 환자가 의식이 없는, 중증의 저혈당 증상은 숙련된 사람에 의해 글루카곤(0.5 ～ 1 mg)을 근육 또는 피하 주사하거나 의료 전문가에 의해 포도당을 정맥 주사함으로써 치료할수 있다. 환자가 10 ～ 15분 이내에 글루카곤에 반응하지 않는 경우, 포도당을 또한 정맥주입한다. 환자가 의식을 회복하면, 재발 방지를 위해 경구용 탄수화물을 투여하는 것이 권장된다.

10. 적용상의 주의

배합금기 연구 자료가 없으므로, 이 약은 다른 약과 혼합할 수 없다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 냉장보관(2 ～ 8 oC)한다. 냉각제로부터 멀리 보관하고 얼지 않도록 해야 한다.

3) 빛으로부터 보호하기 위해 뚜껑을 꼭 닫아 보관하도록 한다.

4) 개봉 후 또는 여분으로 휴대 중에는 냉장보관하지 않고 30 oC이하에서 보관한다.

5) 이 약은 과도한 열기와 빛을 피해서 보관해야 한다.

6) 주사침과 이 약을 다른 사람과 공유해서는 안된다.

7) 용기는 재충진 할 수 없다.

8) 이 약을 냉장고에서 꺼낸 후 처음 사용 시 지침에 따라 인슐린을 재현탁하기 전에 이 약이 실온에 도달하도록 잠시 방치하는 것이 권장된다.

9) 이 약은 재현탁된 용액이 균일하게 백색이고 혼탁하지 않으면 사용할 수 없다. 사용 직전 이 약의 재현탁 필요성을 환자에게 강조해야 한다.

10) 이 약이 냉동되었었다면 사용할 수 없다.

11) 환자는 주입 후 주사침 폐기에 대한 교육을 받아야 한다.

<분류번호 399>

졸레드론산일수화물/졸레드론산삼수화물

(Zoledronic acid Monohydrate/Zoledronic acid Trihydrate)

▶효능‧효과

(주사제)

* 4 mg/5 mL, 4 mg/100 mL

1. 악성 종양으로 인한 고칼슘혈증

2. 다발골수종 및 고형암의 골전이 환자의 치료에 표준항암요법과 연계하여 사용한다. 전립샘암의 경우는 최소 1회 이상의 호르몬요법 후 병이 진행된 경우에 사용한다.

* 5 mg/100 mL

1. 골다공증의 치료

(1) 폐경 후 여성의 대퇴골, 척추 및 비척추 골다공증성 골절의 발생율 감소

(2) 저충격 고관절 골절 후 새로운 골절 발생율 감소

(3) 남성의 골다공증 치료

2. 폐경 후 여성의 골다공증 예방

3. 글루코코르티코이드에 의한 골다공증의 치료 및 예방

4. 골파제트병의 치료

▶용법‧용량

(주사제)

* 4 mg/5 mL

1. 악성 종양으로 인한 고칼슘혈증

(1) 성인 및 고령 환자 : 고칼슘혈증(albumin-corrected serum calcium ≥ 3.0 mmol/L 또는 12 mg/dL)의 추천용량은 졸레드론산으로서 4 mg이다. 이 약 4 mg/5 mL을 100 mL의 생리식염 주사액 또는 5 % 포도당 주사액으로 희석하여 적어도 15분 이상 점적 정맥주사한다. 이 약 투여 전후 환자에게 충분한 수분이 공급되도록 하고, 환자의 임상 조건에 따라 수액을 점적 정맥주사한다.

(2)  신장애 환자 : 혈청 크레아티닌치 < 400 μmol/L 또는 < 4.5 mg/dL인 고칼슘혈증 환자는 별도의 용량 조정은 필요없으나, 중증 신장애를 가진 고칼슘혈증 환자에게 이 약 투여시 치료의 유익성과 위험성을 평가한 이후에만 투여를 고려하도록 한다.

2. 다발골수종 및 고형암의 골전이

(1) 성인 및 고령 환자 : 다발골수종 및 고형암의 골전이의 추천 용량은 이 약으로서 4 mg을 3 ∼ 4주마다 적어도 15분 이상 점적 정맥주사하는 것이다. 임상연구에서 치료기간은 전립샘암 15개월, 유방암과 다발골수종 12개월, 다른 고형암은 9개월이었다. 환자들은 500 mg 칼슘정과 비타민 D 400 IU를 함유하는 종합비타민도 복용하도록 하여야 한다.

(2) 신장애 환자 : 치료를 시작할 때 혈청 크레아티닌치 및 크레아티닌청소율이 측정되어야 한다. 중증 신장애(크레아티닌청소율 < 30 mL/min)를 보이는 환자들은 이 약이 권장되지 않는다. 경증 ∼ 중등도의 신장애를 보이는 골전이 환자는 이 약 투여 시 아래의 표와 같이

크레아티닌청소율 기저치 (mL/min)	권고되는 용량	투여용량
> 60	4.0 mg	5 mL
50 ∼ 60	3.5 mg	4.4 mL
40 ∼ 49	3.3 mg	4.1 mL
30 ∼ 39	3.0 mg	3.8 mL

용량감소가 권고된다.

투여 용량의 주사액을 생리식염 주사액, 또는 5 % 포도당 주사액 100 mL에 희석시킨다. 이를 적어도 15분 이상 점적 정맥주사한다.

(3) 이 약의 치료시작 후에, 신기능 저하가 관찰된 경우에는 약물투여를 중지하여야 한다. 임상시험에서 신기능 저하는 ‘정상적인 크레아티닌 기저치 환자(< 1.4 mg/dL)의 경우 0.5 mg/dL 이상 증가’ 및 ‘비정상적인 크레아티닌 기저치 환자(> 1.4 mg/dL)의 경우 1.0 mg/dL 이상 증가’로 정의하였으며, 크레아티닌 수치가 기저치의 10 % 이내 수치로 회복된 후에만 치료 중지 시에 투여했던 용량과 동일한 용량으로 치료를 재개하여야 한다.

* 4 mg/100 mL

1. 악성 종양으로 인한 고칼슘혈증

(1) 성인 및 고령환자 : 고칼슘혈증(albumin-corrected serum calcium ≥ 3.0 mmol/L 또는 12 mg/dL)의 추천용량은 졸레드론산으로서 4 mg이다. 이 약은 적어도 15분 이상 점적 정맥주사한다. 이 약 투여 전후 환자에게 충분한 수분이 공급되도록 한다.

(2) 신장애 환자 : 혈청 크레아티닌치 < 400 μmol/L 또는 < 4.5 mg/dL인 고칼슘혈증 환자는 별도의 용량 조정은 필요없으나, 중증 신장애를 가진 고칼슘혈증 환자에게 이 약 투여시 치료의 유익성과 위험성을 평가한 이후에만 투여를 고려하도록 한다.

2. 다발골수종 및 고형암의 골전이

(1) 성인 및 고령환자 : 다발골수종 및 고형암의 골전이의 추천 용량은 이 약으로서 4 mg을 3 ∼ 4주마다 적어도 15분 이상 점적 정맥주사하는 것이다. 이 약은 신기능 저하 환자에게 사용할 경우를 제외하고는 다른 용액과 섞거나 희석해서는 안된다. 임상연구에서 치료기간은 전립샘암 15개월, 유방암과 다발골수종 12개월, 다른 고형암은 9개월이었다. 환자들은 500 mg 칼슘정과 비타민 D 400 IU를 함유하는 종합비타민도 복용하도록 하여야 한다.

(2) 신장애 환자 : 치료를 시작할 때 혈청 크레아티닌치 및 크레아티닌청소율이 측정되어야 한다. 중증 신장애(크레아티닌청소율 < 30 mL/min)을 보이는 환자들은 이 약이 권장되지 않는다. 경증 ∼ 중등도의 신장애를 보이는 골전이 환자는 이 약 투여 시 아래의 표와 같이 용량감소가 권고된다.

크레아티닌청소율 기저치 (mL/min)	바이알에서 이 약(주사액)을 제거하는 용량	생리식염 주사액 또는 5 % 포도당 주사액 투여용량	권고되는 용량
> 60	0 mL	0 mL	4.0 mg
50 ∼ 60	12.0 mL	12.0 mL	3.5 mg
40 ∼ 49	18.0 mL	18.0 mL	3.3 mg
30 ∼ 39	25.0 mL	25.0 mL	3.0 mg

이 약 1 바이알에서 감소해야할 용량만큼 주사액을 제거하고 생리식염 주사액 또는 5 % 포도당 주사액을 해당 용량만큼 투여하여 총량을 100 mL로 맞춘다. 이를 적어도 15분 이상 점적 정맥주사한다.

(3) 이 약의 치료시작 후에, 신기능 저하가 관찰된 경우에는 약물투여를 중지하여야 한다. 임상시험에서 신기능 저하는 ‘정상적인 크레아티닌 기저치 환자(< 1.4 mg/dL)의 경우 0.5 mg/dL 이상 증가’ 및 ‘비정상적인 크레아티닌 기저치 환자(> 1.4 mg/dL)의 경우 1.0 mg/dL 이상 증가’로 정의하였으며, 크레아티닌 수치가 기저치의 10 % 이내 수치로 회복된 후에만 치료 중지 시에 투여했던 용량과 동일한 용량으로 치료를 재개하여야 한다.

* 5 mg/100 mL

이 약 투여는 vented infusion line을 통해 일정한 속도로 점적 정맥주사한다. 주사 시간은 15분 이상이어야 한다. 이 약 투여 전후 환자에게 충분히 수분이 공급되도록 한다. 이는 고령자나 이뇨제를 투여 받고 있는 환자의 경우 특히 중요하다.

1. 골다공증의 치료/글루코코르티코이드에 의한 골다공증의 치료 및 예방

- 권장용량은 1년 1회, 졸레드론산으로서 5 mg을 15분 이상 점적 정맥주사한다.

- 골다공증의 치료와 저칼슘혈증의 위험을 감소시키기 위해 음식물로부터 칼슘 및 비타민D 섭취가 불충분할 경우 보충제를 복용해야 한다.

- 1일 평균 1,200 mg의 칼슘과 800 ∼ 1,000 IU의 비타민D가 권장된다.

- 고관절 골절 후 환자는 치료 후 2주 이상 경과한 뒤 이 약을 투여하는 것이 추천되며, 이 약 투여 전 부하용량으로 비타민D 50,000 ∼ 125,000 IU를 경구 또는 근육주사로 투여하는 것을 권장한다. 부하용량 투여 후 부터 이 약 투여 전까지 최소 14일 동안 매일 칼슘 1,000 ∼ 1,500 mg 및 비타민D 800 ∼ 1,200 IU를 복용한다.

2. 폐경 후 여성의 골다공증 예방

- 권장용량은 2년 1회, 졸레드론산으로서 5 mg을 15분 이상 점적 정맥주사한다.

- 음식물로부터 칼슘 및 비타민D 섭취가 불충분할 경우 보충제를 복용해야 한다.

- 폐경 후 여성은 1일 평균 1,200 mg의 칼슘과 800 ∼ 1,000 IU의 비타민D가 요구된다.

3. 골파제트병의 치료

- 권장용량은 이 약으로서 5 mg을 15분 이상 단회 점적 정맥주사한다. 골파제트병 치료경험이 있는 의사에 의해 처방되어야 한다.

- 골전환율 상승은 골파제트병의 주요 증상 중 하나이다. 따라서 골파제트병 환자에게는 이 약 투여 시작 후 10일 동안은 환자들에게 칼슘 500 mg에 해당하는 양의 칼슘보충제를 1일 2회 섭취하도록 할 것을 권장한다. 또한 이 약 투여 시 비타민D를 병용투여할 것을 권장한다.

- 골파제트병의 재치료 : 골파제트병 환자에 이 약을 투여하기 시작하면 연장된 질환 억제 상태가 관찰된다. 골파제트병의 재치료는 이 약의 최초 투여 후 1년 이상 지난 후 이 약 5 mg을 재투여 한다. 골파제트병의 재치료에 대한 이용할 수 있는 자료는 제한적이다(기타항 참고).

4. 신장애 환자

크레아티닌청소율 35 mL/min 미만인 환자에 대해서는 사용해서는 안된다. 크레아티닌청소율이 35 mL/min 이상인 환자에서는 용량조절이 필요하지 않다.

5. 간장애 환자

간장애 환자에 대한 임상시험 경험은 없으나 간으로 대사되지 않고 담즙으로 배설되지 않아 간기능 저하로 인한 약동학적 영향이 없을 것으로 예상되어 용량조절이 필요하지 않다.

6. 고령자

이 약의 생체이용률, 분포, 배설은 고령자에서도 성인과 유사하게 나타났으므로 용량 조절이 필요하지 않다.

7. 소아

이 약은 18세 미만의 소아에 대해서는 임상시험 경험이 없으므로 사용해서는 안 된다.

▶사용상의 주의사항

(주사제)

* 4 mg/5 mL, 4 mg/100 mL

1. 경고

앰플주사제(첨부용제)는 용기 절단 시 유리파편이 혼입되어, 부작용을 초래할 수 있으므로 사용 시 유리파편 혼입이 최소화 될 수 있도록 신중하게 절단 사용하고, 특히 어린이, 노약자 사용 시에는 각별히 주의한다(유리앰플 주사제에 한함).

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 구성 성분, 다른 비스포스포네이트 계열의 약에 과민반응이 있는 환자

2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 중증 신기능 장애 환자군에서 안전성 및 약동학에 대한 임상적 데이터가 제한적이고, 이 약을 포함한 비스포스포네이트로 치료받은 환자에서 신장 기능 악화의 위험성이 있으므로, 이 환자군에게 이 약의 사용은 권장되지 않는다(중증 신기능 장애 환자는 임상시험에서 악성 종양으로 인한 고칼슘혈증 환자에서 혈청 크레아티닌치 ≥ 400 μmol/L 또는 ≥ 4.5 mg/dL, 암/골전이 환자에서 혈청 크레아티닌치 ≥ 265 μmol/L 또는 ≥ 3.0 mg/dL로 정의되었고, 약동학 시험에서는 크레아티닌청소율 < 30 mL/min으로 정의되었다.).

2) 중증 간기능 장애 환자에 대한 임상 자료가 제한적이므로 이 환자군에는 이 약을 특별히 권장 할 수 없다.

3) 턱의 뼈괴사 : 이 약을 포함하여 주로 비스포스포네이트로 치료를 받은 암환자에서 턱의 골괴사가 보고되었다. 이 중 많은 환자들이 화학요법제와 부신피질호르몬제도 투여 받고 있었다. 많은 수는 골수염 등의 국소 감염 증상을 보였다. 시판 후 조사와 문헌 조사 결과, 암종(진전된 유방암, 다발골수종)과 치아상태(발치, 치주질환, 잘 맞지 않는 의치를 포함한 국소외상)에 근거한 턱의 골괴사 보고 빈도 증가가 나타났다. 암 환자는 비스포스포네이트 치료 전에 구강 위생을 좋게 유지하고 적절한 예방적 치과 검진을 받아야 한다. 이러한 환자들은 가능한 한 치료 중에 치과 수술을 피해야 한다. 비스포스포네이트 치료 중 턱의 골괴사가 일어난 환자들에 대해서는 치과 수술이 상황을 악화시킬 수 있다.  침습적 치과 처치(예, 발치, 치아 임플란트)를 필요로 하는 환자에서 비스포스포네이트 치료의 중단이 턱뼈괴사의 위험을 감소시킨다는 자료는 없다. 개인적 유익성/유해성 평가에 근거하여 담당 의사가 각 환자의 치료계획에 대하여 임상적 판단을 해야 한다.

4) 대퇴골의 비정형 골절 : 비스포스포네이트 투여를 받은 환자(주로 골다공증 치료를 위해 장기간 투여를 받은 환자)에서 비정형적인 전자하 및 골간의 대퇴부 골절이 보고되었다. 이러한 가로 또는 짧은 사선의 골절은 대퇴골 소전자 바로 아래부터 과상부 상면 바로 윗부분까지 대퇴부를 따라 어느 부위든지 발생할 수 있다. 이 골절들은 외상이 최소한도로 있었거나 전혀 없었던 후에 발생하고, 어떤 환자들은 대퇴부 골절이 완벽하게 나타나기 몇 주 또는 몇 달 전 스트레스 골절의 이미지 특색과 관련있는 넓적다리나 사타구니 통증을 겪었다. 골절은 종종 양쪽 다 발생하기 때문에 이 약 치료를 받으면서 대퇴골간부 골절이 있는 환자들은 반드시 반대쪽 대퇴부도 검사를 받아야 한다. 또한, 이 골절들은 치유가 잘 안되는 것으로 보고되었다. 비정형적인 대퇴부 골절을 가진 것으로 추정되는 환자에서 이 약 치료의 중단은 개인적 유익성/유해성 평가를 바탕으로 환자를 평가하여 고려해야 한다. 이 약 치료를 받는 환자에게서 비정형적인 대퇴부 골절에 대한 보고서가 작성되었지만 이 약과의 인과관계는 확립되지 않았다.

이 약 치료를 받는 환자들에서 넓적다리, 엉덩이 또는 사타구니 통증을 보고하도록 지도하여야 하며, 위와 같은 증상을 나타내는 환자들의 경우 불완전한 대퇴부 골절 가능성에 대한 평가를 받아야 한다.

5) 이 약의 임상시험에서는 관찰되지 않았지만, 비스포스포네이트를 투여한 아스피린-과민성 천식 환자에서 기관지 수축이 보고된 바 있다.

6) 이 약을 투여 받은 환자에서 저칼슘혈증이 보고되었다. 중증 저칼슘혈증의 사례에 있어 이차적으로 심장 부정맥 및 신경계 약물유해 반응(발작, 강축, 저린감)이 보고되었다. 일부의 경우에 저칼슘혈증은 생명을 위협할 수도 있다.

4. 이상반응

1) 이 약을 투여받은 환자로부터 보고된 가장 심각한 약물 이상반응은 아나필락시스 반응, 눈 이상반응, 턱의 골괴사, 비정형 대퇴부 골절, 심방세동, 신기능 손상, 급성기 반응 및 저칼슘혈증이다. 이 이상반응들의 빈도는 아래의 표 또는 시판 후 조사 항에 나타나 있다.

이 약의 이상반응 빈도는 주로 만성 치료로부터 수집된 자료에 근거한다. 이 약의 이상반응은 일반적으로 경증이고 일시적이며, 다른 비스포스포네이트 제제에서 보고된 것들과 유사하다. 이 약을 투여받은 환자의 약 1/3에서 반응이 일어날 것으로 예측된다. 이 약 투여 후 3일 이내에 발열, 피로, 뼈통증, 오한 및 인플루엔자유사증상, 관절 종창을 수반하는 관절염을 포함한 급성기 반응이 흔하게 보고되었고 이러한 증상은 수일 내에 회복되었다. 약 3 %의 환자에서는 종종 관절통과 근육통이 나타났다.

2) 약 20 %의 환자에서 신장 칼슘 배출의 감소가 혈청 인산염 수치의 감소를 동반하는데, 자각 증상이 없으며 치료를 필요로 하지 않는다. 약 3 %의 환자들에서 혈청 칼슘이 무증상적인 저칼슘혈증 수치까지 떨어질 수도 있다.

3) 구역(5.8 %), 구토(2.6 %)와 같은 위장관계 반응이 이 약의 정맥주입 후 나타났다.

4) 홍반이나 종창, 통증과 같은 주사 부위의 국소 반응도 1 % 미만의 환자에서 때때로 관찰되었다.

5) 이 약 투여 후 1.5 %의 환자에서 식욕부진이 나타났다.

6) 발진이나 가려움은 드물게 관찰되었다(1 % 미만).

7) 다른 비스포스포네이트 제제와 마찬가지로, 결막염(약 1 %) 및 저마그네슘혈증이 나타났다.

8) 위약 대조시험의 분석 결과 심각한 빈혈(헤모글로빈 < 8.0 g/dL)이 이 약을 투여 받은 환자에서는 5.2 %, 위약에서는 4.2 %가 나타났다.

9) 주로 이 약의 만성 치료에 의한 임상시험으로부터 축적된 이상반응을 발현 빈도에 따라 매우 자주(≥ 1/10), 자주(≥ 1/100, < 1/10), 때때로(≥ 1/1,000, < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000, < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000)로 구분하여 아래에 나타내었다.

혈액 및 림프계 자주 때때로 드물게	빈혈 혈소판감소증, 백혈구감소증 범혈구 감소증
신경계 자주 때때로	두통, 감각이상 졸음, 어지럼, 미각장애, 지각감퇴, 감각과민, 진전
정신계 자주 때때로 드물게	수면장애 불안 혼돈
눈 자주 때때로	결막염 시야혼탁
소화기계 자주 때때로	구역, 구토, 식욕부진, 변비 설사, 복통, 소화불량, 구내염, 구갈
호흡기계, 흉부 및 종격 때때로	호흡곤란, 기침
피부 및 피하조직 자주 때때로	다한증 가려움, 발진(홍반/반점 발진 포함)
근골격계, 결합조직 및 뼈 자주 때때로	뼈통증, 근육통, 관절통, 일반적 통증, 관절경직 턱의 뼈괴사, 근육경련
심장 드물게	서맥
순환기계 자주 때때로	고혈압 저혈압
신장 및 비뇨기계 자주 때때로	신기능장애 급성 신부전, 혈뇨, 단백뇨
면역계 때때로 드물게	과민반응 혈관부종
전신과 주사 부위 자주 때때로 드물게	급성기 반응, 발열, 인플루엔자유사증상(피로, 추위, 권태, 홍조 포함), 말초 부종, 무력증 주사부위 국소반응(통증, 자극, 종창, 경화, 발적 포함), 가슴통증, 체중 증가 관절염 및 관절 종창의 급성기 반응
임상검사치 매우 자주 자주 때때로 드물게	저인산혈증 혈중 크레아티닌 증가, 혈중 요소 증가, 저칼슘혈증 저마그네슘혈증, 저칼륨혈증 고칼륨혈증, 고나트륨혈증
감염증 드물게	모닐리아증, 요로감염증, 상기도감염증, 비특이적 감염

10) 폐경 후 골다공증 치료에 이 약 5 mg 또는 위약을 연 1회 투여하여 유효성 및 안전성을 관찰한 3년간의 무작위, 이중맹검 통제시험 1편에서 심방세동의 전체 발생률은 졸레드론산 투여군에서 2.5 % (3,862명 중 96명), 위약 투여군 에서 1.9 %(3,852명 중 75명)였다. 심방세동의 중증 이상반응 비율은 졸레드론산 투여군 에서 1.3 % (3,862명 중 51명), 위약 투여군 에서 0.6 %(3,852명 중 22명)였다. 이 시험에서 관찰된 불균형은 암 환자에게 이 약을 3 ∼ 4주 마다 4 mg 투여한 다른 임상시험들에서는 관찰되지 않았다. 이 단일 임상 시험 상에서 심방세동 발생률이 증가한 기전은 알려지지 않았다.

11) 신기능 장애: 이 약은 신기능 장애 보고와 관련이 있다. 뼈와 관련된 진행암 환자를 대상으로 한 골격 관련 반응(skeletal-related events) 예방을 위한 이 약의 허가용 임상으로부터의 안전성 데이터를 축적하여 분석한 결과, 이 약과 관련이 있는 신기능 장애 이상반응의 빈도는 다음과 같다. : 다발골수종(3.2 %), 전립샘암(3.1 %), 유방암(4.3 %), 폐 및 다른 고형암(3.2 %) 신기능 악화 가능성을 증가시킬 수 있는 요인에는 탈수, 기저의 신손상, 이 약 또는 다른 비스포스포네이트의 수회 반복 투여, 신독성이 있는 약물의 병용 또는 권장되는 것보다 짧은 투여 시간이 있다. 이 약을 초회 투여 또는 단회 투여 받은 환자들에게 신장악화, 신부전으로의 진행, 투석이 보고되었다.

12) 급성기 반응 : 이 약물 이상반응은 발열, 피로, 뼈 통증, 추위 및 인플루엔자유사증상, 관절 종창을 수반하는 관절염을 포함하는 증상들로 구성이 된다. 발현 시간은 이 약 투여 후 3일 이내이며 이 반응은 “독감 유사” 또는 “투여 후” 증상이라는 용어들을 이용하여 표현되기도 한다. : 이러한 증상들은 보통 수일 내에 회복된다.

13) 시판 후 조사 및 문헌 사례로부터의 약물 이상반응(빈도는 알려지지 않음)

다음의 이상반응은 자발적인 사례 보고와 문헌 사례들을 통한 이 약의 시판 후 경험에서 보고된 것이다. 이 반응들은 불분명한 크기의 인구집단으로부터 자발적으로 보고된 것이며 교란변수의 영향을 받기 때문에 그 빈도를 신뢰성 있게 측정하거나 약물 노출에 대한 인과 관계를 설립하는 것은 가능하지 않다.

(1) 이 약을 포함하여 주로 비스포스포네이트를 투여 받은 암환자에서 때때로 골괴사(주로 턱)가 보고되었다. 이 환자들 중 많은 수는 골수염을 포함한 국소 감염증상이 나타났다. 보고된 대다수의 경우는 발치나 다른 치과 수술을 시행한 암환자였다. 턱의 골괴사의 위험인자로 암의 진단, 그에 수반하는 치료(화학요법, 방사선요법, 부신피질호르몬제 투여)와 병적상태(빈혈, 응고병, 감염, 기존재하는 구강질환) 등 여러 가지가 입증되어 있다. 인과성이 명확하지는 않지만, 회복을 지연시킬 수 있기 때문에 치과 수술은 피하는 것이 좋다. 자료에 따르면 암종(진전된 유방암, 다발골수종)에 근거한 턱의 골괴사 빈도 증가가 나타났다.

(2) 시판 후 사용경험에서 비스포스포네이트를 투여 받은 환자에서 중증이고 때때로 무기력적인 뼈, 관절 그리고/또는 근육의 통증이 드물게 보고되었다. 비스포스포네이트 약물에는 이 약도 포함된다. 증상 발현까지의 시간은 치료 개시 후 1일부터 몇 개월까지 다양하였다. 대부분의 환자는 치료 중단 후 증상이 경감되었다. 이 환자들 중 일부에서는 동일한 또는 다른 비스포스포네이트를 재투여했을 때 증상이 재발하였다.

(3) 기저 위험요소를 가진 환자에서 기절 또는 순환허탈을 일으키는 저혈압, 심방세동, 졸음, 기관지연축, 간질성 폐질환, 아나필락시스 반응/쇼크, 두드러기, 포도막염, 상공막염, 공막염, 눈 주위 염증, 비정형적인 전자하 및 골간의 대퇴부 골절(비스포스포네이트 계열 약물)이 보고된 바가 있다.

14) 국내 시판 후 조사

국내에서 재심사를 위하여 944명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 이상반응의 발현율은 인과관계와 상관없이 24.26 %(230명/944명, 527건)으로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 16.31 %(154명/944명, 278건)으로 조사되었으며, 발열 2.54 %(24명/944명, 24건), 혈중 ALP 상승 1.69 %(16명/944명, 16건), 근육통 1.59 %(15명/944명, 15건), 구역 1.48 %(14명/944명, 14건), 저칼슘혈증 1.17 %(11명/944명, 13건), 빈혈 1.17 %(11명/944명, 11건), 변비 1.06 %(10명/944명, 10건)등이 나타났다.

중대한 이상반응의 발현율은 인과관계와 상관없이 4.98 %(47명/944명, 79건)으로 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 0.85 %(8명/866명, 11건)으로 발열  0.21 %(2명/944명, 2건), 전립샘특이항원 상승 0.21 %(2명/944명, 2건), 질환의 진행, 등통증, 골통증, 혈중 ALP 상승, 폐렴, 폐부종, 혈뇨가 각 1건 보고되었다.

시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응의 발현율은 인과관계와 상관없이 11.23 %(106명/944명, 153건)으로 보고되었으며, 이 중 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 4.98 %(47명/944명, 53건)으로 혈중 ALP 상승 1.69 %(16명/944명, 16건), 말초신경병증 0.64 %(6명/944명, 6건), 저알부민증 0.42 %(4명/944명, 5건), 골반 통증, 직장 통증, 가래증가 각 0.32 %(3명/944명, 3건), 전립샘특이항원 상승, 어지럼 각 0.21 %(2명/944명, 2건), 간기능 검사 비정상, 고요산혈증, 구인두 통증, 복부팽만, 안면마비, 간효소수치상승(AST, ALT), 옆구리 통증, 탄수화물 항원 19-9 상승, 치통, 콧물, 폐렴, 폐부종, 피부건조, 코울혈, 혈중 요산 저하, 혈중 크레아티닌 저하가 각 1건으로 보고되었다(재심사 결과 반영).

5. 일반적 주의

1) 이 약의 투여 전후에 환자들에게 충분한 수분을 공급해야 한다. 그러나 심부전의 위험이 있는 환자에게는 과다 수분보충을 피해야 한다.

2) 이 약은 골다공증 치료에 사용되는 졸레드론산 5 mg/100 mL 제제와 동일한 주성분을 함유한다. 따라서 이 약을 투여 받는 환자는 졸레드론산 5 mg/100 mL 제제와 병용 투여하지 않는다. 이 약과 다른 비스포스포네이트 약물의 병용 투여시 효과가 알려져 있지 않으므로 병용 투여하지 않는다.

3) 비스포스포네이트가 신기능 장애와 관련되어 있다는 보고가 있었다. 신기능을 악화시킬 수 있는 잠재적인 요인들로는 탈수(dehydration), 기존재하는 신손상, 이 약 또는 다른 비스포스포네이트의 수회 반복 투여, 신독성 약물의 사용, 현재 권장되는 것보다 더 짧은 시간 내에 이 약을 주입하는 것이 있다. 15분 이상에 걸쳐 이 약을 투여하면 위험성은 줄어드나 여전히 신기능 손상은 발생할 수 있다. 이 약을 초회 투여 또는 단회 투여한 환자에서 신기능 악화, 신부전으로의 진행, 투석이 보고되었다. 비록 자주 일어나지는 않지만, 골관련 합병증을 예방하기 위하여 권장용량으로 이 약을 장기 투여한 몇몇 환자에게서 혈청 크레아티닌치의 증가가 나타났다.

4) 이 약의 반복투여가 필요한 환자의 경우 다른 비스포스포네이트와 마찬가지로 이 약을 투여할 때마다 투여하기 전에 항상 혈청 크레아티닌치 측정과 같은 신기능 모니터링을 수행하여야 한다. 악성 종양으로 인한 고칼슘혈증 환자를 포함하여 환자의 신장 기능이 악화되는 경우 이에 대한 적절한 평가가 필요하며, 이 약으로 치료를 지속하는 것에 대한 잠재적인 유익성이 위험성을 상회하는지에 대하여 고려하여야 한다.

5) 경미하거나 중등도의 신기능 부전을 가진 골전이 환자의 치료를 시작할 때, 낮은 용량의 투여가 권고된다. 신기능 손상의 증거가 보이는 환자들은 처음 혈청 크레아티닌 수치의 10 % 이내로 회복되었을 때에만 이 약 투여를 재개한다.

6) 이 약으로 치료를 시작한 후에는 혈청 크레아티닌치 뿐 아니라, 고칼슘혈증과 관련된 대사지표인 혈청 칼슘, 인산 및 마그네슘치를 주의 깊게 모니터링해야 한다. 저칼슘혈증, 저인산혈증, 저마그네슘혈증이 일어나는 경우, 단기 보충 치료가 필요할 수 있다. 치료받지 않은 고칼슘혈증 환자들은 대체로 어느 정도 신기능 손상을 나타냈다. 따라서 신중한 신기능 모니터링이 고려되어야 한다.

7) 악성 종양으로 인한 고칼슘혈증 환자 치료에서 혈청 칼슘이 다시 증가하여 재치료하는 환자에 대한 경험은 제한적이며, 최소한 7 ∼ 10일이 경과된 후에 재치료하여야 한다.

8) 골전이 환자에서 골 관련 합병증의 치료를 결정할 때 치료 효과의 발현이 2 ∼ 3개월 후에 나타난다는 것을 고려해야 한다.

9) 갑상선 수술 후에는 상대적인 부갑상샘 기능 저하증으로 인해 저칼슘혈증이 되기 쉽다.

10) 어지럼, 졸음과 같은 이상반응은 운전이나 기계조작에 영향을 미칠 수 있으므로 주의한다.

6. 상호작용

1) 임상시험에서 이 약은 일반적으로 동시에 투여되는 항암제(세포증식 억제제)뿐만 아니라 이뇨제(루프이뇨제 제외), 항생제 및 진통제와도 병용 투여되었으나 임상적으로 명백한 상호작용은 관찰되지 않았다.

2) 공식적인 임상 상호작용에 대한 연구는 없었으나, 이 약과 같은 비스포스포네이트 제제는 아미노글리코시드 및 루프이뇨제와 병용 투여되었을 때 혈청 칼슘을 낮추는데 상가작용이 있어 필요 기간 이상 혈청 칼슘 저하를 유발하므로 혈청 칼슘을 주의 깊게 모니터링 해야 한다.

3) 이 약을 다른 신독성 가능성이 있는 약물과 병용 투여하는 경우 주의가 필요하다.

4) 이 약을 항 혈관생성 약물과 함께 투여할 때에는 병용 투여를 받은 환자들에게서 턱의 골괴사가 관찰되었기 때문에 주의하여야 한다.

5) 탈리도마이드와 병용 투여시 이 약의 용량조절은 필요하지 않지만, 경증에서 중등도 신기능장애 환자에서는 용량조절이 필요하다. 이 약(4 mg 15분간 점적 투여)과 탈리도마이드(1일 1회 100 mg 또는 200 mg)의 병용투여는 이 약의 약동학 및 다발골수종 환자의 크레아티닌청소율을 유의하게 변화시키지 않았다.

6) 이 약에서는 유의할 만한 혈장 단백 결합이 나타나지 않으며, in vitro에서 사람 CYP-450 효소를 저해하지 않으나, 공식적으로 임상에서 약물 상호작용연구는 수행되지 않았다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약은 임신 중에 사용하여서는 안 된다. 동물실험에서 랫트에 대한 기형발생이 관찰되었다. 동물 생식실험에서 이 약은 랫트와 토끼에 피하주사 되었다. 랫트에서는 0.2 mg/kg이상의 용량에서 기형이 발생되었다. 토끼에서는 기형발생이나 태자독성은 없었으나, 모체에 대한 독성이 나타났다.

2) 이 약이 인간의 모유로 이행되는지는 알려지지 않았다. 이 약은 수유중인 여성에게 사용되어서는 안 된다.

8. 소아에 대한 투여

18세 미만의 소아에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

9. 과량투여시의 처치

이 약을 급성으로 과량 투여한 임상 경험은 제한적이다. 신기능 장애(신부전 등) 및 혈청 전해질(칼슘, 인산, 마그네슘 등) 이상이 관찰되었기 때문에 추천용량보다 이 약이 과량 투여된 환자는 주의 깊게 모니터링 해야 한다. 임상적으로 유의한 저칼슘혈증이 나타난 경우, 지시된 바에 따라 글루콘산칼슘을 점적 주입해야 한다.

10. 적용상의 주의

1) 이 약은 정맥용으로만 사용해야 한다.

2) 투여 전에 무칼슘 점적주입 용액(생리식염 주사액 또는 5% 포도당 주사액) 100 mL로 희석한다. 이 약은 락트산을 가한 링거액 등과 같이 칼슘 또는 2가 양이온이 함유된 점적용액과 섞여서는 안되며 다른 약들과 주입선을 분리하여 단독 정맥 주입으로 투여하여야 한다(4 mg/5 mL제제에 한함.).

3) 무균적 조제/희석 후에 즉시 사용하는 것이 좋다. 만약 즉시 사용하지 않는 경우, 냉장보관(2 ∼ 8 oC)하도록 한다. 이 약을 냉장고에 보관한 경우에는 사용하기 전 약액이 실온에 도달한 후 투여한다. 조제, 희석 및 냉장보관(2 ∼ 8 oC) 그리고 투약까지의 총 시간이 24시간을 초과해서는 안 된다. 조제된 점적정맥 용액은 2 ∼ 8 oC에서 적어도 24시간 동안 투명한 상태로 화학적으로 안정하다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

3) 이 약은 30 oC 이상에서 보관하지 않는다.

12. 기타

1) 시험 약물을 마우스에 0.1, 0.5, 2.0 mg/kg/day의 용량으로 104주간 투여한 발암성실험 결과, 모든 투여군에서 Harderian gland(인간에는 없는 retro-orbital gland) 선종이 증가하였다. 이 용량은 체표면적당 용량으로 환산 시 임상 용량의 약 0.002배 이상에 해당한다. 실험 약물을 랫트에 0.1, 0.5, 2.0 mg/kg/day의 용량으로 104주간 투여한 발암성실험 결과, 발암성이 없었다. 이 용량은 체표면적당 용량으로 환산 시 약 0.2배 이하에 해당한다.

2) 생체 외 실험인 미생물을 이용한 복귀 돌연변이 실험, 포유류 배양세포를 이용한 염색체 이상 실험 및 유전자 돌연변이 실험(직접법 및 대사 활성법), 생체 내 실험인 설치류를 이용한 소핵시험 모두에서 실험 약물은 음성의 결과를 나타내었다.

3) 교미 전 15일전부터 임신까지 0.01, 0.03, 0.1 mg/kg/day으로 피하 투여된 암컷 랫트를 이용한 수태능실험 결과, 고용량군[혈중농도 시간곡선 하 면적(AUC, Area under the concentration-time curve) 비교에 기초한 임상 전신 노출의 약 1.2배]에서 배란이 억제되었고, 임신 랫트의 수가 감소되었다. 중용량군 및 고용량군[혈중농도 시간곡선 하 면적 비교에 기초한 임상 전신 노출의 약 0.2배 및 약 1.2배]에서 착상 전 손실, 착상 수 및 생존 태자수의 감소가 관찰되었다.

* 5 mg/100 mL

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분, 다른 비스포스포네이트 계열의 약에 과민반응이 있는 환자

2) 저칼슘혈증

3) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 크레아티닌청소율 30 mL/min 미만인 중증의 신손상 환자에 대한 임상 경험이 없으므로 이러한 환자에 대해서는 투여가 권장되지 않는다. 환자는 이 약을 투여받기 전에 혈청 크레아티닌을 측정해야 한다.

2) 저칼슘혈증의 병력이 있는 환자의 경우는 이 약으로 치료를 시작하기 전에 충분히 칼슘과 비타민 D를 섭취하도록 한다. 다른 미네랄 대사 관련 이상을 지닌 환자들 역시 이 약 투여 전에 그 상태를 조절하도록 한다. (예, 부갑상선 예비력 감소, 장 칼슘 흡수장애) 의사는 이러한 환자에게 임상 모니터링을 고려해야한다.)

3) 골다공증을 지닌 여성에서 음식 섭취가 불충분한 경우, 적절한 칼슘과 비타민D의 섭취가 중요하다.

4) 이 약은 항암제로 사용되는 조메타(졸레드론산)와 동일한 주성분을 지니고 있으므로 조메타를 투여받는 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다.

3. 이상반응

1) 폐경기 후 골다공증과 관련하여 65 ∼ 89세 여성 7,736명을 대상으로 실시한 무작위, 이중맹검, 위약대조, 다국가 3상 시험에서 이 약은 위약군과 비교하였을때 전반적인 중대한 이상반응의 발생에 있어 유의적인 차이를 보이지 않았으며 대부분의 이상반응은 경증 ∼ 중등도였다.  이 약은 매년 1회씩 총 3회 투여되었다.

2) 비스포스포네이트의 정맥투여와 마찬가지로 이약 투여 후에도 다음과 같은 증상이 가장 흔하게 발생되었다: 발열(18.1 %), 근육통(9.4 %), 독감유사 증상(7.8 %), 관절통(6.8 %), 두통(6.5 %)이었으며 대부분이 이 약 투여 후 3일 이내에 나타났다. 대부분의 증상은 경증에서 중등도였으며 증상 발현 후 3일 이내에 소실되었다. 이 약 재투여시에는 이러한 증상 발현이 현저히 감소하였다.

3) 이 약 투여 후 3일 이내에 발현하는 증상은  이 약 투여 직후 아세트아미노펜 또는 이부프로펜을 투여하면 약 50 % 감소시킬 수 있다.

4)  이상반응은 발현빈도에 따라 매우 자주(≥ 1 / 10), 자주(≥ 1 / 100, < 1 / 10), 때때로(≥ 1 / 1,000, < 1 / 100), 드물게(≥ 1 / 10,000, < 1 / 1,000), 단독보고를 포함하여 매우 드물게(1 / 10,000)로 표 1에 정리하였다.  같은 빈도 그룹에서는 이상반응의 중대함(seriousness)이 감소하는 순서로 정리되었다.

<표 1> 폐경기 후 골다공증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약과의 관련성이 의심되는 이상반응

신경계 이상 자주 때때로	두통, 어지러움 무기력++, 감각이상증, 기면, 떨림, 실신, 미각장애
시각 이상 때때로 드물게	결막염, 눈의 통증, 포도막염 상공막염, 홍채염
청각 및 미로 이상 때때로	현기
호흡, 흉부, 종격동계 이상 자주	호흡곤란+
위장관계 이상 자주 때때로	구역, 구토, 설사 소화불량++, 복통, 구갈, 식도염
피부 및 피하조직 이상 때때로	발진
근골격계 이상 자주 때때로	근육통, 관절통, 뼈의 통증, 요통, 사지통 관절부종
신/비뇨기계 이상 때때로	혈중 크레아티닌 증가
전신 및 투여부위 이상 매우 자주 자주 때때로	발열 저칼슘혈증+, 독감유사증상+++, 오한, 피로, 무력증, 통증, 권태감, 경직+ 식욕부진, 말초신경, 갈증

*

* 인과성에 대한 연구자의 평가를 바탕으로 한 발현빈도이며 위약군에 비해 대조군에서 현저히 빈발한 반응이 포한된다.

폐경후 골다공증에 대한 임상시험과 비교하여 파제트병에 대한 임상시험에서 이상반응이 차이가 나는 것은 아래와 같다 :

+   파제트병에서만 흔하게

++  파제트병에서 흔하게

+++ 파제트병에서 매우 흔하게

5) 국소반응: 이 약의 투여 후 발적, 종창, 통증과 같은 주사부위 국소 반응(0.7 %)이 보고되었다.

6) 실험실적 검사 수치 : 폐경 후 골다공증과 관련한 임상시험에서 이 약 투여후 초기에 일시적이며 대개 무증상성인 혈청 감소(1.87 mmol/L 미만)가 약 0.2 %의 환자에서 관찰되었으며 저칼슘혈증은 관찰되지 않았다.

파제트병과 관련한 임상시험에서 약 1%의 환자에서 유증상성 저칼슘혈증이 발생하였으며 증상은 모두 소실되었다.

7) 턱의 골괴사 : 턱의 골괴사(osteonecrosis ; ONJ)는 이 약을 포함한 비스포스포네이트계 약물로 치료받은 암 환자에서 주로 보고되었으며 이들 환자 중 많은 수가 골수염을 포함한 국소감염의 증상이 있었으며 대부분이 발치 또는 다른 치과 시술과 관련이 있었다. 턱의 골괴사에 대해 잘 알려진 위험인자로는 암의 진단, 병용치료(예, 화학요법, 방사선요법, 코르티코스테로이드), 동반한 질환이 있는 상태 (예, 빈혈, 응고병증, 감염, 이미 존재하는 치과질환) 등이 있으며 위험인자를 동반하는 환자의 경우(예, 암, 화학요법, 코르티코스테로이드, 구강위생불량), 비스포스포네이트계 약물로 치료하기에 앞서 적절한 예방적 치과 치료를 고려해야 한다. 또한 치료 중에는 가능한 침습적인 치과치료를 피해야 한다. 비스포스포네이트 치료를 받는 도중 턱의 골괴사가 발생하는 환자의 경우 치과치료는 이러한 상태를 악화시킬 수 있다.  치과치료가 필요한 환자를 대상으로 비스포스포네이트의 투여를 중지하는 것이 턱 골괴사의 위험성을 감소시키는지에 대한 자료는 확보되지 않았으며 이 약과의 인과성은 밝혀지지 않았으나 회복기간이 지연될 수 있는 치과시술은 피하는 것이 좋다. 7,736명의 환자가 참가한 임상시험에서 이 약을 투여받은 환자 한 명과 위약군의 환자 두 명에서 턱의 골 괴사가 보고되었다.  세명의 환자 모두 턱의 골괴사가 소실되었다. 따라서, 의사는 환자 개인의 이익/손실을 바탕으로 임상 증상을 평가하여 환자의 치료계획을 세워야 한다.

8)  신부전 : 졸레드론산을 포함한 비스포스포네이트계열 약물의 정맥 투여는 신기능의 저하 (예, 혈청크레아티닌 증가)와 드물게 급성신부전으로 나타나는 신기능 장애와 관련이 있다. 졸로드론산을 투여받는 환자 중 신기능 저하 환자 또는 위험인자(화학요법을 받고 있는 암환자, 신독성 있는 약물의 병용치료, 심한 탈수 증상 등)를 가진 환자에서 신부전이 관찰되었으며 이들 환자 대부분이 3 ∼ 4주마다 4 mg을 투여받았으나 신부전은 단회 투여 이후에 관찰되었다.

3년 이상 진행된 임상시험에서 크레아티닌청소율(이 약 투여 전 1년 1회 측정)와 신부전과 신손상의 발생은 시험군과 위약군에서 동등하게 나타났다. 시험군의 1.8 %와 위약군의 0.8 %에서 10일 내에 일시적인 혈청 크레아티닌의 증가가 관찰되었다.

9) 이 약에서는 보고되지 않았으나, 비스포스포네이트는 아세틸살리실산-과민성 천식환자에서 기관지 수축과 관련이 있다고 보고되고 있다.

10) 이 약을 포함한 비스포스포네이트계 약물을 투여받는 환자에서 드물게 중증, 그리고 간헐적으로 뼈의 불능(incapacitating bone), 관절 및/또는 근육 통증이 보고되었다.

11) 폐경기 후 골다공증 여성을 대상으로 진행한 3년간의 임상시험에서 심방세동의 전반적인 발생은 낮았으며 이 약을 투여한 환자군에서 2.5 %(3,862명 중 96명) 및 위약군에서 1.0 %(3,852명 중 75명)로 보고되었다. 이러한 증가는 이 약을 사용한 다른 임상시험에서는 관찰되지 않았다.

4. 일반적 주의

1) 이 약의 투여 전후에 환자들에게 충분한 수분을 공급해야 하며 특히 이뇨제를 투여받는 환자에게 중요하다. 그러나 심부전의 위험이 있는 환자에게는 과다 수분보충을 피해야 한다.

2) 비스포스포네이트가 신기능 장애와 관련이 있다고 보고되었다. 신기능을 악화시킬 수 있는 잠재적인 요인들로는 탈수(dehydration), 기존재하는 신손상, 이 약 또는 다른 비스포스포네이트의 수회 반복 투여, 신독성 약물의 사용, 현재 권장되는 것보다 더 짧은 시간 내에 이 약을 주입하는 것이 있다. 15분 이상에 걸쳐 이 약을 투여하면 위험성은 줄어드나 여전히 신기능 손상은 발생할 수 있다.

3) 골전환율 상승은 파제트병의 주요 증상 중 하나이다. 골전환율에 대한 졸레드론산의 신속한 효과 때문에, 투여 시작 후 최초 10일 내에 일시적인 저칼슘혈증(때때로는 유증상성)이 발생할 수 있다. 그러므로 이 약 투여시 비타민D를 병용 투여할 것을 권장한다. 또한 이 약 투여 시작 후 10일 동안은 환자들에게 칼슘 500 mg에 해당하는 양의 칼슘 보충제를 1일 2회 섭취할 것을 권장한다. 저칼슘혈증에 대한 정보를 환자에게 제공하고, 이 기간 동안 환자에 대한 적절한 모니터링을 실시하도록 한다.

4) 운전이나 기계조작에 대한 영향에 관한 자료는 없다.

5) 골파제트병 치료 경험이 있는 의사에 의해 처방되어야 한다.

5. 상호작용

1) 졸레드론산에 대한 약물 상호작용 시험은 수행된 바 없다. 졸레드론산은 전신적으로 대사되지 않으며 생체외 시험에서 사람 CYP-450 효소에 영향을 주지 않는 것으로 나타났다. 졸레드론산은 혈장 단백과의 결합율이 높지 않으므로(약 43 ∼ 55 %) 단백 결합율이 높은 약물들과 경쟁하여 상호작용을 나타낼 가능성은 낮다.

2) 졸레드론산은 신장으로 배설된다. 따라서 이 약을 신기능에 현저한 영향을 줄 수 있는 약물들(아미노글리코사이드 또는 탈수를 일으킬 수 있는 이뇨제 등)과 병용시 주의가 필요하다.

6.  임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부 : 동물시험 결과 기형발생을 포함한 생식 독성이 관찰되었다. 임부에 대한 이 졸레드론산의 사용경험이 없으며 사람에 대한 잠재적인 위험성은 알려져 있지 않으므로 임부에게 이 약을 사용하지 않는다.

2) 수유부 : 이 약을 사용하지 않는다. 모유 중으로 이 약이 이행되는지 알려져 있지 않다.

7. 소아에 대한 투여

18세 미만의 소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

8. 과량투여시의 처치

이 약의 과량 투여 건은 보고된 바 없다. 과량투여 시 아주 주의깊게 모니터링 해야 한다. 과량투여로 인해 임상적으로 유의한 저칼슘혈증이 나타날 경우, 경구용 칼슘 보충제를 투약하고 (또는) 글루콘산칼슘을 정맥 주입하도록 한다.

9. 적용상의 주의

1) 이 약은 적어도 15분에 걸쳐 정맥 주입하도록 한다.

2) 이 약은 반드시 별도의 vented infusion line을 사용하여 일정 속도로 투여하도록 한다. 냉장 보관했을 경우, 사용 전 냉장된 용액이 실온에 도달하도록 한다. 정맥 주사는 반드시 무균적으로 준비해야 한다.

3) 이 약은 칼슘을 함유하는 용액과 혼합되어서는 안 된다. 또한 이 약은 다른 약과 혼합하거나 함께 정맥 주사해서는 안 된다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 이 약을 개봉하기 전의 경우, 특별한 저장상의 주의사항은 없다.

2) 개봉 후 이 약은 2 ∼ 8 oC 에서 24시간 동안 물리화학적으로 안정하다.

3) 미생물학적 관점에서 이 약은 개봉 즉시 사용해야 한다. 개봉 후 즉시 사용하지 않을 경우, 사용 전 대기 시간 및 보관 조건에 대한 책임은 사용자에게 있으며 이는 2 ∼ 8 oC하 24시간을 초과하지 않도록 한다. 1회 사용하고 남은 용액은 버린다. 입자가 없고 변색되지 않은 경우에만 사용한다.

4) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

<분류번호 392>

티오황산나트륨수화물(Sodium Thiosulfate Hydrate)

▶효능‧효과

(주사제)

(100 mg)

시안 및 시안화합물에 의한 중독

(250 mg)

- 시안 및 시안화합물에 의한 중독

- 시스플라틴 유발 신독성 예방

▶용법‧용량

(주사제)

(100 mg)

○ 성인

- 시안 및 시안화합물에 의한 중독 : 티오황산나트륨수화물로서 12.5 g (10 % 용액 125 mL)을 분당 0.625 ∼ 1.25 g의 속도로 최소한 10분 이상 정맥내 투여한다.

- 니트로푸루시드나트륨 유발 시아나이드 중독 : 니트로푸루시드나트륨 주입속도의 5 ∼ 10배의 속도로 병용 정맥투여한다.

○ 소아

- 시안 및 시안화합물에 의한 중독 : 체중 kg당 412.5 mg 또는 체표면적 m2당 7 g을 분당 0.625 ∼ 1.25 g의 속도로 정맥투여한다.

- 소아에 대한 제한량 : 12.5 g

○ 시아나이드 중독이 심할 경우 특별한 해독제 조합으로 생존율이 증가할 수 있다. 성인은 아질산나트륨 300 mg(3 % 용액 10 mL), 소아는 체표면적 m2당 180 ∼ 240 mg(6 ∼ 8 mL) 또는 체중 kg당 약 6 mg(0.2 mL)을 분당 75 ∼ 150 mg(2.5 ∼ 5 mL)/min의 속도로 주입한다. 소아용량은 300 mg(10 mL)을 초과하지 않는다. 아질산나트륨 주입 후, 즉시 티오황산나트륨을 투여한다. 투여 후 2시간이 지나도 중독증상이 나타나는 경우에는 아질산나트륨과 이 약을 초기용량의 절반으로 반복투여할 수 있다.

(250 mg)

○ 성인

- 시안 및 시안화합물에 의한 중독 : 티오황산나트륨수화물로서 12.5 g (25 % 용액 50 mL)을 분당 0.625 ∼ 1.25 g의 속도로 최소한 10분 이상 정맥내 투여한다.

- 니트로푸루시드나트륨 유발 시아나이드 중독 : 니트로푸루시드나트륨 주입속도의 5 ∼ 10배의 속도로 병용정맥투여한다.

- 시스플라틴 유발 신독성 예방 : 표준용량이 설정되어 있지는 않으나 초회투여량으로 체표면적 m2당 티오황산나트륨 4 g을 시스플라틴 투여 바로전에 정맥주사하고 그 후에 시스플라틴 초기투여와 동시에 체표면적 m2당 12 g을 정맥내로 주입하기 시작해서 6시간에 걸쳐 투여한다.

○ 소아

- 시안 및 시안화합물에 의한 중독 : 체중 kg당 412.5 mg 또는 체표면적 m2당 7 g을 분당 0.625 ∼ 1.25 g의 속도로 정맥투여한다.

- 소아에 대한 제한량 : 12.5 g

○ 시아나이드 중독이 심할 경우 특별한 해독제 조합으로 생존율이 증가할 수 있다. 성인은 아질산나트륨 300 mg(3 % 용액 10 mL), 소아는 체표면적당 180 ∼ 240 mg(6 ∼ 8 mL) 또는 체중 kg당 약 6 mg(0.2 mL)을 분당 75 ∼ 150 mg(2.5 ∼ 5 mL)/min의 속도로 주입한다. 소아용량은 300 mg(10 mL)을 초과하지 않는다. 아질산나트륨 주입 후, 즉시 티오황산나트륨을 투여한다. 투여 후 2시간이 지나도 중독증상이 나타나는 경우에는 아질산나트륨과 이 약을 초기용량의 절반으로 반복투여할 수 있다.

▶사용상의 주의사항

(주사제)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 다음과 같은 나트륨 저류 부종 상태 : 간 경변, 울혈심부전, 신장기능장애, 임신중독증

2) 고혈압 환자(고혈압을 악화시킬 수 있다.)

3. 이상반응

1) 과민반응 : 과민증상이 나타날 수 있으며 이러한 경우에는 투여를 중지한다.

2) 해독과정에서 2차적으로 티오시안산염(Thiocyanate) 중독을 유발할 수 있다.

3) 개를 이용한 동물실험에서 티오황산나트륨의 삼투압이뇨효과로 인한 혈량저하증을 보인 연구결과가 있지만, 이 약은 기본적으로 비독성이다.

4) 관절통, 흐려보임, 과다반사, 근경련, 구역, 구토, 초조, 망각, 환상, 이명이 나타날 수 있다.

5) 250 mg 제제를 국내에서 4년 동안 749명 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 신기능장애에 따른 크레아티닌청소율 감소가 1례 보고되었다.

4. 일반적 주의

연용하여 사용하는 경우 효과가 점차 저하되는 경향이 있을 수 있으므로 7 ～ 10회에 달하면 휴약하는 것이 권장된다.

5. 상호작용

1) 이 약은 중금속염, 산화제 및 산성약물과 병용하지 않는다.

2) 이 약은 히드록소코발라민과 병용투여시 해독작용이 억제되므로 병용하지 않는다.

3) 이산화탄소나 산소가 포함된 수용액을 느리게 분해시킨다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

임부에 대한 임상경험은 알려진 바 없으며 모유로 이행되는지도 알려져 있지 않다. 그러므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부에 투여 시는 태아, 영아 및 임부에 대한 잠재적 위험을 고려하여 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.

7. 적용상의 주의

1) 눈, 입 또는 점막부위에 적용하지 않는다.

2) 주사속도를 가급적 천천히 한다. 빨리 주사할 경우 저혈압을 유발할 수 있다.

3) 주사액에 침전물이 생기거나 액이 혼탁한 경우에는 사용하지 않는다.

8. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 품질저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관한다.

<분류번호 399>

티옥트산트로메타민염(Thioctic acid tromethamine)

▶효능‧효과

(주사제)

당뇨병 다발신경병증의 완화

▶용법‧용량

(주사제)

중증의 증상에 대해 티옥트산으로서 1일 600 mg을 2 ∼ 4주간 정맥주사하고, 그 이후에 이 약으로서 1일 600 mg을 경구투여한다.

○ 정맥주입

이 약 1 앰플을 생리식염 주사액 100 ∼ 250 mL에 희석하여 최소 12분에 걸쳐 서서히 점적 정맥주사한다. 1분당 티옥트산 50 mg(주사용액으로 2 mL)이상의 속도로 주입되어서는 안된다.

○ 정맥주사

주사기와 보조펌프(Perfusor)로 직접 정맥주사 할 수 있으며, 이때에도 최소 12분간의 주입시간을 준수하여야 한다.

▶사용상의 주의사항

(주사제)

1. 경고

앰플주사제는 용기 절단 시 유리파편이 혼입되어 이상반응을 초래할 수 있으므로 사용 시 유리파편 혼입이 최소화 될 수 있도록 신중하게 절단 사용하되, 특히 어린이, 노약자, 사용 시에는 각별히 주의한다(유리앰플주사제에 한함.).

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 티옥트산(α-lipoic acid) 및 이 약의 구성성분에 대한 과민반응이 있는 환자

2) 소아 및 청소년(임상경험이 적다.)

3. 이상반응

이상반응 발현빈도에 따라 매우 자주 : 10 % 이상, 자주 : 1 % 이상 ～ 10 % 미만, 때때로 : 0.1 % 이상 ～ 1 % 미만, 드물게 : 0.01 % 이상 ～ 0.1 % 미만, 매우 드물게 : 0.01 % 미만으로 구분하였다.

1) 적용부위 : 매우 드물게 주사부위 반응이 보고되었다.

2) 과민반응 : 매우 드물게 쇼크에 이르는 전신반응 뿐 아니라 피부발진, 두드러기, 가려움, 습진 및 발열과 같은 과민반응이 일어날 수 있다.

3) 소화기계 : 때때로 구역, 구토가 보고되었다.

4) 정신신경계 : 때때로 미각의 변화 또는 방해, 매우 드물게 경련, 복시가 티옥트산의 정맥투여 후에 관찰되었다.

5) 혈액계 : 매우 드물게 자반 및 혈소판형성기능장애가 이 약 투여 후 관찰되었다.

6) 전신

급속한 주입 후에 자주 두부충혈 및 호흡장애가 일어날 수 있으나, 시간이 지나면 저절로 없어진다.

매우 드물게 이 약의 포도당 이용 개선효과로 인하여 혈당이 저하되는 경우가 있다. 이 경우 저혈당으로 인한 어지럼, 발한, 두통 및 시각장애가 나타날 수 있다.

7) 국내 시판후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 721명을 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 전체 발현증례율은 1.5 %(11례/721례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 1.1 %(8례/721례)이다. 저혈당, 두통이 각 0.42 %(3례/721례), 두부충혈, 주사부위염증이 각 0.28 %(2례/721례), 발적, 어지럼, 발한증가, 구역, 구토가 각 0.14 %(1례/721례)로 보고되었다.

4. 상호작용

1) 이 약과의 동시투여로 인해 시스플라틴(in vitro상에서 금속착체를 형성함)의 작용이 감소될 수 있다.

2) 인슐린이나 다른 경구 당뇨병치료제의 혈당 저하작용이 증가될 수 있으므로, 이 약물의 치료 시작 시점 또는 정기적인 주기에 혈당 검사를 시행하는 것이 바람직하다. 드물게 당 결핍 증상을 피하기 위하여 인슐린이나 경구 당뇨병치료제의 용량을 감소시켜야 하는 경우도 있다(α-lipoic acid는 당 분자와 불용성 착체를 형성함.).

3) 일상적인 알코올의 섭취는 당뇨병 다발신경병증의 임상적 특징의 발현 및 진전에 대한 중요한 악화 인자이므로 알코올 섭취는 이 약물의 치료효과를 감소시킬 수 있다. 그러므로 당뇨병 다발신경병증 환자는 가능한 알코올 섭취를 피하는 것이 바람직하며, 또한 이 약물을 투여하지 않는 동안에도 절대 금주가 필요하다.

5. 일반적 주의

1) 다발신경병증 치료의 기본은 당뇨병의 조절이다.

2) 이 약 사용 시 요의 냄새변화를 일으킬 수 있으나 임상적 관련성은 없다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 생식독성 연구 결과, 이 약물이 생식능력 및 초기 태자 발생에 어떠한 영향도 주지 않으며, 태자독성도 없는 것으로 나타났으나 임부에 대한 적용의 경험이 적기 때문에 임신 중에 약물 투여는 의사와 상담 후에만 결정하도록 한다.

2) 약물의 모유 중으로의 이행은 알려진 바가 없으므로 수유기에는 투여하지 않는다.

7. 소아에 대한 투여

소아 및 청소년에서 임상 사용경험이 적으므로 투여하지 않는다.

8. 과량투여시의 처치

1) 과량투여로 인하여 구역, 구토 및 두통이 일어날 수 있다.

2) α-lipoic acid로 10 ∼ 40 g에 해당하는 양을 알코올과 함께 복용한 후, 때때로 치사 상태를 유발하는 심각한 중독 증상이 관찰된 바 있다. 중독의 임상증상은 초기에 안절부절 혹은 의식혼미로 나타나며 더 심각한 경우, 전신경련과 유산 산증이 전형적으로 나타난다. 저혈당, 쇼크, 횡문근융해, 용혈, 파종혈관내응고(DIC), 골수억제, 다기관 부전이 α-lipoic acid의 고용량 중독으로 나타났다.

3) 처치 : 이 약으로 인한 중독(성인의 경우 600 mg 10정 이상, 소아의 경우 체중 kg당 50 mg 이상)이 조금이라도 의심스러울 경우, 즉시 입원하여 일반적인 중독치료를 실시해야 한다(구토 유도, 위장 관주요법, 활성탄 투여 등). 전신경련, 유산산증 등 치사적인 중독 상태의 치료 시에는 현대에 중점적으로 이루어지는 치료 원리에 따라 증상 치료를 해야 한다. 현재 α-lipoic acid의 배설을 촉진하기 위한 혈액투석, 혈액관류 혹은 여과 기술에 대한 유익성은 확립되지 않았다.

9. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 광선을 피해 보관한다.

2)  생리식염 주사액에 희석한 점적액은 알루미늄 호일 등으로 차광하여야 하며 차광용액은 약 6시간동안 안정한다.

3) 주성분은 빛에 불안정하므로 이 주사앰플은 사용 직전에 포장에서 꺼내어 사용하여야 한다.

4) 어린이의 손에 닿지 않는 장소에 보관한다.

<분류번호 396>

피오글리타존염산염(Pioglitazone Hydrochloride)

▶효능‧효과

(정제)

이 약은 제 2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다.

1. 이 약은 단독요법으로 투여한다.

2. 이 약은 다음의 경우 병용요법으로 투여한다.

다른 경구용 혈당강하제를 사용했음에도 불구하고 혈당개선효과를 보지 못했을 경우에는 설포닐우레아제, 메트포르민 혹은 인슐린과 함께 병용투여

제2형 당뇨병환자는 이 외에도 영양 상담이 필요하며 경우에 따라서는 체중감량도 요구되고. 운동요법도 실시하여야 한다. 제2형 당뇨병 환자에 있어서 이러한 노력들은 초기치료뿐만 아니라 약물요법의 효력을 유지하기 위해서도 중요하다.

▶용법‧용량

(정제)

이 약은 식사에 관계없이 1일 1회 경구투여한다.

당뇨병의 관리는 각자 개인적으로 차별화 되어 실시하여야 한다. 가장 이상적인 방법은 공복혈당(FBG)보다는 더 정확한 진단방법인 당화헤모글로빈(HbA1c) 수치를 보아가며 치료의 반응을 평가하여야 한다. 당화헤모글로빈은 과거 2 ～ 3개월 간의 혈당상태를 반영한다. 임상적으로 이 약은 당뇨병환자가 혈당조절이 더 악화되지 않는다면 당화헤모글로빈의 변화를 평가하기에 적당한 기간(최소 3개월)은 투여 하여야 한다. 18세 미만의 소아에는 사용경험이 없으므로 투여가 권장되지 않는다.

1. 단독요법

이 약은 식사요법과 운동요법으로 혈당이 적절히 조절되지 않는 환자에게 단독요법으로 피오글리타존으로서 1일 1회 15 mg으로 시작할 수 있다. 이 약의 초기 투여량으로 충분히 효과를 얻을 수 없는 경우에는 이 약으로서 1일 1회 30 mg까지 증량할 수 있다. 단독요법에 적절히 반응하지 않는 환자들에게는 병용요법을 고려하여야 한다.

2. 병용요법

1) 설포닐우레아 : 이 약은 설포닐우레아계 약물과 병용투여 할 수 있으며 이때 초기용량은 1일 1회 15 mg을 투여한다. 이 약과 병용요법으로 사용할 경우 현재의 설포닐우레아계 약물은 동일한 용법용량으로 지속적으로 투여할 수 있다.

그러나 만약 환자가 저혈당 증세를 보이면 설포닐우레아 투여량을 줄여야 한다.

2) 메트포르민 : 이 약은 메트포르민과 병용투여 할 수 있으며 이때 초기용량은 1일 1회 15 mg을 투여한다. 이 약과 병용요법으로 사용할 경우 현재의 메트포르민은 동일한 용법용량으로 지속적으로 투여할 수 있다. 이 약과의 병용요법을 하는 동안 저혈당 증세 때문에 메트포르민 투여량을 조정할 필요가 있을 것 같지는 않다.

3) 인슐린 : 이 약은 인슐린과 병용투여 할 수 있으며 이 때 용량은 1일 1회 15 mg을 투여한다. 이 약은 병용요법을 시작할 때도 현재의 인슐린 투여량을 지속적으로 유지할 수 있다. 그러나 이 약과 인슐린을 병용투여 받는 환자가 만약 저혈당 증세를 보이거나 혈장 글루코스 농도가 100 mg/dL이하로 감소하게 되면 인슐린 투여량을 10 ～ 25 %까지 감량할 수 있다. 이후의 용량조정은 혈당의 조절상태에 따라 개별적으로 조절한다.

• 최대 권장용량

단일요법 또는 설포닐우레아, 메트포르민, 인슐린과의 병용요법의 경우 1일 1회 30 mg을 초과하는 용량은 권장되지 않는다. 신기능부전증 환자에서의 투여량 조정이 권장되지 않는다(일반적 주의항 신장애 환자 참고).

치료법 시작시점에서 환자가 활동성 간질환이나 혈청 아미노전달효소 수치 증가(ALT 정상 상한치의 2.5배 이상)의 임상적 증거를 보일 경우 이 약 요법을 시작하면 안된다(이상반응 및 일반적 주의항의 간에 대한 작용 참고). 이 약 요법을 시작하기 전과 그 후 정기적으로 모든 환자에서 간 효소 모니터링이 권장된다. 다른 티오졸리딘디온과의 병용요법으로 이 약을 투여한 데이터가 없다.

▶사용상의 주의사항

(정제)

1. 경고

1) 이 약을 포함한 티아졸리딘디온계 약물은 일부 환자에서 울혈성심부전을 일으키거나 악화시킬 수 있다. 이 약으로의 치료를 시작하거나 투여용량을 증가시킨 후에 심부전의 증상 및 징후(과도하고 급속한 체중변화, 호흡곤란, 부종 포함)에 대하여 환자를 주의깊게 관찰하여야 한다. 이러한 증상 및 징후가 나타난다면 심부전은 현재의 표준치료 요법에 따라 관리되어야 한다. 또한 이 약의 투여중지 또는 감량이 고려되어야 한다.

2) 심부전 환자는 이 약으로의 치료를 시작해서는 안된다. 증후성 심부전 환자에서 이 약의 투여는 권장되지 않는다.

3) 심부전증 및 심장에 대한 다른 작용

이 약은 다른 티아졸리딘디온계 약물(thiazolidinediones)과 마찬가지로, 단독 또는 인슐린 등의 다른 항 당뇨병약물과 병용 투여할 때 체액 저류를 일으킬 수 있다. 체액 저류는 심부전증을 유발하거나 악화시킬 수 있다. 환자들은 심부전증의 징후나 증상에 대하여 관찰 받아야 한다(일반적 주의 항 환자를 위한 정보 참고). 이러한 증상 및 징후가 나타날 경우, 심부전은 현행 표준 치료법에 따라 관리되어야 한다. 또한 이 약의 투여 중단이나 용량 감소가 고려되어야 한다.

제 2형 당뇨병 환자 566명을 대상으로 한, 미국에서의 16주, 이중맹검, 위약대조 임상 시험에서, 인슐린과 이 약 15 mg 및 30 mg을 투여한 병용요법과 인슐린 단독요법을 비교하였다. 이 임상시험은, 오래 계속된 당뇨병과 다음과 같이 유병률이 높은 기존의 의학적 증상을 갖는 환자들을 포함하였다. : 동맥성 고혈압(57.2 %), 말초 신경병증(22.6 %), 관상 동맥질환(19.6 %), 망막증(13.1 %), 심근경색(8.8 %), 혈관질환(6.4 %), 협심증(4.4 %), 뇌졸중 및/또는 일과성허혈성발작(4.1 %), 및 울혈심부전(2.3 %).

이 연구에서, 인슐린 단독요법에 대한 187명의 환자 중 아무도 울혈심부전으로 전개되지 않았던 것과 비교할 때, 이 약 15 mg와 인슐린을 투여 받은 191명의 환자 중 2명(1.0 %)과 이 약 30 mg와 인슐린을 투여 받은 188명의 환자 중 2명(1.1 %)이 울혈심부전으로 전개되었다. 이 네 명의 환자들 모두가 관상 동맥 질환, 관상동맥우회술 이전(previous CABG procedures), 심근경색 등의 심혈관 이상의 병력을 가지고 있었다. 또한, 이 약과 인슐린을 병용투여한 24주의 용량조절 시험에서, 30mg 투여군의 0.3 %(1/345) 및 45 mg 투여군의 0.9 %(3/345)가 중대한 이상반응으로 울혈심부전을 보고되었다.

이 연구의 분석 데이터로부터, 인슐린과의 병용 요법시 울혈심부전의 증가 위험을 예보할 수 있는 특이한 인자가 확인되지 않았다.

제2형 당뇨병이 있고, 기존에 주요한 대혈관 질환이 있는 75세 미만의 환자를 대상으로 피오글리타존의 심혈관계 결과 변수 시험을 수행하였다. 이 약 또는 위약을 기존의 항당뇨 및 심혈관계 요법에 추가하여 최대 3.5년간 투여하였다. 이 시험은 심부전의 보고가 증가하였음을 보여주었으나 이로 인해 이 시험에서 사망률이 증가하지는 않았다. 이러한 환자군에 대한 경험이 제한적이므로, 75세 이상의 환자에 대해서는 주의해서 사용해야 한다.

4)  대혈관 합병증 사례에 대한 전향적 피오글리타존 임상시험(PROactive)

PROactive에서, 제2형 당뇨병과 함께 이전에 대혈관 질환의 병력이 있는 5,238명의 환자들에서 이 약(2,605명)를 1일 1회 45 mg까지의 강제 적정(force-titration)하여 투여하거나 또는 위약(2,633명)을 투여하였다(이상반응항 참고). 중대한 심부전을 나타낸 환자의 비율은 이 약을 투여한 환자군(5.7 %, 149명)에서 위약 투여군 환자(4.1 %, 108명)에 비해 더 높았다. 중대한 심부전의 보고에 이어 사망의 발생율은 이 약 투여군 환자에서 1.5 %(40명), 위약 투여군 환자에서 1.4 %(37명)였다. 베이스라인에서 이 약과 인슐린을 투약한 환자에 있어서 중대한 심부전의 발생률은 6.3 %(54명/864명)이고, 위약에서는 5.2 % (47명/896명)였다. 이 약과 설포닐우레아를 투약한 환자에 있어서 중대한 심부전의 발생률은 5.8 %(94명/1,624명)였고, 위약에서는 4.4 % (71명/1,626명)이였다.

5) 치료 중 육안적 혈뇨 또는 배뇨장애나 절박뇨와 같은 기타 증상의 징후가 발현되거나 증가되는 경우, 이러한 증상들은 방광암에 기인한 것일 수 있으므로, 의사에게 즉시 알리도록 환자에게 지시해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 대하여 과민반응이 알려진 환자

2) 심부전 환자 또는 심부전 병력 환자(동물실험에서 순환혈장량의 증가를 동반한 대상성 변화라고 생각되는 중량의 증가가 나타났으며, 임상적으로는 심부전을 악화 또는 발병시켰다는 보고가 있다.)

3) 활동성 방광암 환자 또는 방광염 병력 환자

4) 간장애 환자

5) 중증 신장애 환자

6) 당뇨병성 케톤산증 환자, 당뇨병성 혼수 및 전 혼수, 제1형 당뇨병 환자

7) 수술 전후, 중증 감염증 환자, 중증 외상 환자(인슐린 주사에 의한 혈당관리가 바람직하므로 이 약의 투여는 적합하지 않다.)

8) 조사되지 않은 육안적 혈뇨 환자

9) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성

3. 다음 환자(경우)에는 신중히 투여할 것.

1) 다른 경구용 혈당강하제를 복용중인 환자

2) 폐경전 여성

3) 부종이 있는 환자

4) 심부전 발병 우려가 있는 심근경색, 협심증, 심근증, 고혈압성 심질환 등의 심질환이 있는 환자(순환혈장량의 증가에 의해 심부전을 발병시킬 우려가 있다.)

5) 신기능장애 환자

6) 뇌하수체기능부전 또는 부신기능부전 환자

7) 영양불량상태, 기아상태, 불규칙적인 식사섭취, 식사섭취량의 부족 또는 쇠약상태 (저혈당을 일으킬 우려가 있다.)

8) 격렬한 근육운동(저혈당을 일으킬 우려가 있다.)

9) 과도한 알코올 섭취자(저혈당을 일으킬 우려가 있다.)

10) 고령자

4. 이상반응

1) 외국 임상시험 및 시판후 조사

(1) PROactive 임상시험에서 이 약을 투여 받은 제2형 당뇨병 및 대혈관 질환이 있는 2,605명의 환자를 포함하여, 8,500명 이상의 제2형 당뇨병 환자들이 무작위 배정, 이중 눈가림, 대조 임상시험에서 이 약을 투여 받았다. 이들 임상시험에서 6,000명 이상의 환자들이 6개월 이상 동안 이 약을 투여 받았고, 4,500명 이상의 환자들이 1년 이상 동안 이 약을 투여 받았으며, 3,000명 이상의 환자들이 최소 2년 동안 이 약을 투여 받았다.

16 ～ 26주 위약대조 단독요법 시험 및 16 ～ 24주 병용요법 임상시험 6건을 통합하였을 때, 이상반응으로 인한 시험 중단 발생률은 이 약을 투여 받은 환자의 경우 4.5 %였고, 대조약을 투여 받은 환자의 경우 5.8 %였다. 시험 중단을 유발한 가장 흔한 이상 반응은 부적절한 혈당조절과 관련되어 있었으나 이들 이상 반응의 발생률은 위약(3.0 %)에 비해 이 약(1.5 %)에서 더 낮았다.

PROactive 임상시험에서 이상반응으로 인한 시험 중단 발생률은 이 약을 투여 받은 환자의 경우 9.0 %였고, 위약을 투여 받은 환자의 경우 7.7 %였다. 울혈심부전은 시험 중단을 유발한 가장 흔한 중대한 이상 반응이었으며, 이 약을 투여 받은 환자의 1.3 %, 위약을 투여 받은 환자의 0.6 %에서 발생하였다.

(2) 흔한 이상반응 : 16 ～ 26주 단독요법 임상시험

이 약에 대한 16 ～ 26주 위약대조 단독요법 임상시험 3건을 통합하였을 때 보고된 흔한 이상반응의 발생률 및 종류는 표1과 같다. 아래에 요약된 반응은 5 %를 초과하여 발생한 이상 반응 및 위약을 투여 받은 환자에 비해 이 약을 투여 받은 환자들에서 더 흔하게 발생한 이상반응을 나타낸다. 이들 이상 반응 중 어떤 것도 이 약의 용량과 관련되지 않았다.

표1 이 약에 대한 16 ～ 26주 위약대조 단독요법 임상시험 3건 통합 자료 : 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 위약을 투여 받은 환자에 비해 이 약을 투여 받은 환자들에서 더 흔하게 발생한 이상반응
환자 비율(%)
	위약 (259명)	이 약 (606명)
상기도 감염	8.5	13.2
두통	6.9	9.1
부비동염	4.6	6.3
근육통	2.7	5.4
인두염	0.8	5.1

(3) 흔한 이상반응 : 16 ～ 24주 병용요법 임상시험

설포닐우레아에 이 약을 병용 투여한 임상시험들에서 보고된 흔한 이상반응의 전체적인 발생률 및 종류는 표2와 같다. 아래에 요약된 반응은 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 시험된 최고 용량으로 이 약을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응을 나타낸다.

표2 설포닐우레아에 이 약을 병용 투여한 16 ～ 24주 임상시험들
	16주 위약대조 임상시험 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 위약 + 설포닐우레아를 투여 받은 환자에 비해 이 약 30 mg + 설포닐우레아를 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응
	환자 비율(%)
	위약 + 설포닐우레아 (187명)	이 약 15 mg + 설포닐우레아 (184명)		이 약 30 mg + 설포닐우레아(189명)
부종	2.1	1.6		12.7
두통	3.7	4.3		5.3
복부팽만	0.5	2.7		6.3
체중 증가	0	2.7		5.3
	24주 비-대조, 이중 눈가림 임상시험 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 이 약 30 mg + 설포닐우레아를 투여 받은 환자에 비해 이 약 45 mg + 설포닐우레아를 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응
	환자 비율(%)
	이 약 30 mg + 설포닐우레아(351명)		이 약 45 mg + 설포닐우레아(351명)
저혈당	13.4		15.7
부종	10.5		23.1
상기도 감염	12.3		14.8
체중 증가	9.1		13.4
요로 감염	5.7		6.8

단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 “부종”이라는 용어로 통합되었다.

(4) 메트포르민에 이 약을 병용 투여한 임상시험들에서 보고된 흔한 이상반응의 전체 발생률 및 종류는 표3과 같다. 아래에 요약된 반응은 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 시험된 최고 용량으로 이 약을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응을 나타낸다.

표3 메트포르민에 이 약을 병용 투여한 16 ～ 24주 임상시험들
	16주 위약대조 임상시험 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 위약 + 메트포르민을 투여 받은 환자에 비해 이 약 + 메트포르민을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응
	환자 비율(%)
	위약 + 메트포르민(160명)	이 약 30 mg + 메트포르민(168명)
부종	2.5	6.0
두통	1.9	6.0
	24주 비-대조, 이중 눈가림 임상시험 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 이 약 30 mg + 메트포르민을 투여 받은 환자에 비해 이 약 45 mg+ 메트포르민을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응
	환자 비율(%)
	이 약 30 mg + 설포닐우레아(411명)	이 약 45 mg + 설포닐우레아(416명)
상기도 감염	12.4	13.5
부종	5.8	13.9
두통	5.4	5.8
체중 증가	2.9	6.7

단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 “부종”이라는 용어로 통합되었다.

(5) 인슐린에 이 약을 병용투여한 임상시험들에서 보고된 흔한 이상반응의 발생률 및 종류는 표4와 같다. 아래 요약된 반응은 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 시험된 최고 용량으로 이 약을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응을 나타낸다.

표4 인슐린에 이 약을 병용 투여한 16 ～ 24주 임상시험들
	16주 위약대조 임상시험 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 위약+인슐린을 투여 받은 환자에 비해 이 약 30 mg + 인슐린을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응
	환자 비율(%)
	위약 + 인슐린(187명)	이 약 15 mg + 인슐린(191명)		이 약 30 mg + 인슐린(188명)
저혈당	4.8	7.9		15.4
부종	7.0	12.6		17.6
상기도 감염	9.6	8.4		14.9
두통	3.2	3.1		6.9
체중 증가	0.5	5.2		6.4
요통	4.3	2.1		5.3
어지럼증	3.7	2.6		5.3
복부팽만	1.6	3.7		5.3
	24주 비-대조, 이중 눈가림 임상시험 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 이 약 30 mg + 인슐린을 투여 받은 환자에 비해 이 약 45 mg + 인슐린을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응
	환자 비율(%)
	이 약 30 mg + 인슐린(345명)		이 약 45 mg + 인슐린(345명)
저혈당	43.5		47.8
부종	22.0		26.1
체중 증가	7.2		13.9
요로 감염	4.9		8.7
설사	5.5		5.8
요통	3.8		6.4
혈중 크레아티닌키나아제(CK) 상승	4.6		5.5
부비동염	4.6		5.5
고혈압	4.1		5.5

단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 “부종”이라는 용어로 통합되었다.

(6) PROactive 임상시험에서 보고된 흔한 이상 반응의 전체 발생률 및 종류는 표5와 같다. 아래 요약된 반응은, 5%를 초과하여 발생한 이상 반응 및 위약을 투여 받은 환자들에 비해 이 약을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상 반응을 나타낸다.

표 5: PROactive 임상시험: 이 약을 투여 받은 환자의 >5%에서 보고된 이상 반응 및 위약에 비해 더 흔하게 보고된 이상 반응의 발생률 및 종류
	환자 비율(%)
	위약(2633명)	이 약(2605명)
저혈당	18.8	27.3
부종	15.3	26.7
심부전	6.1	8.1
사지 통증	5.7	6.4
요통	5.1	5.5
흉통	5.0	5.1

평균 환자 추적 기간은 34.5개월이었다.

(7) 울혈심부전 : 16 ～ 24주 동안 설포닐우레아에 병용 투여한 임상시험, 16 ～ 24주 동안 인슐린에 병용 투여한 임상시험, 그리고 16 ～ 24주 동안 메트포르민에 병용 투여한 임상시험에 대한 울혈심부전과 관련된 이상반응 발생률은 표6과 같다. 이들 이상반응 중 치명적인 것은 없었다.

표6 기타 이상 반응(울혈심부전)
설포닐우레아에 병용하여 이 약 또는 위약을 투여 받은 환자
	환자수(%)
	위약대조 임상시험 (16주)				비-대조, 이중 눈가림 임상시험 (24주)
	위약 + 설포닐우레아(187명)	이 약 15 mg + 설포닐우레아(184명)		이 약 30mg + 설포닐우레아(189명)	이 약 30 mg + 설포닐우레아(351명)	이 약 45 mg + 설포닐우레아(351명)
최소 1건 이상의 울혈심부전 사례	2(1.1 %)	0		0	1(0.3 %)	6(1.7 %)
입원	2(1.1 %)	0		0	0	2(0.6 %)
인슐린에 병용하여 이 약 또는 위약을 투여 받은 환자
	환자수(%)
	위약대조 임상시험 (16주)				비-대조, 이중 눈가림 임상시험 (24주)
	위약 + 인슐린 (187명)	이 약 15 mg + 인슐린 (191명)		이 약 30 mg + 인슐린 (184명)	이 약 30 mg + 인슐린 (345명)	이 약 45 mg + 인슐린 (345명)
최소 1건 이상의 울혈성 심부전 사례	0	2(1.0 %)		2(1.1 %)	3(0.9 %)	5(1.4 %)
입원	0	2(1.0 %)		1(0.5 %)	1(0.3 %)	3(0.9 %)
메트포르민에 병용하여 이 약 또는 위약을 투여 받은 환자
	환자수(%)
	위약대조 임상시험 (16주)				비-대조, 이중 눈가림 임상시험 (24주)
	위약 + 메트포르민 (160명)		이 약 30 mg + 메트포르민 (168명)		이 약 30 mg + 메트포르민 (411명)	이 약 45 mg + 메트포르민 (416명)
최소 1건 이상의 울혈심부전 사례	0		1(0.6 %)		0	1(0.2 %)
입원	0		1(0.6 %)		0	1(0.2 %)

(8) 제2형 당뇨병 및 NYHA 분류 2 또는 3(초기)의 울혈심부전 환자들이 무작위 배정되어 24주 동안 이 약 1일 용량 30 ～ 45 mg을 투여 받거나(n = 262) 글리부리드 1일 용량 10 ～ 15 mg을(n = 256) 이중 눈가림으로 투여 받았다. 이 임상시험에서 보고된 울혈심부전 관련 이상반응의 발생률은 표7과 같다.

표7 이 약 또는 글리부리드를 투여 받은 NYHA 분류 2 또는 3의 울혈심부전 환자에서의 기타 이상반응(울혈심부전)
	피험자 수(%)
	이 약 (262명)	글리부리드 (256명)
심혈관계 소인으로 인한 사망(판결됨)	5(1.9 %)	6(2.3 %)
울혈심부전 악화로 인한 1박 입원(판결됨)	26(9.9 %)	12(4.7 %)
울혈심부전으로 인한 응급실 방문(판결됨)	4(1.5 %)	3(1.2 %)
시험 기간 동안 울혈심부전 진행을 경험한 환자	35(13.4 %)	21(8.2 %)

(9) PROactive 임상시험 동안 발생한 입원을 유발한 울혈심부전 사례는 표8과 같다.

표8 PROactive 임상시험에서의 기타 이상 반응(울혈심부전)
	피험자 수(%)
	위약 (2,633명)	이 약 (2,605명)
울혈성 심부전 사례로 인한 최소 1회 이상 입원	108(4.1%)	149(5.7%)
치명적	22(0.8 %)	25(1.0 %)
비-치명적 입원	86(3.3 %)	124(4.7 %)

(10) 심혈관계 안전성 : PROactive 임상시험에서 대혈관 질환의 병력이 있는 제2형 당뇨병 환자 5,238명이 표준요법에 부가적으로 이 약을 투여한 시험군(n = 2,605), 이 약을 1일 용량 45 mg까지 강제 적정하여 투여한 시험군 또는 위약군(n = 2,633)에 무작위 배정되었다. 거의 모든 환자들(95 %)이 심혈관계 약물(베타차단제, ACE저해제, 안지오텐신II수용체 차단제, 칼륨채널차단제, 질산염 제제, 이뇨제, 아스피린, 스타틴 및 피브레이트)을 투여 받고 있었다. 시험 시작 시 환자들의 평균 연령은 62세였고, 평균 당뇨병 기간은 9.5년이었으며, 평균 당화헤모글로빈(HbA1c)는 8.1 %였다. 평균 추적 기간은 34.5개월이었다.

이 시험의 일차 목적은 대혈관 합병증 사례의 위험이 높은 제 2형 당뇨병 환자에 있어서 사망 및 대혈관 합병증 이환에 미치는 이 약의 영향을 조사하는 것이었다. 일차 유효성 변수는 모든 원인에 의한 사망, 무증상 심근 경색(MI)을 포함하는 비-치명적 심근 경색, 뇌졸중, 급성 관상 동맥 증후군, 관상 동맥 우회술(CABG) 또는 경피적 중재술(PCI)을 포함하는 심혈관 중재술, 발목 윗부분의 주요 하지 절단, 및 다리의 우회 수술 또는 혈관 재건술이 포함된 심혈관계 복합 평가 변수 중 어떤 사례이든 최초로 발현될 때까지 걸린 시간이었다. 이 약을 투여 받은 피험자 총 514명(19.7%) 및 위약을 투여 받은 피험자 총 572명(21.7 %)이 일차 복합 평가 변수(위험비 0.90; 95% 신뢰구간: 0.80, 1.02; p = 0.10) 중 1건 이상의 사례를 경험하였다.

이러한 복합 변수 중 최초 사례에 대한 3년 간의 발생률 면에서 이 약과 위약 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었지만, 이 약과 관련된 사망이나 전체 대혈관 합병증 면에서의 증가는 없었다. 일차 복합 평가 변수에 기여하는 사례에 대한 최초 발생 횟수 및 총 개별 사례 수는 표9와 같다.

표9 PROactive: 심혈관계 복합 평가 변수 중 각 변수에 대한 최초 발생 횟수 및 총 사례 수
심혈관계 사례	위약 2,633명		이 약 2,605명
	최초 사례 n (%)	총 사례 수 n	최초 사례 n (%)	총 사례 수 n
모든 사례	572(21.7)	900	514(19.7)	803
모든 원인에 의한 사망	122(4.6)	186	110(4.2)	177
비치명적 심근 경색	118(4.5)	157	105(4.0)	131
뇌졸중	96(3.6)	119	76(2.9)	92
급성 관상 동맥 증후군	63(2.4)	78	42(1.6)	65
심혈관 중재술(CABG/PCI)	101(3.8)	240	101(3.9)	195
다리 대절단	15(0.6)	28	9(0.3)	28
다리 혈관 재건술	57(2.2)	92	71(2.7)	115

CABG = 관상동맥 우회술(coronary artery bypass grafting); PCI = 경피적 중재술(percutaneous intervention)

(11) 체중 증가 : 이 약을 단독으로 또는 다른 항 당뇨병 약물과 병용하였을 때 용량과 관련된 체중 증가가 발생했다. 체중 증가 기전은 명확하지 않으나, 체액 저류와 지방 축적을 복합적으로 포함할 것이다.

16 ～ 26주 무작위 배정, 이중 눈가림 단독요법 임상시험 및 16 ～ 24주 병용요법 임상시험, 그리고 PROactive 임상시험에서의 이 약과 위약에 대한 체중 변화는 표10 및 11과 같다.

표10 무작위 배정, 이중 눈가림 임상시험 기간 동안 기저치로부터의 체중 변화(kg)
		대조군(위약)	이 약 15 mg	이 약 30 mg	이 약 45 mg
		중앙값 (25th/75th%)	중앙값 (25th/75th%)	중앙값 (25th/75th%)	중앙값 (25th/75th%)
단독요법 (16 ～ 26주)		-1.4(-2.7/0.0) n = 256	0.9(-0.5/3.4) n = 79	1.0(-0.9/3.4) n = 188	2.6(0.2/5.4) n = 79
병용요법 (16-24주)	설포닐우레아	-0.5(-1.8/0.7) n = 187	2.0(0.2/3.2) n = 183	3.1(1.1/5.4) n = 528	4.1(1.8/7.3) n = 333
	메트포르민	-1.4(-3.2/0.3) n = 160	N/A	0.9(-1.3/3.2) n = 567	1.8(-0.9/5.0) n = 407
	인슐린	0.2(-1.4/1.4) n = 182	2.3(0.5/4.3) n = 190	3.3(0.9/6.3) n = 522	4.1(1.4/6.8) n = 338

표11 PROactive 임상시험에서 이중 눈가림 치료 기간 동안 이 약을 투여 받은 피험자 vs 위약을 투여 받은 피험자에서의 체중 변화 중앙값
	위약	이 약
	중앙값 (25th/75th%)	중앙값 (25th/75th%)
최종 방문 시 기저치로부터의 체중 변화(kg)	-0.5 (-3.3, 2.0) n = 2,581	+3.6 (0.0, 7.5) n = 2,560

단: 이 약 및 위약 모두에 대한 노출 기간 중앙값은 2.7년이었다.

(12) 부종 : 이 약 복용으로 유발된 부종은 이 약을 중단할 경우 가역적이다. 울혈심부전을 함께 앓고 있는 경우가 아닌 이상 부종으로 인한 입원은 필요하지 않다. 이 약에 대한 임상 연구에서 발생한 부종 관련 이상 반응의 빈도 및 종류는 표12와 같다.

표12 이 약을 투여 받은 피험자에서의 부종 관련 이상 반응
		피험자 수(%)
		위약	이 약 15 mg	이 약 30 mg	이 약 45 mg
단독요법 (16 ～ 26주)		3 (1.2 %) n = 259	2(2.5 %) n = 81	13 (4.7 %) n = 275	11 (6.5 %) n = 169
병용요법 (16 ～ 24주)	설포닐우레아	4 (2.1 %) n = 187	3(1.6 %) n = 184	61 (11.3 %) n = 540	81 (23.1 %) n = 351
	메트포르민	4 (2.5 %) n = 160	N/A	34 (5.9 %) n = 579	58 (13.9 %) n = 416
	인슐린	13 (7.0 %) n = 187	24(12.6 %) n = 191	109(20.5 %) n = 533	90 (26.1 %) n = 345

단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 “부종”이라는 용어로 통합되었다.

표13 PROactive 임상시험에서 피험자에서의 부종 관련 이상반응
피험자 수(%)
위약 2,633명	이 약 2,605명
419(15.9 %)	712(27.3 %)

단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 “부종”이라는 용어로 통합되었다.

(13) 간에 대한 작용 : 현재까지의 이 약에 대한 대조 임상시험 자료에서 이 약에 의한 간독성에 대한 근거는 없었다. 임상시험의 첫 48주 동안은 8주마다, 이후에는 12주마다 혈청 ALT 수치를 측정하였을 때, 혈청 ALT 수치가 정상범위 상한치의 3배를 초과하여 상승한 경우에 대한 발생률을 평가하기 위해 이 약을 메트포르민 및 인슐린 요법에 병용 투여한 것을 글리부리드와 비교한 한 건의 무작위 배정, 이중 눈가림, 3년 임상시험이 특별히 설계되었다. 이 약을 투여 받은 피험자 1,051명 중 총 3명(0.3 %), 글리부리드를 투여 받은 피험자 1,046명 중 총 9명(0.9 %)이 정상범위 상한치의 3배를 초과한 ALT 수치를 나타냈다. 현재까지 이 약 대조 임상시험 자료에서 이 약을 투여 받은 피험자 중 정상범위 상한치의 3배를 초과한 혈청 ALT 수치 및 이에 상응하는 정상범위 상한치의 2배를 초과하는 총 빌리루빈 수치를 보인(이 둘의 조합은 중증 약물 유발 간 손상 가능성을 암시함) 피험자는 없었다.

(14) 저혈당 : 이 약 임상시험에서 저혈당 이상 반응은 시험자의 임상적 판단에 근거하여 보고되었으며, 손가락 간이혈당검사 (fingerstick glucose test) 확인은 요구되지 않았다.

설포닐우레아에 병용 투여한 16주 임상시험에서 보고된 저혈당 발생률은 이 약 30 mg의 경우 3.7 %, 위약의 경우 0.5 %였다. 인슐린에 병용 투여한 16주 임상시험에서 보고된 저혈당 발생률은 이 약 15 mg의 경우 7.9 %, 이 약 30 mg의 경우 15.4 %, 위약의 경우 4.8 %였다.

설포닐우레아에 병용 투여한 24주 임상시험(15.7 % vs. 13.4 %) 및 인슐린에 병용 투여한 24주 임상시험(47.8 % vs. 43.5 %) 모두에서 보고된 저혈당 발생률은 이 약 30 mg에 비해 이 약 45 mg에서 더 높았다.

이들 4건의 임상시험에서 3명의 피험자가 저혈당으로 인해 입원하였다. 3명의 피험자는 모두 인슐린에 병용 투여한 24주 임상시험에서 이 약 30 mg(0.9 %)을 투여 받고 있었다. 추가로 14명의 피험자들이 입원이 필요하지 않은 중증 저혈당(피험자의 평상시 활동에 상당한 장애를 유발하는 것으로 정의됨)을 보고하였다. 이들 피험자들은 설포닐우레아와 병용하여 이 약 45 mg(2명) 또는 인슐린과 병용하여 이 약 30 mg 또는 45 mg(12명)을 투여 받고 있었다.

(15) 방광암 : 2년간의 발암성 시험을 실시한 결과 수컷 랫트에서 방광 종양이 관찰되었다. 위약 또는 글리부리드를 대조약으로 한 이 약의 3년간의 임상시험 2건에서, 이 약을 복용하지 않은 환자 3,679명 중 5명(0.14 %)에서 방광암이 보고되었고, 이 약을 복용한 환자 3,656명 중 16명(0.44 %)에서 방광암이 보고되었다. 방광암 진단 당시 시험약에 대한 노출 기간이 1년 미만인 환자를 제외한 결과, 이 약의 경우 6건(0.16 %), 위약의 경우 2건(0.05 %)으로 나타났다. 방광암 발생 사례가 극히 적어서 그 인과관계는 확인할 수 없었다.

(16) 임상검사치에의 영향

① 혈액학 : 이 약은 헤모글로빈과 헤마토크리트의 감소를 일으킬 수 있다. 위약대조 단독요법 임상시험에서 위약을 투여 받은 환자의 경우 평균 헤모글로빈 수치 변화가 -1 % ∼ +1 %인 것에 비하여, 이 약을  투여 받은 환자들에서 평균 헤모글로빈 수치가 2 % ∼ 4 %로 감소하였다. 이러한 변화는 치료 시작 후 첫 4 ～ 12주 이내에 주로 발생하였으며 이후에 상대적으로 일정하게 유지되었다. 이러한 변화는 이 약 투여와 관련된 혈장용적 증가와 연관성이 있을 수 있으며, 임상적으로 유의한 혈액학적 영향과 관련성이 있을 것 같지는 않다.

② 크레아틴키나아제(CK) 수치 : 임상시험에서 혈청 크레아틴키나아제(CK)를 임상시험 계획서에 명시된 바에 따라 측정하는 동안, 정상범위 상한치의 10배를 초과하는 CK 단독 상승이 이 약을 투여 받은 피험자 9명(0.2 %)에서(수치 = 2,150  ～ 11,400 IU/L) 관찰되었고, 대조약을 투여 받은 피험자에서는 관찰되지 않았다. 이들 환자 중 6명은 이 약 투여를 계속하였고, 2명은 투여 마지막 날에 CK 상승이 발견되었으며, 한명의 환자는 이 값의 상승으로 인하여 시험약물을 중단하였다. 이러한 증가는 눈에 띄는 임상적 후유증 없이 해결되었다. 이러한 반응과 이 약 요법과의 연관성은 알려지지 않았다.

2) 시판 후 경험

이 약의 시판 후 사용 기간 동안 다음 이상반응들이 확인되었다. 이들 이상반응들은 불명확한 크기의 집단으로부터 자발적으로 보고된 것이기 때문에 해당 이상반응의 발생률을 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.

• 시력 감소를 동반한 당뇨병성 황반부종의 발병 또는 악화

• 치명적 및 비-치명적인 간부전

이 약을 투여 받은, 이전에 심장 질환의 병력이 있거나 없는 환자 모두 및 인슐린을 병용 투여하거나 하지 않은 환자 모두에서 울혈심부전에 대한 시판 후 보고가 보고되었다.

시판 후 경험에서 임상시험에서 일반적으로 관찰된 정도를 초과하여 비정상적으로 빠른 체중 증가에 대한 보고가 있었다. 이러한 체중 증가를 경험한 환자들은 과도한 부종 및 울혈심부전과 같은 체액 축적 및 용적 관련 사례에 대하여 평가되어야 한다.

3) 국내 시판 후 조사

(1) 국내에서 재심사를 위하여 13,454명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 2.80 % (377/13,454명, 445건)로 보고되었고, 이 중 심혈관계 유해사례는 1.37 %(184/13,454명)였다. 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해사례는 1.58 %(212명/13,454명, 236건)로 조사되었으며, 부종 0.54%(73명/13,454명, 74건), 체중증가 0.46 %(62명/13,454명, 62건), 저혈당증 0.13%(17명/13,454명, 17건), 어지럼 0.07 %(9명/13,454명, 9명), 상기도감염 0.03 %(4명/13,454명, 4건), 혈당증가 0.04 %(6명/13,454명, 6건), ALT/AST 상승 0.03 %(4명/13,454명), 식욕부진, 변비, 위쪽 복통, 두통 0.02 %(3명/13,454명, 3건), 가슴통증, 피로, 쇠약, 소화불량, 구역, 호흡곤란, 가려움 0.01 %(2명/13,454명, 2건), 가슴불쾌, 떨림, 오한, 위창자질환, 복통, 명치불편, 저린감, 떨림, 근육경직, 머리불편, 간효소 증가, 간질환 악화, 두드러기, 습진, 관절통, 무릎이상, 팔힘없음증, 단백뇨, 혈중크레아티닌 증가, 불안, 불면증, 졸림, 단순헤르페스, 시각흐림, 고혈압, 심장기능상실, 기립저혈압, 두근거림, 뇌졸중, 성기능이상, 심근경색증, 각 1건으로 나타났다. 이 중 중대한 약물유해사례는 부종, 간질환악화, 무릎이상, 뇌졸중이 각 0.01 %(1명/13,454명, 1건)이었다. 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 약물유해사례는  0.41 %(55명/13,454명, 63건)으로 어지럼0.07 %(9명/13,454명, 9건), 식욕부진, 변비, 위쪽 복통이 0.0%(3명/13,454명, 3건), 가슴통증, 피로, 쇠약, 소화불량, 구역, 기침, 가려움, 떨림 0.01 %(2명/13,454명, 2건), 가슴불쾌, 위창자 질환, 명치불편, 복부팽만, 저린감, 오한, 근육경직, 머리불편, 간질환악화, 두드러기, 습진, 관절통, 무릎이상, 팔 힘없음증, 단백뇨, 혈중크레아티닌 증가, 불안, 불면증, 졸림, 단순헤르페스, 시각흐림, 고혈압, 기립저혈압, 두근거림, 뇌졸중, 성기능이상, 심근경색증, 복통, 심장기능상실이 각 1건 보고되었다(재심사결과 반영).

(2) 티아졸리딘디온계 약물의 심혈관계 위험과 관련한 분석 결과, 전체 환자 13,454명 중 심혈관계 동반질환(뇌혈관 장애 포함)이 있는 환자는 3,224명(23.96 %)이었으며, 심혈관계 동반질환이 없는 환자는 10,230명(76.04 %)이었다. 심혈관계 유해사례, 부종의 발현율이 심혈관계 동반질환이 있는 환자에서 통계학적으로 유의하게 높게 나타났다(표14 참고).

표14 심혈관계 동반질환 유무에 따른 심혈관계 유해사례 및 심혈관계 이외의 유해사례
	심혈관계 동반질환이 있는 환자 (3,224명)	심혈관계 동반질환이 없는 환자 (10,230명)
심혈관계 유해사례	2.48 %(80명)	1.02 %(104명)
부종	1.15 %(37명)	0.44 %(45명)
심혈관계 이외의 유해사례	2.67 %(86명)	1.22 %(125명)
어지럼	0.25 %(8명)	0.08 %(8명)

(3) 신장애 환자에서의 발현율(19.39 %,19/98명)은 신장애가 없는 환자에서의 발현율(2.68 %, 358/13,356명)보다 통계적으로 유의하게 높았다 (p < 0.0001, odds ratio = 4.787).

(4) 간장애 환자에서의 발현율(8.33 %, 23/276명)은 간장애가 없는 환자에서의 발현율(2.69 %, 354/13,178명)보다 통계적으로 유의하게 높았다(p < 0.0001, odds ratio = 1.719).

5. 일반적 주의

1) 이 약은 인슐린의 존재 하에서만 항과혈당 효과를 나타낸다. 그러므로 이 약은 제1형 당뇨병 환자나 당뇨병성 케톤산증의 치료 목적으로 사용하면 안 된다. 또한, 인슐린 저항성이 추정되는 환자에 한하여 투여한다. 인슐린 저항성 기준은 신체질량지수(BMI) 24이상이거나 인슐린 분비상태가 공복시 혈중 인슐린 값으로 5 μU/mL이상이다.

2) 방광암 : 2년간의 발암성 시험을 실시한 결과 수컷 랫트에서 방광 종양이 관찰되었다.  위약 또는 글리부리드를 대조약으로 한 이 약의 3년간의 임상시험 2건에서, 이 약을 복용하지 않은 환자 3,679명 중 5명(0.14 %)에서 방광암이 보고되었고, 이 약을 복용한 환자 3,656명 중 16명(0.44 %)에서 방광암이 보고되었다. 방광암 진단 당시 시험약에 대한 노출 기간이 1년 미만인 환자를 제외한 결과, 이 약의 경우 6건(0.16 %), 위약의 경우 2건(0.05 %)으로 나타났다.

현재 진행 중인 10년간의 관찰 코흐트 시험에 대한 5년 중간 보고서에서, 이 약에 노출 되지 않은 피험자들에 비해 이 약에 노출된 피험자들에 대한 방광암 위험 증가는 유의하지 않은 것으로 관찰되었다(HR 1.2[95 % CI 0.9 ～ 1.5]). 이 약에 노출되지 않은 경우와 비교하여, 12개월 이상의 이 약 치료에 대한 노출은 위험 증가(HR 1.4 [95 % CI 0.9  ～ 2.1])와 관련이 있었고, 이 약을 24개월 이상 사용한 경우 통계학적 유의성에 도달하였다(HR 1.4[95 % CI 1.03 ～ 2.0]). 이 시험에 대한 중간 결과는 이 약을 12개월 이상 복용하는 것은 방광암 발생에 대한 상대적 위험을 40 % 증가시킴을 나타냈으며, 이는 10,000명 당 3명이라는 절대적 증가율과 동일하다(10,000명당 약 7건[이 약을 복용하지 않은 경우]에서 10,000명당 약 10건[이 약을 복용한 경우]으로 증가).

피오글리타존이 방광암에 대한 종양 촉진인자인지 아닌지를 결정하기에는 자료가 부족하다. 따라서 이 약을 활동성 방광암 환자에게 사용해서는 안 되며 이 약을 방광암 환자 및 방광암의 병력이 있는 환자에게 사용해서는 안 된다.

3) 저혈당증 : 인슐린 또는 다른 항 당뇨병 약물(특히 설포닐우레아와 같은 인슐린 분비 촉진제)와 이 약을 병용 투여 받는 환자들은 저혈당증 위험이 있을 수 있으므로, 저혈당 위험을 줄이기 위해 병용 투여되는 항당뇨병 약물의 용량 감소가 필요할 수 있다.

4) 심혈관계: 뉴욕심장학회 분류 3, 4 심장상태인 환자들을 배제한 미국의 위약대조 임상시험에서, 이 약을 단독요법으로 치료하거나 설포닐우레아 또는 메트포르민과 병용한 환자들 대 위약-투여 환자들에서, 용적확장(volume expansion)과 연관된 중대한 심장 이상반응의 발생률이 증가하지 않았다. 인슐린 병용 연구에서, 이 약을 인슐린과 병용 투여하였을 때, 심장 질환 병력을 지닌 환자들 중 소수가 울혈성 심부전으로 전개되었다(경고항 참조). 이 약은 임상시험에서 뉴욕심장학회 분류 3, 4 심장상태인 환자들에 대하여 연구되지 않았으며 치료 적응증으로 하지 않는다.

이 약의 시판후 조사에서, 예전에 심장 질환이 있었다고 알려진 환자 및 알려지지 않은 환자 모두에서 울혈심부전의 증례가 보고되었다.

5) 부종 : 대조 임상시험에서, 위약을 투여 받은 환자에 비해 이 약을 투여 받은 환자에서, 부종이 더 빈번하게 보고되었으며, 용량과 관련이 있었다. 시판후 경험에서, 부종의 새로운 발병이나 악화가 보고되었다. 부종이 있는 환자들의 경우 이 약을 주의하여 사용하여야 한다(이상반응항 참조). 이 약을 포함한 티아졸리딘디온계 약물은 체액 저류를 유발할 수 있으며, 이는 울혈심부전을 유발하거나 악화시킬 수 있으므로, 울혈심부전에 대한 위험이 있는 환자에서는 이 약을 주의하여 투여 하여야 한다. 이 약을 투여 받는 환자들은 울혈심부전의 증상 및 징후에 대해 모니터링 되어야 한다.

6) 배란 : 다른 티아졸리딘디온계 약물(thiazolidinediones)과 마찬가지로, 이 약을 투여하는 몇몇 폐경전 무배란증 여성들에서 배란을 일으킬 수 있다. 그 결과 이러한 환자들은 이 약을 복용하는 동안 임신의 위험이 증가될 수 있다. 그러므로 폐경전 여성들에게 적절한 피임법이 권장되어야 한다. 임상시험에서는 이러한 가능성 있는 작용이 연구되지 않았기 때문에, 이에 대한 발생 빈도가 알려져 있지 않다.

7) 간에 대한 작용 : 이 약을 복용하는 환자들에서 치명적 및 비치명적 간부전에 대한 시판 후 보고가 있었으나, 이러한 보고들은 인과관계 확립에 필요한 충분한 정보를 포함하고 있지 않았다. 이 약에 대한 현재까지의 대조 임상시험 자료에는 약물로 유발된 간독성에 대한 근거는 없다.

제2형 당뇨병 환자들은 지방간이나 우발적 울혈심부전을 동반한 심장 질환을 가지고 있을 수 있는데, 두 질환 모두 간 검사 이상을 유발할 수 있고 또한 간 질환의 다른 형태를 보일 수 있으며, 이 중 많은 형태는 치료되거나 관리될 수 있다. 따라서 이 약으로의 치료 시작 전에 간 검사 수치(혈청 ALT, AST, ALP 및 총 빌리루빈)를 구하여 환자를 평가하는 것이 권장된다. 간 검사 이상이 있는 환자의 경우 이 약 치료 시작 시 주의하여야 한다.

피로, 식욕감퇴, 우측 상복부 불편감, 흑색뇨 또는 황달을 포함하는 간손상을 나타낼 수 있는 증상을 보고하는 환자들에서는 신속히 간 검사를 수행한다. 이러한 임상적 상황에서 환자가 간 검사 수치 이상(정상범위 상한치의 3배 이상인 ALT)을 나타내는 경우, 이 약 치료를 중단하고 가능한 원인을 알아내기 위한 조사가 이루어져야 한다. 간 검사 이상에 대한 다른 원인이 없는 경우 이러한 환자들에서 이 약 투여를 재개해서는 안 된다.

다른 병인이 없고, 혈청 ALT 수치가 정상범위 상한치의 3배 이상이고, 혈청 총 빌리루빈 수치가 정상범위 상한치의 2배 이상인 환자는 중증 약물-유발 간 손상의 위험이 있으므로 이 약 투여를 재개해서는 안 된다. 혈청 ALT 또는 빌리루빈 수치가 덜 상승되어 있고 다른 사유가 있는 환자의 경우 주의하여 이 약으로의 치료를 사용할 수 있다.

8) 황반부종 : 이 약의 시판 후 조사에서 황반 부종이 피오글리타존 또는 다른 티아졸리딘디온계 약물을 투여 받고 있는 당뇨병 환자들에서 보고되었다. 일부 환자들은 시야 몽롱 또는 시력 감소를 나타냈으나, 다른 환자들은 정기적인 안과 검사에서 진단을 받았다. 대부분의 환자들은 황반 부종이 진단되었을 당시에 말초 부종을 나타냈다. 일부 환자들은 티아졸리딘디온계 약물 중단 후 황반 부종 증상이 개선되었다. 당뇨병 환자들은 현재의 표준 치료법에 따라 안과의사에 의한 정기적인 눈 검사를 받아야 한다. 어떤 종류의 시각 증상을 보고한 당뇨병 환자들은 환자의 복용약물 또는 다른 신체적 소견과 상관없이 신속하게 안과의사에게 진료를 받아야 한다(이상반응항 참고.).

9) 골절 : PROactive시험에서, 제2형 당뇨병 및 대혈관 질환의 병력이 있는 5,238명의 환자가 표준 치료에 부가적으로 이 약(n = 2,605), 이 약 용량을 1일 45 mg까지 강제 적정 또는 위약(n = 2,633)군에 무작위 배정되었다. 34.5개월의 평균 추적 기간 동안, 여성에서의 골절 발생률은 위약의 경우 2.5 %(23/905)였는데 비해, 이 약의 경우 5.1 %(44/870)였다. 이러한 차이는 치료 첫 해 후에 관찰되었으며, 시험 기간 동안 지속되었다. 여성 환자에서 관찰된 골절의 대부분은 하지와 원위 상지(distal upper limb)를 포함한 비척추 골절이었다. 이 약(1.7 %)로 치료 받은 남성에서는 위약(2.1 %) 대비 골절 발생률 증가가 관찰되지 않았다. 이 약으로 치료 시, 특히 여성 환자의 경우, 골절 위험을 고려하여야 하며, 현재의 표준 치료법에 따라 뼈 건강 상태를 평가하고 유지하는 데 주의를 기울여야 한다.

10) 대혈관 합병증 : 이 약 또는 다른 당뇨병용제에 의해 대혈관 합병증의 위험이 감소하는지에 대한 임상시험은 이루어지지 않았다.

11)  실험실 검사 : 혈당 조절과 이 약에 대한 치료 반응을 모니터하기 위하여 정기적으로 공복시 혈당(FPG) 및 당화헤모글로빈(HbA1C)측정이 수행되어야 한다. 모든 환자에서 이 약 요법을 시작하기 전에 간 효소 모니터링이 권장되며, 그 후에는 의사의 임상적 판단에 따라 정기적인 모니터링이 권장된다(이상반응 및 일반적 주의 중간에 대한 작용 참조).

12) 신장애 환자 : 중등도 (크레아티닌청소율 30 ～ 60 mL/min) ～ 중증(크레아티닌청소율 < 30 mL/분)의 신장애 환자에서 정상 피험자와 비교하였을 때, 피오글리타존, M-III, M-IV의 혈청 제거 반감기가 변하지 않는다. 신 기능부전환자에서 투여량의 조정이 권장되지 않는다(용법ㆍ용량 참조).

13) 환자를 위한 정보

환자들에게 식이요법 교육대로 준수할 것과 정기적으로 혈당 검사 및 당화헤모글로빈(HbA1C) 포도당화헤모글로빈 검사를 받을 것을 교육하는 것이 중요하다. 열, 외상, 감염, 혹은 외과수술 같은 스트레스를 받는 기간 동안, 의학적 필요조건이 변할 수 있으므로, 환자에게 신속히 의사의 진찰을 받도록 상기시켜야 한다.

이 약 투여 기간 동안 보통과는 다른 신속한 체중의 증가나 부종을 경험한 환자, 또는 숨가쁨이나 심부전의 다른 증상들로 전개된 환자들은, 이러한 증상들을 즉시 자신들의 의사에게 보고하여야 한다.

치료 시작 전 및 정기적으로 이후에 의사의 임상적 판단에 따라서 간기능 혈액검사를 실시할 것임을 환자에게 알려주어야 한다. 이유가 밝혀지지 않은 구역, 구토, 복통, 피로, 식욕부진, 어두운 소변에 대하여 즉시 의사의 진찰을 받도록 환자에게 충고하여야 한다.

환자에게 이 약을 1일 1회 복용하라고 알려주어야 한다. 이 약은 식사와 함께 혹은 식사를 하지 않고 복용할 수 있다. 만약 하루에 1회 복용량을 걸렀을 경우에는 다음 날 2배를 복용하면 안 된다.

인슐린이나 경구 혈당강하제와 병용 투여할 경우, 저혈당증의 위험, 그 증상과 처치법, 그 증상으로 전개하기 쉬운 조건 등을 환자와 그 가족 구성원들에게 설명하여야 한다.

다른 티아졸리딘디온계 약물(thiazolidinediones)과 마찬가지로, 이 약의 요법이 몇몇 폐경전 무배란성 여성에게 배란을 일으킬 수 있다. 그 결과, 이러한 환자들은 이 약을 복용하는 동안 임신의 위험이 증가할 수 있다. 그러므로 폐경전 여성들에게 적절한 피임법이 권장되어야 한다. 이러한 가능한 작용이 임상시험에서 연구되지 않았기 때문에, 이에 대한 발생 빈도가 알려지지 않았다.

치료 중 육안적 혈뇨 또는 배뇨장애나 절박뇨와 같은 기타 증상의 징후가 발현되거나 증가되는 경우, 이러한 증상들은 방광암에 기인한 것일 수 있으므로, 의사에게 즉시 알리도록 환자에게 지시해야 한다.

6. 상호작용

1) 강력한 CYP2C8 저해제

CYP2C8 저해제(예, 겜피브로질)는 피오글리타존의 노출(혈청 농도-시간 곡선하 면적, 또는 AUC) 및 반감기를 유의하게 증가시킨다. 겜피브로질이나 다른 강력한 CYP2C8 저해제와 병용할 경우 이 약의 용량감소가 필요할 수 있다.

2) CYP2C8 유도제

CYP2C8 유도제(예, 리팜핀)은 피오글리타존의 노출(AUC)를 유의하게 감소시킨다. 따라서 이 약으로의 치료 중에 CYP2C8 유도제 투여를 시작하거나 중단할 경우 임상 반응에 근거하여 당뇨병 치료법을 변경할 필요가 있을 수 있다.

3) 약물-약물 상호작용

표1 다른 약물의 전신 노출에 대한 피오글리타존 병용 투여의 영향
	병용 투여된 약물
피오글리타존 투여 용량(mg)*	약물명 및 투여 용량	AUC변화†		Cmax변화†
45 mg (n = 12)	와파린
	매일 투여 후 PT 및 INR 수치에 근거하여 유지 용량 투여 Quick’s 수치 = 35 ± 5 %	R-와르파린	↓3 %	R-와파린	↓2 %
		S-와르파린	↓1 %	S-와 르파린	↑1 %
45 mg (n = 12)	디곡신
	1일 2회 0.200 mg 투여 후(초기 용량) 1일 0.250 mg 투여(유지 용량, 7일)	↑ 15 %		↑ 17 %
21일 동안 1일 45 mg 투여 (n = 35)	경구용 피임약
	21일 동안 [에티닐 에스트라디올(EE) 0.035 mg + + 노르에틴드론(NE) 1 mg] 투여	EE	↓11 %	EE	↓13 %
		NE	↑ 3 %	NE	↓ 7 %
45 mg (n = 23)	펙소페나딘
	7일 동안 1일 2회 60 mg 투여	↑ 30 %		↑ 37 %
45 mg (n = 14)	글리피지드
	7일 동안 1일 1회 5mg 투여	↓ 3%		↓ 8%
8일 동안 1일 1회 45 mg 투여 (n = 16)	메트포르민
	8일째에 1,000mg 단회 투여	↓ 3 %		↓ 5 %
45 mg (n = 21)	미다졸람
	15일째에 7.5 mg 단회 투여	↓ 26 %		↓ 26 %
45 mg (n = 24)	라니티딘
	7일 동안 1일 2회 150 mg 투여	↑ 1 %		↓1 %
4일 동안 1일 1회 45 mg 투여 (n = 24)	니페디핀 서방형
	4일 동안 1일 1회 30 mg 투여	↓ 13 %		↓ 17 %
45 mg (n = 25)	아토르바스타틴 칼슘
	7일 동안 1일 1회 80 mg 투여	↓ 14 %		↓ 23 %
45 mg (n = 22)	테오필린
	7일 동안 1일 2회 400 mg 투여	↑ 2 %		↑ 5 %

*따로 언급이 없는 한, 7일 동안 매일 투여

†% 변화(병용 약물 유무에 관계없이 변화가 없는 경우 = 0 %); ↑ 및 ↓표시는 각각 증가 및 감소를 나타냄

‡피오글리타존은 프로트롬빈 시간에 대해 아무런 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다.

표2 피오글리타존의 전신 노출에 대한 병용 약물의 영향
병용 투여된 약물 및 투여 용량	피오글리타존
	투여 용법(mg)*	AUC 변화†	Cmax 변화†
겜피브로질 600 mg 1일 2회, 2일간 투여(n = 12)	30 mg 단회 투여	↑ 3.4배‡	↑ 6 %
케토코나졸 200 mg 1일 2회, 7일간 투여(n = 28)	45 mg	↑ 34 %	↑ 14 %
리팜핀 600mg 1일 1회, 5일간 투여(N=10)	30 mg 단회 투여	↓ 54 %	↓ 5 %
펙소페나딘 60 mg 1일 2회, 7일간 투여(n = 23)	45 mg	↑ 1 %	0 %
라니티딘 150 mg 1일 2회, 4일간 투여(n = 23)	45 mg	↓ 13 %	↓ 16 %
니페디핀 서방형 30 mg 1일 1회, 7일간 투여(n = 23)	45 mg	↑ 5 %	↑ 4 %
아토르바스타틴 칼슘 80 mg 1일 1회, 7일간 투여 (n = 24)	45 mg	↓ 24 %	↓ 31 %
테오필린 400 mg 1일 2회, 7일간 투여(n = 22)	45 mg	↓ 4 %	↓ 2 %

* 따로 언급이 없는 한, 7일 동안 일일 투여

†평균비(병용 약물 유무에 관계없이 변화가 없는 경우= 1배); % 변화(병용 약물 유무에 관계 없이 변화가 없는 경우= 0 %); ↑ 및 ↓표시는 각각 증가 및 감소를 나타냄

‡피오글리타존의 반감기는 겜피브로질 존재 시 6.5시간에서 15.1시간으로 증가되었다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 피오글리타존은 기관형성기 동안 랫트에서 80 mg/kg까지 경구 투여량에서 또는 토끼에 160 mg/kg까지 투여했을 때 기형발생이 없었다(mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 각각 약 17 배 및 40 배). 분만 지연 및 배자독성(착상후 손실 증가, 발생 지연, 태자 체중 감소)이 경구 투여량 40 mg/kg/day(mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 약 10 배) 이상을 투여한 랫트에서 관찰되었다. 랫트의 자손에서 기능적인 또는 행동적인 독성이 발견되지 않았다. 토끼에서 160 mg/kg(mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 약 40배)의 경구 투여량에서 배자독성이 관찰되었다. 10 mg/kg (mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 약 2배)이상의 경구 투여량에서 랫트 자손의 경우, 체중 감소에 의한 출생 후 발육의 지연이 임신 후기와 수유기 동안 관찰되었다.

임신 여성에 대한 적절하고 잘 대조된 임상시험은 없다. 동물실험에서 최대 사람 권장 용량의 10배~40배 용량에서 착상 후 손실률 증가, 발생 지연, 태자 체중 감소 및 분만 지연이 나타났다. 잠재적 유익성이 태자에 대한 잠재적 위험을 정당화하는 경우에만 임신 중에 이 약을 사용하여야 한다.

임신 중 비정상적인 혈당치는 신생아 유병률 및 사망률의 증가뿐만 아니라, 선천성 기형의 높은 발생빈도와 관련이 있다. 임신중에 혈당치를 가능한 한 정상에 가깝게 유지하기 위하여 인슐린을 사용할 것을 권장한다.

2) 이 약이 인체의 모유로 이행되는지 여부는 알려져 있지 않다. 피오글리타존은 수유 중인 랫트의 유즙으로 분비된다. 많은 약물이 인체의 유즙으로 이행되고 이 약이 수유 중인 영아에서 중대한 이상반응을 유발할 가능성이 있으므로, 수유부에 대한 이 약 투여의 중요성을 고려하여, 수유를 중단할 지 또는 이 약을 중단할 지를 결정하여야 한다.

8. 소아에 대한 투여

이 약의 안전성과 유효성이 18세 미만 소아 환자에서 확립되지 않았다.

9. 고령자에 대한 투여

16 ～ 26주 이중 눈가림, 위약대조, 단독요법 임상시험 3건을 통합하였을 때, 이 약을 투여 받은 환자 총 92명(15.2 %)이 65세 이상이었고, 2명(0.3 %)이 75세 이상이었다. 설포닐우레아에 병용 투여한 16 ～ 24주 임상시험 2건을 통합하였을 때, 이 약을 투여 받은 201명(18.7 %)의 환자가 65세 이상이었고, 19명(1.8 %)이 75세 이상이었다. 메트포르민에 병용 투여한 16 ～ 24주 임상시험 2건을 통합하였을 때, 이 약을 투여 받은 155명(15.5 %)의 환자가 65세 이상이었고, 19명(1.9 %)이 75세 이상이었다. 인슐린에 병용 투여한 16 ～ 24주 임상시험 2건을 통합하였을 때, 이 약을 투여 받은 272명(25.4 %)의 환자가 65세 이상이었고, 22명(2.1 %)이 75세 이상이었다.

PROactive 임상시험에서는 이 약을 투여 받은 1,068명(41.0 %)의 환자가 65세 이상이었고, 42명(1.6 %)이 75세 이상이었다.

피오글리타존에 대한 약동학 시험에서 노인 환자와 젊은 환자 간에 약동학 변수 면에서 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 75세 이상 환자에 대한 표본 수가 작아 결론이 제한되긴 하지만, 이러한 임상 경험에서 고령 환자(65세 이상)와 젊은 환자 간에 안전성과 유효성 면에서의 차이는 확인되지 않았다.

10. 과량투여시의 처치

비교 임상시험 중에, 이 약을 과량 투여한 1건의 증례가 보고되었다. 남성 환자가 4일간 120 mg/day씩 복용하였고, 다음 7 일간은 180 mg/day씩 복용하였다. 그 환자는 이 기간 동안 어떤 임상적인 증상도 부인하였다.

과량투여 사건이 발생하면, 환자의 임상 징후와 증상에 따라 적절한 지지요법을 시작하여야 한다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에 꺼내 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래 용기에 넣어 꼭 닫아 보관한다.

12. 기타

1) 발암성, 변이원성, 수태능

암수 랫트를 대상으로 63 mg/kg (mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구 용량인 45mg의 약 14배)까지의 경구 투여량에서 2년간의 발암성 연구가 수행되었다. 방광을 제외하고 어느 기관에서도 약물 유도성 종양이 발견되지 않았다. 양성 또는/및 악성 변이성 세포 신생물이 4 mg/kg/day 이상(mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량과 거의 동일) 투여한 수컷 랫트에서 발견되었다. 암수 마우스를 대상으로 100 mg/kg/day(mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 약 11배)까지의 경구 투여량에서 2년간의 발암성 연구가 수행되었다. 어느 기관에서도 약물 유도성 종양이 발견되지 않았다.

피오글리타존 염산염은 복귀돌연변이시험, 포유류세포 염색체이상시험(CHO/HPRT 및 AS52/XPRT), CHL 세포를 이용한 세포유전학 분석, 비정기적인 DNA 합성시험(unscheduled DNA synthesis assay), 소핵시험 등과 같은 일련의 유전 독성 연구에서 변이원성이 나타나지 않았다.

교배와 임신 전 및 전체기간동안 매일 피오글리타존 염산염을 경구용량으로 40 mg/kg까지(mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 약 9배) 투여한 암수 랫트에서 수정능에 대한 이상 반응(adverse effects)이 전혀 관찰되지 않았다.

2) 동물 독성

염산 피오글리타존을 경구 투여한 마우스(100 mg/kg), 랫트(4 mg/kg 이상), 개(3 mg/kg)에서 심장 비대가 관찰되었다(마우스, 랫트, 개에서 mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 각각 약 11배, 1배, 및 2 배). 1년간의 랫트 연구에서, 명백한 심장 기능부전증에 의한 약물-연관성 초기 사망이 160 mg/kg/day(mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 약 35 배)의 경구 투여량에서 발생하였다. 원숭이에 대한 13주간의 연구에서 8.9 mg/kg(mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 약 4 배) 이상의 경구 투여량에서 심장 비대가 나타났으나, 32 mg/kg(mg/m2을 근거로 한 인체 최대권장 경구용량의 약 13 배)까지의 경구 투여량에 대한 52주간의 연구에서는 나타나지 않았다.

<분류번호 395>

히알루로니다제(Hyaluronidase)

▶효능‧효과

(주사제)

○ 피하주사나 근육주사, 국소마취제 및 피하주입 시 침투력 증가

○ 조직 내에 과다하게 존재하는 체액 및 혈액의 재흡수 촉진

▶용법‧용량

(주사제)

성인, 소아 및 고령자

1. 피하주입 시(대량피하주사)

히알루로니다제로서 1,500 I.U.를 주사용수나 생리식염주사액 1 mL에 녹여서 피하주입을 시작하기 전에 해당부위에 주사하거나, 주입을 시작할 때에 주입용 바늘에서 2 cm 가량 위쪽의 튜브에 주사한다. 수액 500 ∼ 1,000mL 투여 시 이 약 1,500 I.U.가 적당하다. 소아와 고령자에서는 수액제 투여시의 속도와 총 투여량을 주의깊게 조절해야 하며 특히, 신장애가 있는 경우에는 수분과잉이 되지 않도록 주의한다.

2. 피하주사나 근육주사 시

이 약 1,500 I.U.를 투여할 주사액에 직접 녹여서 사용한다.

3. 국소마취제

이 약 1,500 I.U.를 투여할 국소마취제 주사액에 녹여서 사용한다. 안과에서 사용할 때에는 mL당 15 I.U.의 농도가 권장된다.

4. 혈관외유출

국소적인 경우보다는 확산이 나타나는 경우에, 혈관외유출이 나타난 후 가능한 빨리 이 약 1,500 I.U.를 주사용수나 생리식염주사액 1 mL에 녹여 병변 부위에 침윤시킨다.

5. 혈종

이 약 1,500 I.U.를 주사용수나 생리식염주사액 1 mL에 녹여 해당부위에 침윤시킨다.

이 약은 사용직전에 약 1 mL의 주사용수와 함께 투여할 주사액에 녹인다.

피하주사 주사액은 체내의 세포외액과 등장이어야 한다. 이 약은 일반적으로 사용되는 수액제들과 배합이 가능하다. 대량피하주사에 생리식염주사액, 0.18%염화나트륨 4%포도당, 0.45%염화나트륨 2.5%포도당, 5%포도당주사액과 함께 사용된 예가 보고되었다.

칼륨은 등장포도당이나 생리식염주사액에 34 mmol/L로 투여한다.

전해질을 함유하는 수액제가 전해질을 함유하지 않는 수액제보다 더 적합하며, 지나치게 빠르게 주입해서는 안 된다. 이 약은 모르핀, 디아모르핀, 히드로모르핀, 클로르프로마진, 메토클로프라미드, 프로마진, 덱사메타손, 국소마취제 및 에피네프린과 혼합하여 사용된다.

▶사용상의 주의사항

(주사제)

1. 경고

앰플주사제는 용기 절단 시 유리파편이 혼입되어, 이상반응을 초래할 수 있으므로 사용 시 유리파편 혼입이 최소화 될 수 있도록 신중하게 절단 사용하되 특히, 소아, 노약자 사용 시에는 각별히 주의한다(유리앰플주사제에 한함.).

2. 다음 환자(경우)에는 투여하지 말 것.

1) 이 약에 쇼크의 병력이 있는 환자

2) 이 약 또는 소 단백(bovine protein)에 과민반응 환자

3) 물리거나 쏘여서 생성된 부종

4) 감염증이나 암이 있는 부위 또는 그 주변(조직에 침투성을 증대시켜 암병소 및 감염부위를 확대시킬 수 있다.)

5) 원인불명의 조기 분만 시 마취

6) 선천성 심장 결손 환자, 정맥울혈 환자

7) 혈청 단백 수치가 5.5 g%이하인 환자

8) 수유부

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

약물 과민반응의 병력이 있는 환자

4. 이상반응

1) 과민반응 : 드물게 쇼크를 동반한 중증의 알레르기반응이 나타날 수 있다.

2) 투여부위 : 드물게 국소 자극감, 발적, 통증, 감염확산, 출혈 및 멍이 나타날 수 있다. 대량피하주사와 관련하여 부종이 보고되었다.

3) 기타 : 드물게 발열, 치아동요, 월경과다가 나타날 수 있다.

5. 일반적 주의

1) 극히 소량으로도 알레르기 반응이 나타날 수 있다. 과민반응 등의 반응을 예측하기 위해 충분히 문진하고 사전에 피부반응시험을 실시하는 것이 바람직하다.

2) 치료기간 중에 운전이나 위험한 기계조작을 할 경우에는 의사의 판단 하에 신중히 행한다.

6. 상호작용

1) 중금속염은 이 약의 길항제로 작용한다.   2) 살리실산 유도체를 함유하는 제제와 배합 시 이 약의 재흡수 촉진 효능이 감약될 수 있다.

3) 알코올의 작용을 증강시킬 수 있으므로 이 약 투여 중이나 직후에는 알코올을 섭취하지 않는다.

4) 이 약의 과량투여 시 국소마취제 등 국소 적용 약물의 효능이 감약될 수 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임신 중 투여에 대한 안전성이 확립되어 있지 않으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에는 치료 상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.

2) 이 약이 모유로 이행되는지 알려져 있지 않으므로 수유부에게는 투여하지 않는다.

8. 고령자에 대한 투여

일반적으로 고령자는 생리기능이 저하되어 있으므로 감량하는 등 주의한다.

9. 과량투여시의 처치

1) 증상 : 구역, 홍조, 두드러기, 빠른맥(빈맥), 호흡곤란, 쇼크, 호흡정지 등이 나타날 수 있다.

2) 처치 : 이 약의 투여를 중지하고 홍조, 두드러기 등의 피부 증상이 나타나면 항히스타민제를 투여하고 빠른맥(빈맥)이 나타날 경우 코르티코이드를 정맥주사할 수 있다. 쇼크가 나타날 경우에는 에피네프린, 산소 공급, 코르티코이드 정맥 투여 및 기도 유지 등의 처치를 하고 호흡정지가 나타날 경우 심폐소생술을 실시한다.

10. 적용상의 주의

1) 용액으로 조제한 후 즉시 사용한다.

2) 부종을 일으킬 수 있으므로 각막 또는 관절 내에 직접 투여하지 않는다.

3) 정맥주사하지 않는다.

4) 이 약은 헤파린 및 에피네프린과의 배합이 물리적으로 부적절하나(혼탁해짐), 임상에서는 매우 낮은 농도의 에피네프린과 혼합해서 문제없이 사용할 수 있다. 이 약은 푸로세미드, 벤조디아제핀계 약물, 페니토인, 술폰산염 계면활성제가 함유된 황산콘드로이틴 B, 담즙산염과는 배합하지 않는다.

5) 이 약은 알파차단제, 도파민 약물의 확산이나 흡수의 촉진을 위해 사용하지 않는다.

【 기타의 대사성 의약품 복합제 】

◉ 392 해독제

◉ 396 당뇨병용제

◉ 399 따로 분류되지 않는 대사성  의약품

기타의 대사성 의약품(390) 복합제

품목 목차(8품목)

번 호		업 소 명		제 품 명	분류 번호	분류	제조/ 수입	페이지
1 2 ◎3 4 5 6 7 8		광동제약 기화바이오생명제약 삼성당팜주식회사 신풍제약 정우신약 정우신약 종근당 한풍제약		디아즈정 인스라정 골인산 디아프리정(당해20%에탄올건조엑스) 디아빈정 로커엘정 이모튼캡슐(아보카도-소야불검화물의추출물) 디아큐어정(당해20%에탄올건조엑스)	396 396 392 396 396 399 399 396	일반 일반 전문 일반 일반 일반 일반 일반	제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조 제조	555 555 558 555 555 559 562 555

◎ 국내임상시험결과 추가제출

2012년도 의 약 품 재 평 가 결 과 당뇨병용제 (396)
배합성분 및 함 량 (mg)	(정제) 1정 중 맥문동 인삼 갈근 지황 지모 복령 오미자 감초 괄루근 총목근피	100.0 66.7 100.0 100.0 83.3 100.0 50.0 50.0 100.0 83.3
효 능 효 과	(정제) 당뇨병
용 법 용 량	(정제) 보통 성인 1회 3 ～ 5정을 1일 3 ～ 5회 식전 또는 식간에 복용한다(냉수 또는 온수로 씹지 말고 복용한다.). 단, 15세 미만은 복용하지 않는다
사용상의 주의사항	(정제) 1. 다음과 같은 사람은 이 약을 복용하지 말 것 15세 미만의 소아 2. 다음과 같은 사람(경우)은 이 약을 복용하기 전에 의사, 치과의사, 약사와 상의할 것. 1) 고혈압 환자 2) 심장애 또는 신장애 환자 3) 부종 환자 4) 위장이 약한 환자(식욕부진, 위부불쾌감, 구역, 구토, 설사 등이 나타날 수 있다.) 5) 식욕부진, 구역, 구토의 증상이 있는 환자(증상이 악화될 수 있다.) 6) 설사 경향이 있는 환자 7) 의사 또는 치과의사의 치료를 받고 있는 환자 8) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 9) 고령자 3. 다음과 같은 경우 이 약의 복용을 즉각 중지하고 의사, 치과의사, 약사와 상의할 것. 상담 시 가능한 한 이 문서를 소지할 것. 1) 이 약의 복용에 의해 다음의 증상이 나타난 경우 (1) 위알도스테론증 : 요량이 감소하거나, 얼굴과 손발이 붓고, 눈꺼풀이 무거워지고, 손이 굳어지고, 혈압이 높아지거나, 두통 등(1일 최대 배합량이 감초로서 1 g 이상인 제제는 장기간 계속하여 복용할 경우 저칼륨혈증, 혈압상승, 나트륨 체액의 저류, 부종, 체중증가 등의 위알도스테론증이 나타날 수 있으므로, 관찰(혈청칼륨치의 측정)을 충분히 하고 이상이 확인되는 경우 복용을 중지할 것.) (2) 근병증 : 저칼륨혈증의 결과로서 근병증이 나타나는 경우가 있으므로, 관찰을 충분히 하고 무력감, 사지경련, 마비 등의 이상이 확인되는 경우에는 복용을 중지할 것. (3) 정신신경계 : 두통 (4) 소화기계 : 식욕부진, 위부불쾌감, 구역, 설사 등 (5) 신장 : 요량 감소 (6) 기타 : 얼굴과 손발이 붓고, 눈꺼풀이 무겁고, 손이 굳어지고, 혈압이 올라감. 2) 1개월 이상 복용해도 증상의 개선이 없을 경우 4. 기타 이 약의 복용(사용)시 주의할 사항 1) 정해진 용법·용량을 잘 지킬 것. 2) 장기간 계속하여 복용하지 않는 것이 원칙이나 부득이 1일 최대 배합량이 글리시리진산으로서 40 mg이상 또는 감초로서 1 g 이상을 함유한 제제) 장기간 계속하여 복용할 경우에는 의사, 치과의사, 약사와 상의할 것. 3) 칼륨함유제제, 감초함유제제, 글리시리진산 또는 그 염류 함유제제, 루프계 이뇨제(푸로세미드, 에타크린산) 또는 티아지드계 이뇨제(트리클로르메티아지드)와 병용시 위알도스테론증이나 저칼륨혈증으로 인하여 근병증이 나타나기 쉬우므로 신중히 복용할 것. 4) 다른 한약제제 등과 함께 복용할 경우에는 함유 생약의 중복에 주의할 것. 5. 저장상의 주의사항 1) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관할 것. 2) 직사일광을 피하고 될 수 있으면 습기가 적고 서늘한 곳에 보관할 것. 3) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고발생이나 의약품 품질저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관할 것.
해당제품명 및 업 소 명	디아빈정(정우신약) 디아즈정(광동제약) 디아큐어정(당해20%에탄올건조엑스)(한풍제약) 디아프리정(당해20%에탄올건조엑스)(신풍제약) 인스라정(기화바이오생명제약)

2012년도 의 약 품 재 평 가 결 과 해독제 (392)
배합성분 및 함 량 (mg)	1포 중 백반 부자 운모 황	15 4 20 400
효 능 효 과	(산제) 약물 해독제
용 법 용 량	(산제) 성인 1회 2-5포, 1일 3회 식전 또는 식후에 복용한다.
사용상의 주의사항	(산제) 1) 부작용 본품을 복용시 경미한 복통을 일으킬 수 있다. 2) 다음 환자에는 사용을 금할 것 함유 성분증 어는 하나라도 과민증이 있는 사람
해당제품명 및 업 소 명	골인산(삼성당팜주식회사)

※ 국내임상시험결과 추가 제출.

2012년도 의 약 품 재 평 가 결 과

따로 분류되지 않는 대사성 의약품 (399)

배합성분

및

함    량

(mg)

1정 중

지황

산수유

산약

택사

복령

목단피

우슬

차전자

육계

정제부자

208.3

125

125

125

125

125

125

125

41.7

20.8

효   능

효   과

(정제)

피로하기 쉽고, 사지가 냉해지기 쉽고, 요량감소 또는 다뇨로 구갈이 있는 다음의 여러 증상 : 요통, 하지통, 저림, 노인의 침침한 눈, 가려움, 배뇨곤란, 빈뇨, 부종

용   법

용   량

(정제)

1일 3회 식전 또는 식간에 복용한다.

- 성 인(15세 이상) : 1회 4정

- 7세 이상 15세 미만 : 1회 3정

- 5세 이상 7세 미만 : 1회 2정

사용상의

주의사항

(정제)

1. 다음과 같은 사람은 이 약을 복용(사용)하지 말 것.

5세 미만의 유아

2. 다음과 같은 사람은 이 약을 복용하기 전에 의사, 치과의사, 약사와 상의할 것.

1) 위장이 약해 설사하기 쉬운 사람

2) 지금까지 약에 의해 발진·발적(충혈되어 붉어짐), 가려움 등을 일으킨 적이 있는 사람

3) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성

4) 의사의 치료를 받고 있는 사람

5) 상기되기 쉬워서 얼굴이 붉고, 체력이 충실한 사람

3. 다음과 같은 경우 이 약의 복용(사용)을 즉각 중지하고 의사, 치과의사, 약사와 상의할 것. 상담시 가능한한 이 첨부문서를 소지할 것.

1) 이 약의 복용에 의해 발진·발적(충혈되어 붉어짐), 가려움, 상기, 가슴 두근거림, 소화불량, 식욕부진, 위부불쾌감, 설사, 복통 등의 증상이 나타난 경우

2) 드물게 다음의 증상이 나타날 경우 즉시 의사의 진찰을 받을 것.

병명	증상
간질성 폐렴	기침을 수반하며 천식, 호흡곤란, 발적 등이 나타날 수 있다.
간기능 장애	전신권태, 황달(피부나 눈의 흰자위가 노랗게 된다.) 등이 나타날 수 있다.

3) 1개월간 복용해도 증상이 개선되지 않은 경우

4. 기타 이 약의 복용시 주의할 사항

1) 이 약은 극약에 해당하는 성분도 포함하고 있으므로 정해진 용법·용량을 엄수할 것.

2) 어린이에게 복용시키는 경우에는 보호자의 지도 감독 하에 복용시킬 것.

5. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 따른 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관할 것.

해당제품명

및

업  소  명

로커엘정(로커엘정건조엑스(5.7→1))(정우신약)

2012년도 의 약 품 재 평 가 결 과 따로 분류되지 않는 대사성 의약품 (399)
배합성분 및 함 량 (mg)	1캡슐 중 아보카도유 불검화물 콩기름 농축물 불검화물 부틸히드록시톨루엔	100 200 0.03
효 능 효 과	(캡슐제) 1. 골관절염(퇴행골관절염) 2. 치주질환(치조농루)에 의한 출혈 및 통증의 보조요법
용 법 용 량	(캡슐제) 1일 1회 1캡슐을 식간에 복용한다.
사용상의 주의사항	(캡슐제) 1. 다음과 같은 사람은 이 약을 복용하지 말 것. 1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응을 나타내는 사람 2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성(이 약에 대한 동물에서의 기형발생과 관련된 자료 및 임신 중에 복용 시 태아독성 또는 기형유발의 가능성을 평가하기 위한 충분한 정보가 없으므로, 임신 중에는 이 약의 복용은 권고되지 않는다.) 2. 다음과 같은 사람은 이 약을 복용하기 전에 의사, 치과의사, 약사와 상의할 것. 1) 다른 치료를 함께 받는 경우 2) 기타 의심의 소지가 있는 경우 3. 다음과 같은 경우 이 약의 복용을 즉각 중지하고 의사, 치과의사, 약사와 상의할 것. 상담시 가능한한 이 첨부문서를 소지할 것. 1) 드물게 과민반응이 나타나는 경우 2) 매우 드물게 아미노전달효소, ALP, 빌리루빈 및 γ-GTP의 증가를 포함한 간질환이 나타나는 경우 3) 설사 및 상복부 통증을 포함한 위장관 질환이 나타나는 경우 4. 기타 이 약의 복용시 주의할 사항 드물게 지질성 냄새가 역류될 수 있으나, 이 경우 식사 중에 복용하면 해소된다. 5. 저장상의 주의사항 1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것. 2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 따른 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관할 것.
해당제품명 및 업 소 명	이모튼캡슐(아보카도-소야불검화물의추출물)(종근당)

【 첨가제 사용상의 주의사항 】

첨가제 사용상의 주의사항

(아래의 첨가제를 함유하는 제제는 다음 사항을 해당 항에 추가한다.)

1. 대두유                                (의약품관리과-9691호, 2009. 10.7)

○ 다음 환자에는 투여하지 말 것. (모든 제제)

1) 대두유에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자

2) 콩 또는 땅콩에 과민증이 있는 환자

○ 다음 환자에는 신중히 투여할 것. (경구제, 주사제 및 질연질캡슐제에 한함)

고지단백혈증, 당뇨병성고지질혈증 및 췌장염 등 지방대사 이상 환자 또는 지질성 유제를 신중히 투여해야 하는 환자

○ 일반적 주의 (경구제, 주사제 및 질연질캡슐제에 한함)

지방과부하로 특별한 위험이 예상되는 환자에게 이 약을 투여할 때 혈장지질치를 점검할 것을 권장한다. 이 점검을 통해 지방의 체외배설이 불충분하다고 판단될 경우에는 이 약의 투여를 적절히 조절한다. 환자가 다른 정주용 지질제를 동시에 투여받고 있다면 이 약 중의 부형제로 혼재되어 있는 지질의 양을 고려하여 그 지질제의 투여량을 감소해야 한다.

2. 벤질알코올 (주사제에 한함)

○ 경고

벤질알코올은 조숙아에게서 치명적인 가쁜 호흡증상과 연관이 있는 것으로 보고되었다.

○ 다음 환자에는 투여하지 말 것.

신생아, 미숙아 (벤질알코올을 함유하고 있다.)

3. 삭카린나트륨 (경구제에 한함)            (의안 65600-7380호, 1999. 7.28)

○ 기타

동물실험에서 발암성이 있는 것으로 나타난 삭카린을 함유하고 있어 건강에 해로울 수 있다. (감미제로서 삭카린이 함유되어 있다.)

4. 아스파탐 (경구제에 한함)

□ 1일 허용량제한

아스파탐 함량을 WHO권장량(40mg/kg/1일)이하로 조정(가능한한 최소량 사용)할 것.

60kg 성인 : 1일 최대복용량 2.4g

□ 사용상의 주의사항

○ 경고

이 약에 함유되어 있는 인공감미제 아스파탐은 체내에서 분해되어 페닐알라닌으로 대사되므로, 페닐알라닌의 섭취를 규제할 필요가 있는 유전성질환인 페닐케톤뇨증 환자에는 투여하지 말 것.

5. 아황산수소나트륨

○ 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

아황산수소나트륨이 함유되어 있으므로 아황산 아나필락시와 같은 알레르기를 일으킬 수 있으며, 일부 감수성 환자에서는 생명을 위협할 정도 또는 이보다 약한 천식발작을 일으킬 수 있다. 일반 사람에서의 아황산감수성에 대한 총괄적인 빈도는 알려지지 않았으나 낮은 것으로 보이며 아황산감수성은 비천식환자보다 천식환자에서 빈번한 것으로 나타났다.

6. 안식향산 및 안식향산 나트륨          (의약품관리팀-9744호, 2007. 7.27)

○ 일반적 주의

(외용제) 이 약은 안식향산(나트륨)을 포함하고 있어 피부, 눈, 점막에 경미한 자극이 될 수 있다.

(주사제) 이 약은 안식향산(나트륨)을 포함하고 있어 신생아에게 황달의 위험을 증가시킬 수 있다.

7. 알코올 (경구제로서 1회 최대용량이 에탄올로서 3g 이상되는 제품에 한함)

※ 비경구제 삭제

○ 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 간염, 알코올중독, 간질 또는 두뇌손상 환자

2) 임부, 수유부 및 소아

○ 일반적 주의

1) 다른 약물의 효과를 감소시키거나 증가시킬 수 있으며, 반응속도가 감소될 수 있다.

2) 운전자와 기계조작자는 특히 주의할 것.

8. 월견초종자유(달맞이꽃종자유) (경구제에 한함)

○ 부작용

이 약은 월견초종자유를 함유하고 있으므로 발진 등의 알레르기 반응과 복통이 나타날 수 있다.

9. 유당(무수유당 및 유당수화물 등) (경구제 및 주사제에 한함)

(의약품관리과-9691호, 2009. 10.7)

○ 다음 환자에는 투여하지 말 것.

이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

10. 치메로살 (체외진단용 시약 제외)        (의관 65623-2264호, 2000.10.11)

○ 다음 환자에는 투여하지 말 것.

치메로살에 과민증 환자

○ 부작용

이 약은 치메로살(유기수은제제)을 함유하고 있어 과민반응이 일어날 수 있다.

11. 카라멜 (경구제에 한함)

○ 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

이 약은 카라멜을 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.

12. 카제인 또는 그 염류 (주성분 및 첨가제 모두 포함. 단, 체외진단용 시약 제외)

(의관 65623-10125호, 2001. 4.18)

○ 다음 환자에는 투여하지 말 것.

우유에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자 (이 약은 우유단백질을 함유한다.)

13. 캄파 (주성분 및 첨가제 모두 포함)

□ 효능 및 효과 (소아에 대한 효능·효과가 있는 경우에 한함)

소아에 대한 효능·효과 삭제

□ 사용상의 주의사항

○ 다음 환자에는 투여하지 말 것.

30개월 이하의 유아

○ 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

소아 (경련을 유발할 수 있다.)

14. 프로필렌글리콜 (외용제·안과용제에 한함)

○ 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

이 약은 프로필렌글리콜을 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.

15. 황색4호(타르트라진) (경구제에 한함)

○ 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

이 약은 황색4호(타르트라진)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.

16. 엘-아르기닌 (주성분 및 첨가제 모두 포함)

(의약품관리팀-14723호, 2006. 6.7)

○ 다음 환자에는 투여하지 말 것.(또는 다음과 같은 사람은 이 약을 복용하지 말 것.)

심근경색 및 그 병력이 있는 환자

17. 황색5호(선셋옐로우 FCF, Fast Green FCF)

(의약품안전정책과-6100호, 2011.10.28)

○ (일반약) 다음과 같은 사람은 이 약을 복용하기 전에 의사, 치과의사, 약사와 상의 할 것.

이 약은 황색5호(선셋옐로우 FCF, Sunset Yellow FCF)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여할 것.

○ (전문약) 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

이 약은 황색5호(선셋옐로우 FCF, Sunset Yellow FCF)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.